特发性膜性肾病免疫抑制剂治疗进展
 |
特发性膜性肾病(IMN)是成人肾病综合征的常见病因,病理特点是肾小球上皮下免疫复合物沉积导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。大部分患者表现为大量蛋白尿,部分为无症状性蛋白尿,血尿少见。由于该病进展缓慢,存在肾功能逐渐恶化和自发缓解两种结局,且药物治疗时间长,个体敏感性不一,副作用多,故在临床治疗方案上仍存在较大争议。此次大会就IMN药物治疗及进展进行了较全面探讨。
糖皮质激素一直是治疗IMN的一线药物,既往研究表明,单独使用糖皮质激素对诱导缓解或保护肾功能均无明显效果,故不推荐单独使用。
在联合治疗方案中,Ponticelli等提出的甲基泼尼松龙联合苯丁酸氮芥 (MP+CH)方案备受关注。该方案降低尿蛋白和延缓肾损伤的作用肯定,但毒副作用也不容忽视。随后Ponticelli进一步研究发现,甲基泼尼松龙+环磷酰胺较MP+CH副作用相对少,且疗效更好。该研究奠定了环磷酰胺在治疗IMN中的地位,但环磷酰胺引发的诸多毒副作用也不容回避。因此,急需寻找副作用较小的治疗方案。
, http://www.100md.com
虽然多年的基础和临床研究为IMN治疗提供了更多有效方法,但与理想目标(更长期更稳定的缓解、不复发、更少的药物副作用)还有一段距离。研究新机制,探索新治疗手段仍然非常迫切。
霉酚酸酯
近期报道,对于糖皮质激素抵抗或复发的特发性膜性肾病患者,可加用霉酚酸酯(MMF)。
短期治疗显示,尽管MMF(一种新型免疫抑制剂)治疗完全缓解率不高,但可以显著减少蛋白尿、稳定肾功能,且患者耐受性很好。此次大会回顾了1998年至2005年有关MMF治疗IMN的资料,显示MMF能有效减少蛋白尿,改善肾功能。但2006年的最新研究表明,MMF在减少蛋白尿,改善肾功能方面并不优于环磷酰胺。
环孢素A
环孢素A通过抑制T淋巴细胞内钙调神经磷酸酶(calcineulin)抑制白介素2产生,从而发挥免疫抑制作用。会上就环孢素A治疗IMN作了专题报告。在总结加拿大研究者Cattran两项研究的基础上公布了最近有关环孢素A治疗IMN的临床研究结果。
, 百拇医药
Cattran的第一项研究观察了17例有持续性肾病性蛋白尿和肾功能降低的IMN患者,发现环孢素A治疗12个月能够显著减慢肾功能恶化速度,减轻蛋白尿。第二项研究报道了北美11家肾脏病中心51例激素抵抗的IMN患者应用环孢素A治疗的结果,与安慰剂比较,环孢素A可明显提高蛋白尿缓解率(随访6个月时为75%对22% ,随访18个月为39%对13%),治疗过程未出现严重副作用。
会上还报告了Plexpoulos等有关环孢素A治疗IMN的最新研究。该研究目的是比较环孢素A +泼尼松和单纯环孢素A的临床疗效。结果显示,环孢素A +泼尼松或单纯环孢素A对肾功能正常或接近正常的IMN患者均有效。小剂量、较长疗程的环孢素A维持治疗对疾病缓解是安全有效的。单纯环孢素A治疗及环孢素A水平低于100 mg/ml时容易出现疾病复发。建议用环孢素A治疗中重度IMN,治疗时间至少6个月。
新型生物制剂
加利福尼亚州Mayo临床医学院Fermando博士介绍了B细胞介导的肾小球上皮下免疫复合物的形成在IMN发病机制中的重要作用,以及特异性阻断B细胞可能带来的治疗前景。
, http://www.100md.com
利妥昔单抗是一种针对B细胞表面抗原CD20 的人鼠嵌合型单克隆抗体,能抑制细胞增殖,直接诱导B淋巴细胞凋亡。研究发现,CD20 抗原是信号传导通道复合物的一部分,功能类似钙离子通道,参与调节B淋巴细胞的生长和分化。肾脏CD20+或CD8+淋巴细胞及炎症细胞浸润的动态变化可能对预测治疗反应有一定帮助。因此,可能需要肾脏活检来指导利妥昔单抗的使用。
2003年Ruggenenti 等使用利妥昔单抗削减B淋巴细胞以减少抗体产生。小样本利妥昔单抗治疗IMN的临床研究提示,大部分患者尿蛋白水平明显下降,且副作用较少,所有患者肾功能稳定,与其他细胞毒药物相比, 利妥昔单抗风险效益比更具优势。该研究中8例经6个月观察无缓解的IMN-肾病综合征患者接受利妥昔单抗375 mg/m2治疗,每周静脉注射1次,共4次。3个月时患者平均尿蛋白量下降,血清白蛋白上升。1年时2例完全缓解,3例部分缓解。
在另一个多中心前瞻性对照研究中,使用补体C5的单克隆抗体eculizumab治疗16周无明显疗效,考虑IMN可能与未完全阻断补体C5有关,确切疗效还有待进一步研究。
, 百拇医药
上述这些新治疗方法对特发性膜性肾病疗效如何尚待大样本临床对照研究进一步验证。根据大量循证医学证据,目前对使用治疗IMN的细胞毒性药物的基本共识是:若对环磷酰胺无禁忌证时细胞毒性药物首先选择环磷酰胺,如疾病复发,考虑选择MMF。如果对环磷酰胺有禁忌证,则首选MMF。如果复发,优先考虑MMF+长疗程泼尼松治疗。
预后影响因素
关于IMN的预后,本次会议指出,除性别、年龄及肾功能外,肾小管和肾间质损伤程度、蛋白尿严重程度及肾功能下降率也是IMN的重要临床预测指标。
大多数研究认为,男性和年龄> 50岁为IMN的高危因素。年轻男性肾功能损伤速度远高于年轻女性,但在肌酐清除率同样低的老年男性和女性中, 该差异并不明显。尿蛋白是反映肾脏损伤最重要的指标之一, 大量尿蛋白及持续时间是影响IMN患者预后的最重要因素之一。
研究表明,发病初期肾功能与预后关系密切,发病时尿蛋白越多患者越容易进展至终末期肾病,尿蛋白程度轻的患者自然缓解率更高。将尿蛋白程度和持续时间结合起来考虑可能更利于准确评估预后。若肾活检时血肌酐水平已经增高,大多数患者的肾功能将在2.5年内迅速恶化。动态观察血肌酐变化对判断该病预后更有价值。肾小管间质纤维化、肾小球硬化及血管病变程度也影响了疾病预后和对免疫抑制治疗的反应。
在治疗策略上,非免疫抑制治疗方案依然强调要重视限制饮食蛋白、控制高血压和ACEI/ARB类药物的使用。同时要注意继发因素如血栓形成、高血脂和防治感染,同时要高度重视免疫抑制剂治疗过程中感染和骨质疏松等问题的处理。, 百拇医药