吸烟与哮喘
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十六世纪中叶,烟草被介绍到英国, 由于烟叶及烟草根部含有抗胆碱成分,很快被用于治疗各种疾病,包括呼吸道疾病。在十七世纪,烟草首先被用于治疗哮喘。香烟用于治疗哮喘一直流行,直到1930年发现肾上腺素。近半个世纪来,随着人们对环境烟草危害儿童及成人的认识越来越深入,主动吸烟与哮喘之间的关系也越来越明确(见图1)。
烟草流行情况
WHO估计目前全世界2/3的吸烟人群在发展中国家。在许多发展中国家,至少1/4的成人吸烟。欧洲国家中,总吸烟率在德国为35%,法国30%,意大利29%,瑞士18%。低收入人群的吸烟率较高,特别是女性。在中国,男性吸烟率为67%,吸烟女性总比例较低(2.6%),但总体呈上升趋势。一般来说,不发达国家的吸烟率高。
成人哮喘患者吸烟率的调查资料目前还缺乏,但其主动吸烟很普遍,与目前普通人群吸烟率相似。目前仍在吸烟的哮喘患者在美国和英国为17%~35%。在美国,急诊就诊哮喘患者的吸烟率高。Althuis等报告,在美国,成人哮喘患者既往吸烟率为22%~43%。作者据此推断,在大部分发展中国家,至少1/4的哮喘人群可能目前或既往吸烟。
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吸烟哮喘患者临床表现
哮喘控制与严重度
与不吸烟人群相比,吸烟哮喘患者的发病率及死亡率均升高,其喘息症状更严重,需要更多的药物治疗,生活质量更差,吸烟可以引起急性支气管收缩。吸烟后第一秒用力呼气容积(FEV1)直线下降,提示吸烟哮喘患者肺功能的降低可能受个体对烟草敏感性的直接影响。与非吸烟者相比,吸烟者对激素的敏感性进一步降低。
哮喘急性加重需急诊就诊者,多数是对香烟的依赖较重,或同时因空气中严重的臭氧污染所致。吸烟哮喘患者的门诊就诊率及住院率明显增加,但这一现象在年轻人中不明显。目前吸烟是否是致死性哮喘或潜在致死性哮喘的危险因素还存在争议。
肺功能下降
吸烟与哮喘协同对肺功能的不利影响明显高于单一因素。哥本哈根城市心脏研究中心进行的为期15年的纵向肺功能监测调查显示,吸烟哮喘患者肺功能下降程度明显高于非吸烟者,其中40~59岁非吸烟哮喘患者的肺功能下降水平平均每年为33 ml,而吸烟者为58 ml。慢性气道黏液高分泌与吸烟相关,与FEV1快速下降有关。对4000例18~30岁患者的10年跟踪调查显示,非吸烟非哮喘患者FEV1下降8.5%,非吸烟哮喘患者下降10.1%,吸烟哮喘患者下降11.1%,吸烟>15支/天的哮喘患者下降11.78%。
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对激素治疗的反应
哮喘治疗指南强调吸入激素是治疗气道慢性炎症反应的最有效方法。这一指南的临床依据并未区分吸烟与非吸烟的哮喘患者。一些试验显示,在吸烟的哮喘患者中,激素治疗效果降低,但这一结果在另一些试验中未得到证实。1993年,Kerst等对轻至中度严重气道阻塞[哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)]患者接受激素吸入治疗后的反应进行评价。吸入丙酸培氯米松800 μg/d 3个月后,吸烟者较不吸烟者FEV1平均低382 ml。目前还不清楚吸烟哮喘患者及COPD患者对吸入激素是否均有抵抗。Pedersen等的一项随机试验表明,吸入丙酸培氯米松400 μg/d、1600 μg/d或应用茶碱600 mg/d 1年后,非吸烟者肺功能明显提高,而吸烟者效果不明显。在随后进行高剂量吸入丙酸培氯米松随访9个月的试验中,吸烟者肺功能及嗜酸性标志物改变也不明显。
Chalmers等的一项关于成人轻度哮喘患者应用氟替卡松(1000 μg/d)3周的随机对照交叉试验显示,非吸烟者晨起最大呼气流量(PEF)、PC20明显改善。痰中嗜酸性粒细胞数下降,而吸烟者均无明显改变。另一项试验中,52例患者吸入氟替卡松2000 μg/d,共6周,其中有近一半患者吸烟,多元回归分析显示,吸烟者PC20改变幅度不大。
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吸烟哮喘患者,短期口服激素治疗:慢性稳定期哮喘的疗效较低。关于吸烟、戒烟、不吸烟的哮喘患者口服40 mg 泼尼松的随机对照交叉试验显示,不吸烟者晨起PEF、哮喘控制评分、FEV1明显增加,吸烟者FEV1有改善,而PC20及生活质量改善不明显,据此判断吸烟者对激素反应不良。在COPD的相关研究中,吸烟是引起激素疗效不佳的危险因素。
综上所述,吸烟的哮喘患者对激素治疗效应有抵抗。以下临床因素可能影响吸烟的哮喘患者对激素的反应,包括支气管哮喘的精确诊断、吸入激素治疗时间、吸烟强度:上述吸入激素出现抵抗的试验纳入吸烟≥10年的吸烟哮喘患者,目前吸烟量较小的哮喘患者是否存在激素抵抗还不清楚;哮喘病程长短:尚无资料显示新近诊断的吸烟哮喘患者有激素抵抗;吸烟对茶碱的影响:吸烟患者茶碱清除率增加60%~100%,戒烟1周使清除率减少35%;患者教育与自我管理:正在吸烟的哮喘患者普遍缺乏对哮喘稳定期及哮喘急性发作期的有效控制措施。美国的一项研究表明,在急诊就诊的哮喘患者中,吸烟者缺乏哮喘的基本知识及自我管理技巧。戒烟状况:主动吸烟的危害性强调,即使是轻度哮喘患者也应戒烟。但大多吸烟的哮喘患者不相信吸烟对其有危害。一项对曾经吸烟的哮喘患者的研究发现,戒烟的中位时间为17年。分析显示,如此长的时间与缺乏教育、吸烟高强度、吸烟年龄较轻、哮喘发作在童年等有关。
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Hillerdahl等的一项关于哮喘与戒烟的研究提示,59例成人哮喘患者戒烟后,18例(30.5%)抱怨症状加重。Fennerty等报告,>2/14例哮喘患者戒烟24小时内症状加重,但4/7例患者戒烟1周后症状减轻。吸烟对激素治疗的影响可能部分可逆,因为曾经吸烟者戒烟后对口服激素的反应提示,其晨起PEF水平增高。
有望用于治疗吸烟哮喘患者的药物
改变或增加吸入激素治疗对不能戒烟或戒烟后症状持续的哮喘患者是必要的。目前获批准的几个药物可能对这些患者有效。
β2受体激动剂与吸入激素联合治疗哮喘很有效,这两种药物可能干预炎症反应,因此可能对吸烟的哮喘患者有效。低剂量茶碱可能活化组蛋白去乙酰化酶,后者通过激素抑制炎症,可能恢复吸烟哮喘患者对激素的敏感性。选择性糖皮质激素受体激动剂正在研制中,其有较强的体外作用。白三烯受体拮抗剂也有一定作用。抗组胺受体拮抗剂如西替立嗪和氮卓斯丁可减少NF-κB活性。抗氧化剂可诱导一氧化氮及几种化学增活剂,可作为潜在药物。干扰素也可能对吸烟哮喘患者有效。IL-10激动剂可能是这类患者治疗的未来方向。大环内酯类抗生素能下调IL-8产生,对治疗吸烟相关呼吸道疾病是有价值的。
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未来研究方向
1. 吸烟者激素抵抗是全身系统反应还是肺局部的反应?
2. 影响吸烟哮喘患者疗效的因素:包括吸入激素的持续时间或激素量;评价方法;吸烟强度及持续时间或哮喘持续时间。
3. 吸烟哮喘患者急性发作时全身激素的效果。
4. 吸烟哮喘患者的气道病理。
5. 吸烟哮喘患者激素抵抗机制。
6. 戒烟能否提高哮喘控制及激素的疗效?改变或增加吸入激素对不能戒烟或戒烟后存在持续症状的吸烟哮喘患者是否有效?
吸烟与哮喘的关系尚存在以上疑问,有待进一步深入研究。
本期特约主任编委 林江涛
中日友好医院呼吸内科主任,大内科副主任,主任医师、教授、博士生导师。主要从事支气管哮喘的发病机制和人群防治研究、慢性阻塞性肺疾病的稳定期治疗及流行性感冒防治的临床研究。兼任中国哮喘联盟总负责人、中华医学会呼吸病学分会常委兼学术秘书、中华医学会呼吸病学分会哮喘学组组长等。, 百拇医药