罗格列酮治疗2型糖尿病肾病的疗效观察
[摘要] 目的 观察罗格列酮对2型糖尿病肾病相关指标的影响。方法 将我院60例主要表现为微量白蛋白尿的2型糖尿病肾病患者随机分两组，分别应用罗格列酮和二甲双胍治疗，观察治疗前后24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、肾功能等指标的变化。 结果 罗格列酮组尿白蛋白的排泄显著减少(P<0.05)，肾功能轻度改善。结论 罗格列酮在降糖的同时亦可减少尿蛋白排泄，有一定的肾脏保护作用。
[关键词] 2型糖尿病；糖尿病肾病；罗格列酮；尿蛋白排泄
糖尿病肾病(DN)是糖尿病慢性微血管合并症之一，现已成为终末期肾病的首要原因，近年来发病率增加，严重威胁人们的健康。目前，罗格列酮作为噻唑烷二酮类药物广泛用于临床，现就我院2000~2005年诊治的60例2型糖尿病肾病患者分别应用罗格列酮和二甲双胍治疗前后尿蛋白排泄、肌酐清除率、肾功能等情况进行回顾性分析。
1 资料与方法
1.1 一般资料 60例2型糖尿病合并糖尿病肾病患者，为我院门诊或住院患者，均符合1999年WHO推荐的糖尿病诊断标准。入组患者均经眼底检查证实糖尿病微血管病变存在，尿白蛋白排泄率为20~200 μg/min,血肌酐在177 mmol/L以下，均排除其他疾病所致的肾脏损害，除外心衰、合并感染、心胸血管疾病、高血压、肝脏疾病或自身免疫疾病所致尿蛋白异常。分组：按年龄、病程、血糖将临床条件基本相同的患者随机分为两组：对照组(二甲双胍组)30例，男20例，女10例，平均年龄(50.2±8.1)岁，病程(7±3.5)年。治疗组(罗格列酮组)30例，男16例，女14例，平均年龄(54.3±7.4)岁，病程(7±3.9)年。临床表现：头晕乏力(25例)，颜面水肿(10例)，腰部酸痛(9例)，下肢水肿(7例)，口渴多饮(45例)，皮肤瘙痒(8例)。
1.2 治疗方法 60例患者均进行糖尿病宣教，执行糖尿病饮食及运动原则。罗格列酮组起始剂量4 mg，每日1次口服，此后据血糖波动调整剂量，最大日用量8 mg，连服3个月。二甲双胍组起始剂量0.25 g，每天3次口服，据血糖最大用至0.5 g，每日3次，连服3个月。
1.3 观察项目 观察两组用药前后症状，体征以及24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、肌酐清除率(CCr)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、空腹血糖(FBG)，2 h餐后血糖(2hBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)变化。
1.4 疗效评定标准 参照《糖尿病及其并发症诊治学》所制定的疗效标准。显效：临床症状改善明显，24 h尿蛋白下降50%以上，肌酐清除率升高20%以上，血清肌酐、尿素氮下降40%以上；有效：临床症状改善，24 h尿蛋白下降但未达到50%，肌酐清除率升高但是到20%，血清肌酐、尿素氮下降但未达到40%；无效：临床症状改善不明显，肌酐清除率无升高或持续下降，24 h尿蛋白、血清肌酐、尿素氮无下降或持续升高。
1.5 统计学方法 两组疗效比较采用秩和检验，P<0.05为差异有显著性。
2 结果
治疗组疗效优于对照组，两组比较差异有显著性(P<0.05)，罗格列酮组30例，显效9例，有效16例，无效5例，总有效率83%；二甲双胍组30例，显效4例，有效15例，无效11例，总有效率63%。罗格列酮组有4例轻度水钠潴留，体重增加，未停药，二甲双胍组7例出现轻度恶心、呕吐、腹泻症状，未影响继续治疗。两组用药后头晕乏力、腰部酸痛、下肢肿胀、口渴多饮、皮肤瘙症状均有不同程度减轻，两组间比较差异无显著性(P>0.05)。
3 讨论
DCCT和UKPDS研究证实高血糖是DN的根本原因，控制血糖可延缓DN的发生和发展，近年来，有关高血糖致DN的发病机制研究进展很快，目前认为高血糖通过乙糖胺、糖基化终末产物、多元醇、蛋白激酶C四条通路导致DN的发生和发展，其中，氧化应激的作用也受到重视，在防治手段上，控制血糖、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等措施仅能延缓DN的发生和发展，但不能完全阻断，目前防止DN还缺乏有效的方法，有必要寻找新的治疗药物。
罗格列酮属噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，通过提高肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性，抑制肝脏葡萄糖的合成，通过激活核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控，从而改善胰岛素抵抗；同时罗格列酮可增强脂肪细胞中葡萄糖转运因子4(GLUT4)的功能，增加胰岛素转运，并逆转炎性肿瘤坏死因子α(TNF-α)对胰岛素的抑制作用，降低甘油三酯水平，降低血糖、血脂、减轻胰岛B细胞的负担，保护胰岛功能作用[1]，从而起到保护内皮细胞的功能，延缓糖尿病血管病变的发生、发展。
有试验表明[2~4]血小板源性生长因子(PDGF)可通过自分泌、旁分泌及内分泌作用参与糖尿病肾病的发生发展。PDGF在糖尿病肾病呈高表达，高糖状态下促进肾小球硬化的发生，与转化生长因子β1协同促进DN的发生。这一结果提示：阻止PDGF表达是治疗DN的一种手段。目前研究已证实[5]，罗格列酮可阻止PDGF诱导的DNA合成，且这种抑制作用呈剂量依赖性，这无疑成为罗格列酮在糖尿病治疗中的意外惊喜。动物试验也已证明[6，7]罗格列酮治疗能减少基因型肥胖糖尿病大鼠糖尿病肾病的蛋白尿。
本文罗格列酮组与二甲双胍组均能有效降低空腹和餐后血糖，并可使糖化血红蛋白下降，两者的降糖效果相似，但罗格列酮组与二甲双胍组相比降尿蛋白显效率明显高于二甲双胍组，总有效率达83%。本文结果显示，应用罗格列酮治疗可显著减少尿蛋白排泄，轻度改善肾功能。但这一结果是否与罗格列酮抑制PDGF作用有关，尚待进一步证实。另外，本文例数较少，并未发现罗格列酮用量与尿蛋白减少程度有相关性。
总之，罗格列酮除了具有改善胰岛素抵抗、降低血糖作用外，还有独立于降血糖之外的减少尿蛋白的作用，这将为延缓早期DN的进展带来益处。
[参考文献]
1 Day C.Thiazolidinediones:a new class of antidiabetic drugs.Diabet Med,1999,16(3):179-192.
2 Uehara G,Suzuki G,Toyoda M,et al.Glomerular expression of plateletderived growth factor PDGFA,B chain and PDGF receptorα,β in diabetic nephropathy.Clin Exp Nephrol,2004,8:36-42.
3 Yokio A,Shinji K,Noriyuki O,et al.Adipocytederived plasma protein adiponectin acts as a plateletderived growth factorBBbinding protein and regulates growth factorinduced common postreceptor singnal in vascular smooth muscle cell.Circulation,2002,105:2893-2898.
4 Frser D,Wakefild L,Phillips A,et al.Independent regulation of transforming growth factorbl,transcription and translation by glucose and plateletderived growth factor.Am J Pathol,2002,161:1039-1049.
5 Kunogi Y.Mesangia cell proliferation inhibitors for the treatment of prolifcrativc glomerular disease.Med Res Rev,2003,23:15-31.
6 Buckingham RE,AIBarazanji KA,Toseland CDN,et al.Pcroxisomc prolifcrator activated receptorr agonist,rosigcitazone,protects against nephropathy and pancreatic islet abnormalities in Zucker fatty rats.Diabetes,1998,47:1326-1334.
7 Yoshimoto T,Naruse M,Nishikawa M,et al.Antihypertensive and vasculo and renoprotective effects of pioglitazone in genetically obese diabetic rats.Am J Physiol,1997,272:E989-996.
作者单位： 471002 河南洛阳，铁十五局中心医院
(编辑：夏 琳), http://www.100md.com(宋勇宏)
[关键词] 2型糖尿病；糖尿病肾病；罗格列酮；尿蛋白排泄
糖尿病肾病(DN)是糖尿病慢性微血管合并症之一，现已成为终末期肾病的首要原因，近年来发病率增加，严重威胁人们的健康。目前，罗格列酮作为噻唑烷二酮类药物广泛用于临床，现就我院2000~2005年诊治的60例2型糖尿病肾病患者分别应用罗格列酮和二甲双胍治疗前后尿蛋白排泄、肌酐清除率、肾功能等情况进行回顾性分析。
1 资料与方法
1.1 一般资料 60例2型糖尿病合并糖尿病肾病患者，为我院门诊或住院患者，均符合1999年WHO推荐的糖尿病诊断标准。入组患者均经眼底检查证实糖尿病微血管病变存在，尿白蛋白排泄率为20~200 μg/min,血肌酐在177 mmol/L以下，均排除其他疾病所致的肾脏损害，除外心衰、合并感染、心胸血管疾病、高血压、肝脏疾病或自身免疫疾病所致尿蛋白异常。分组：按年龄、病程、血糖将临床条件基本相同的患者随机分为两组：对照组(二甲双胍组)30例，男20例，女10例，平均年龄(50.2±8.1)岁，病程(7±3.5)年。治疗组(罗格列酮组)30例，男16例，女14例，平均年龄(54.3±7.4)岁，病程(7±3.9)年。临床表现：头晕乏力(25例)，颜面水肿(10例)，腰部酸痛(9例)，下肢水肿(7例)，口渴多饮(45例)，皮肤瘙痒(8例)。
1.2 治疗方法 60例患者均进行糖尿病宣教，执行糖尿病饮食及运动原则。罗格列酮组起始剂量4 mg，每日1次口服，此后据血糖波动调整剂量，最大日用量8 mg，连服3个月。二甲双胍组起始剂量0.25 g，每天3次口服，据血糖最大用至0.5 g，每日3次，连服3个月。
1.3 观察项目 观察两组用药前后症状，体征以及24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、肌酐清除率(CCr)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、空腹血糖(FBG)，2 h餐后血糖(2hBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)变化。
1.4 疗效评定标准 参照《糖尿病及其并发症诊治学》所制定的疗效标准。显效：临床症状改善明显，24 h尿蛋白下降50%以上，肌酐清除率升高20%以上，血清肌酐、尿素氮下降40%以上；有效：临床症状改善，24 h尿蛋白下降但未达到50%，肌酐清除率升高但是到20%，血清肌酐、尿素氮下降但未达到40%；无效：临床症状改善不明显，肌酐清除率无升高或持续下降，24 h尿蛋白、血清肌酐、尿素氮无下降或持续升高。
1.5 统计学方法 两组疗效比较采用秩和检验，P<0.05为差异有显著性。
2 结果
治疗组疗效优于对照组，两组比较差异有显著性(P<0.05)，罗格列酮组30例，显效9例，有效16例，无效5例，总有效率83%；二甲双胍组30例，显效4例，有效15例，无效11例，总有效率63%。罗格列酮组有4例轻度水钠潴留，体重增加，未停药，二甲双胍组7例出现轻度恶心、呕吐、腹泻症状，未影响继续治疗。两组用药后头晕乏力、腰部酸痛、下肢肿胀、口渴多饮、皮肤瘙症状均有不同程度减轻，两组间比较差异无显著性(P>0.05)。
3 讨论
DCCT和UKPDS研究证实高血糖是DN的根本原因，控制血糖可延缓DN的发生和发展，近年来，有关高血糖致DN的发病机制研究进展很快，目前认为高血糖通过乙糖胺、糖基化终末产物、多元醇、蛋白激酶C四条通路导致DN的发生和发展，其中，氧化应激的作用也受到重视，在防治手段上，控制血糖、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等措施仅能延缓DN的发生和发展，但不能完全阻断，目前防止DN还缺乏有效的方法，有必要寻找新的治疗药物。
罗格列酮属噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，通过提高肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性，抑制肝脏葡萄糖的合成，通过激活核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控，从而改善胰岛素抵抗；同时罗格列酮可增强脂肪细胞中葡萄糖转运因子4(GLUT4)的功能，增加胰岛素转运，并逆转炎性肿瘤坏死因子α(TNF-α)对胰岛素的抑制作用，降低甘油三酯水平，降低血糖、血脂、减轻胰岛B细胞的负担，保护胰岛功能作用[1]，从而起到保护内皮细胞的功能，延缓糖尿病血管病变的发生、发展。
有试验表明[2~4]血小板源性生长因子(PDGF)可通过自分泌、旁分泌及内分泌作用参与糖尿病肾病的发生发展。PDGF在糖尿病肾病呈高表达，高糖状态下促进肾小球硬化的发生，与转化生长因子β1协同促进DN的发生。这一结果提示：阻止PDGF表达是治疗DN的一种手段。目前研究已证实[5]，罗格列酮可阻止PDGF诱导的DNA合成，且这种抑制作用呈剂量依赖性，这无疑成为罗格列酮在糖尿病治疗中的意外惊喜。动物试验也已证明[6，7]罗格列酮治疗能减少基因型肥胖糖尿病大鼠糖尿病肾病的蛋白尿。
本文罗格列酮组与二甲双胍组均能有效降低空腹和餐后血糖，并可使糖化血红蛋白下降，两者的降糖效果相似，但罗格列酮组与二甲双胍组相比降尿蛋白显效率明显高于二甲双胍组，总有效率达83%。本文结果显示，应用罗格列酮治疗可显著减少尿蛋白排泄，轻度改善肾功能。但这一结果是否与罗格列酮抑制PDGF作用有关，尚待进一步证实。另外，本文例数较少，并未发现罗格列酮用量与尿蛋白减少程度有相关性。
总之，罗格列酮除了具有改善胰岛素抵抗、降低血糖作用外，还有独立于降血糖之外的减少尿蛋白的作用，这将为延缓早期DN的进展带来益处。
[参考文献]
1 Day C.Thiazolidinediones:a new class of antidiabetic drugs.Diabet Med,1999,16(3):179-192.
2 Uehara G,Suzuki G,Toyoda M,et al.Glomerular expression of plateletderived growth factor PDGFA,B chain and PDGF receptorα,β in diabetic nephropathy.Clin Exp Nephrol,2004,8:36-42.
3 Yokio A,Shinji K,Noriyuki O,et al.Adipocytederived plasma protein adiponectin acts as a plateletderived growth factorBBbinding protein and regulates growth factorinduced common postreceptor singnal in vascular smooth muscle cell.Circulation,2002,105:2893-2898.
4 Frser D,Wakefild L,Phillips A,et al.Independent regulation of transforming growth factorbl,transcription and translation by glucose and plateletderived growth factor.Am J Pathol,2002,161:1039-1049.
5 Kunogi Y.Mesangia cell proliferation inhibitors for the treatment of prolifcrativc glomerular disease.Med Res Rev,2003,23:15-31.
6 Buckingham RE,AIBarazanji KA,Toseland CDN,et al.Pcroxisomc prolifcrator activated receptorr agonist,rosigcitazone,protects against nephropathy and pancreatic islet abnormalities in Zucker fatty rats.Diabetes,1998,47:1326-1334.
7 Yoshimoto T,Naruse M,Nishikawa M,et al.Antihypertensive and vasculo and renoprotective effects of pioglitazone in genetically obese diabetic rats.Am J Physiol,1997,272:E989-996.
作者单位： 471002 河南洛阳，铁十五局中心医院
(编辑：夏 琳), http://www.100md.com(宋勇宏)