抗肿瘤药；膀胱肿瘤；多药耐药；逆转；文献综述_

Pgp及MRP介导的膀胱癌多药耐药及其逆转研究进展

http://www.100md.com 《现代医学》 2007年第1期

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     [关键词]抗肿瘤药；膀胱肿瘤；多药耐药；逆转；文献综述

    膀胱癌是人类常见恶性肿瘤之一,大多为移行细胞癌,在手术基础上辅以化疗已成为膀胱癌的主要治疗方案。术后易复发是其重要的生物学特征。尿路上皮肿瘤单一中心起源学说认为复发与肿瘤种植和(或)手术治疗的不彻底有关。虽然临床应用了大量不同化疗方案，但术后复发率居高不下一直困扰着临床医生,其原因之一是膀胱肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)的产生。目前膀胱癌MDR的机制及逆转方面已开展了广泛研究。现就P糖蛋白(Pgp)及多药耐药相关蛋白(MRP)介导的膀胱肿瘤多药耐药及其逆转研究综述如下。

    1 MDR的发生机制

    1.1 MDR1基因的表达及Pgp介导的耐药机制MDR基因是一个基因家族,人类主要为MDR1和MDR3。目前认为多重耐药表型仅与MDR1有关,MDR3与肿瘤的多药耐药现象无关。Juliano等1976年首先发现一种高分子量的细胞膜糖蛋白,并发现该糖蛋白的表达水平与细胞膜的通透性、细胞内药物浓度以及细胞耐药程度有关,故命名为Pgp。Pgp在正常人体的肾上腺、肾、肝、结肠、胰及脑毛细血管内皮细胞均有表达。Pgp的生理功能包括:参与上皮细胞的分泌及排泄，具有屏障和解毒作用，并与内分泌及免疫有关。许多肿瘤组织中有Pgp表达，且其表达与肿瘤病理组织类型有关,中、高分化的肿瘤表达率低。Pgp可将细胞内的毒性代谢产物泵出细胞，对组织细胞起保护作用，同样Pgp亦可通过ATP提供能量将已进入细胞内的药物从胞内泵出胞外[1],从而降低细胞内抗癌药浓度,药物在细胞内达不到有效药物浓度,其细胞毒作用减弱或完全消失,使癌细胞产生耐药现象。国外有研究表明，MDR1基因被克隆后部分肿瘤在化疗前就有MDR1基因表达,化疗后复发的病例MDR1基因表达就更高,证明抗癌药可诱导肿瘤MDR1基因表达。大量研究表明肿瘤细胞在长期接触抗癌药后,MDR1基因拷贝数可增加几十甚至上百倍,同时Pgp表达也同样增高,把MDR1基因导入敏感细胞后可使之获得耐药性,证明MDR1和Pgp表达增高是肿瘤产生耐药性的重要原因[23]。Guo使用抗Pgp单克隆抗体JSB1处理人膀胱移行细胞癌BIU87细胞系和BIU87/ADM耐药细胞亚株后，发现JSB1和环孢霉素A(CsA)联合应用能增加细胞毒剂对具有Pgp表达的MDR1肿瘤的抗肿瘤效应，抗JSB1协同CsA是逆转人膀胱癌耐药细胞亚株的抗药性以及有效克服MDR的治疗手段，间接表明了膀胱癌耐药细胞系支持Pgp与MDR1的相关性[4] ......

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