马凡氏综合征脊柱侧凸的研究进展
马凡氏综合征(Marfan′s syndrome，MFS)由Dr.Marfan顾1896年首先描述，是一组因先天性间质组织缺陷导致的临床综合征，具有潜在的致命性，可以累及骨骼系统、视觉系统以及心血管系统等[1]。研究证实，马凡氏综合征是一种具有遗传性的全身结缔组织疾病，发病率约为0.01%[2]，常常合并脊柱畸形，其中以脊柱侧凸最为常见[3]。相对于特发性脊柱侧凸，马凡氏综合征脊柱侧凸有其自身的特点，现综述如下：
1 病 因
研究证实，马凡综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，是由一种编码原纤维蛋白1的基因(fibrillin1 gene，FBN1)的突变所致[4]。1991年发现该基因位于15号染色体长臂(15q21.2)上[5]。FBN1基因的突变导致原纤维蛋白1合成和沉积异常，从而导致弹力纤维的异常，累及全身结缔组织，并引发马凡氏综合征的一系列临床表现，包括脊柱畸形。转化生长因子β受体2(transforming growth factorbeta receptor type Ⅱ，TGFBR2)是在2004年新发现的另一种基因，定位于3p24.1，也被认为与马凡综合征的发病有关[6]。最近的研究证实，TGFBR2与TGFBR1的异常均与马凡氏综合征相关[7]。马凡氏综合征可以导致诸多骨骼畸形，如胸骨、脊柱等。研究认为，骨骼发育成熟前，出现胸骨和椎骨畸形是导致脊柱畸形的主要原因。同时，由于结缔组织的异常，使得马凡氏综合征患者背部的韧带、肌腱和筋膜等相对于正常人过于薄弱，这也是脊柱侧凸发生及发展的重要原因。
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2 临床特点及诊断
马凡氏综合征患者的临床表现复杂且多样。除累及骨骼、心血管和视觉系统，也可累及肺、皮肤及中枢神经系统等。心血管系统主要表现为升主动脉根部扩张或升主动脉夹层动脉瘤，还可有二尖瓣脱垂、主动脉瓣关闭不全等。视觉系统最常见的表现为晶状体脱位，还包括近视、视网膜剥离等。马凡氏综合征患者骨骼系统的表现多种多样，包括有：瘦长体型、细长脸、瘦长四肢、上下身比例失调、典型的蜘蛛指(趾)、扁平足、胸骨畸形(漏斗胸或鸡胸)、关节韧带松弛、高腭弓、脊柱畸形等[8]。马凡氏综合征的诊断标准[9]为：典型的家族史；心血管系统异常(主动脉根部扩张和(或)二尖瓣脱垂)；晶状体脱位；骨骼异常(四肢过长、上下身比例失调、脊柱侧凸)等。以上四项中具备二项就可确诊。马凡氏综合征脊柱畸形包括：具有高发病率的严重进行性脊柱侧凸；脊柱矢状面上失平衡(如脊柱后凸、平背畸形等)；脊柱滑脱[10]；硬膜扩张[11]等。其中以脊柱侧凸最为常见。文献报道，马凡氏综合征患者脊柱侧凸的发生率为30%～100%[12，13]。马凡氏综合征脊柱侧凸与特发性脊柱侧凸明显不同，主要表现在以下方面(见表1)：a)约44%的马凡氏综合征性脊柱侧凸患者在婴幼儿期和青少年期即开始发作，发生的年龄小，发病率与性别无关[12]，且初发时侧凸较重；b)马凡氏综合征脊柱侧凸患者的症状主要有活动后气促气短及腰痛。Mario等[14]报道一组患者，共23 例，其平均肺活量为2，144(690～4，400) mL，仅为理论值得43%。Yetman等[15]发现45%～70%的患者可以出现呼吸功能不全。其疼痛症状较特发性脊柱侧凸常见，可以达到74%，而且疼痛部位多于脊柱侧凸的弯曲处，而特发性脊柱侧凸的疼痛多在腰骶部[16]；c)马凡氏综合征脊柱侧凸中，三弯所占比例可以高达57%[17]。大多数胸弯凸向右侧，多合并胸段或胸腰段后凸。马凡氏综合征侧凸还可以合并脊柱滑脱，且滑移的程度可以很大，达到Ⅳ度。d)马凡氏综合征所表现的脊柱侧凸畸形进展要比特发性脊柱侧凸迅速的多。尤其是在青春发育高峰期，前者的进展速度是后者的3倍左右[18]。Sponseller等[12]认为：所有30°以上的马凡氏综合征脊柱侧凸每年至少进展10°，成人超过50°的侧凸每年进展3°；e)与特发性脊柱侧凸最显著的差别是：青春期前和青春期间马凡氏综合征侧凸容易进展，并逐渐变得僵硬成为严重僵硬型的脊柱侧凸，其僵硬程度与神经肌肉型脊柱侧凸相似，比特发性脊柱侧凸更为严重，故而在Bending像上，马凡氏综合征侧凸的矫正率比特发性侧凸差得多。然而通常的观念认为，胶原性疾病的柔软性应该是增加的。但马凡氏综合征侧凸却呈严重的僵硬状态，目前尚无法解释[19]。
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表1 马凡氏综合征脊柱侧凸与特发性脊柱侧凸的临床特点比较 略
4 治 疗
4.1 保守治疗 保守治疗的方法包括：佩戴支具、牵引、电刺激、体操等。Mario等[14]报道的一组23 例患者采用支具或石膏等保守治疗，结果均告失败。Sponseller等[20]对24 例马凡综合征性脊柱侧凸患者进行支具保守治疗，最终仅有4 例获得成功，余20 例均告失败。最终侧凸的平均角度为49°，有16 例患者接受或被建议接受手术治疗。他们认为：采用支具治疗马凡氏综合征脊柱侧凸的成功率仅为17%，明显低于特发性脊柱侧凸使用支具治疗的成功率45.7%，研究认为，对于马凡氏综合征脊柱侧凸患者，支具对肋骨的作用力并不能通过肋骨椎体角传导，反而加重胸廓畸形。而且由于此类患者皮下组织薄弱、侧凸畸形僵硬以及心肺功能差，有些患者难以耐受支具[21]。考虑到马凡氏综合征脊柱侧凸比特发性脊柱侧凸更为僵硬，所以建议侧凸角度在15～25°的患者应开始使用支具治疗，25～45°的患者可以试用支具，但失败率较高。尽管Amis等[22]认为，早期保守治疗应以佩戴支具为主，并可以辅以电刺激、体操、牵引等方法，以控制弯度的加重。但张学军等[23]对20 例患儿采用包括支具、体操、电刺激、牵引等治疗，其中15 例坚持1年以上，结果发现，停止治疗后畸形继续加重，所以他们认为，保守疗法效果欠佳。故而目前的结论是，早期保守治疗除佩带支具外，牵引、体操、电刺激部可以考虑施行。但应密切观察弯度的进展情况，一旦保守治疗无效，应尽早手术治疗。
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4.2 手术治疗 马凡氏综合征累及全身多个系统，合并症较多，故早期认为，侧凸严重的马凡氏综合征患者可以不做治疗，原因是这类患者90%在早年即死于心血管合并症(当时统计马凡氏综合征脊柱侧凸患者的平均寿命只有32 岁)。随着医学科学技术的发展，马凡氏综合征患者经相应治疗以后，生存期明显延长，甚至接近正常人群[24]，故目前大多患者可以接受矫形手术治疗。通常认为，Cobb角超过40～50°的马凡氏综合征脊柱侧凸患者，应考虑手术治疗以避免产生呼吸功能不全、背痛和畸形加重。也有观点认为，有时尽管侧凸角度较小，但保守治疗后侧凸进展迅速(每年大于10度)，特别是伴有明显后凸畸形的患者，不论年龄大小，应首先考虑手术治疗。目前认为，4 岁以前的患者，不应实施手术治疗，原因是此年龄之前，患者侧凸角度大，并且常常死于心血管合并症。对于年龄大于5 岁的患者，建议行固定融合手术。另外，对胸段存在平背畸形或者疼痛症状较重的患者，也应考虑手术治疗。统计结果显示，大约12%的马凡氏综合征脊柱侧凸患者最终需要手术来矫正畸形[12]。对于马凡综合征性脊柱侧凸患者，早期建议应尽早行坚固的后路矫形融合术，以防止畸形加重。也有研究认为，早期可以即行前后路融合术，以期改善预后。Birch等[25]认为，马凡氏综合征脊柱侧凸患者通过手术可以获得坚固的融合，手术时应大量植骨、使用节段内固定及仔细观察以发现假关节。若患者合并后凸畸形，则需要前路融合。但在最近，Mario等[14]报道一组仅行后路手术的马凡氏综合征脊柱侧凸患者，共23 例，其中男性8 例，女性15 例。患者平均年龄为17 岁(11～31 岁)。随访7～18年，平均为9.8年。术前患者侧凸平均角度为69.91°(30°～110)，术后平均为38.17°(15°～80°)，术后一年平均为40.89°(15°～82°)，最后随访时为44.09°(17°～95°)，术后平均矫正率为45.88%(20%～78.57%)，术后一年降至41.9%(20%～71.43%)，最终矫正率为37.69%(11.58%～66.15%)。他们认为，尽管前路松解及椎间盘切除术可以使马凡氏综合症严重脊柱侧凸得以更好的矫正，但单纯后路手术足以达到相同效果，而且可以避免前路手术所带来的诸多风险。Lipton等[17]回顾性分析了23 例行脊柱后路植骨融合术的马凡氏综合征脊柱侧凸患者的临床资料，其中男性7 例，女性16 例，平均年龄14.5 岁(11～20 岁)，术前平均Cobb角62°(30°～100°)。这些患者被分为两组，第一组共7 例患者，行原始弯及继发弯同时融合，第二组共16 例患者，行选择性融合术，具体方法是原始弯全部融合，而继发弯仅部分融合。术后平均随访4.9年(2.1～13.5年)。随访发现，第一组所有患者畸形未进展或仅有轻度进展，平均进展1°(5°～9°)，而第二组中只有5 例患者畸形未进展或仅有轻度进展，其余11 例都至少有一个弯曲出现了明显进展，平均进展20°(12°～30°)。他们建议，对于马凡氏综合征脊柱侧凸患者，为防止术后假关节形成，治疗时必须将原始弯及继发弯都做融合固定。
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如上所述，尽管有文献认为，前后路联合手术是治疗马凡氏综合征脊柱侧凸的有效办法，但更多的研究者则更倾向于采用单纯后路手术。另外，他们还强调，固定融合时应当适当延长节段，需包括冠、矢状面上的中立椎和稳定椎在内，甚至可以融合侧凸曲线上的所有脊椎，并加大植骨量，以期获得长期稳定的矫形，同时防止出现失代偿。然而，马凡氏综合征脊柱侧凸患者合并症多，有的可能具有致命性，手术治疗可能会出现诸多并发症，包括失血多、感染、硬膜撕裂、内固定失败、冠状面或矢状面失平衡、假关节形成、神经损害等[26]。所以要求术前准备充分，不仅要评价患者的心血管功能、肺功能，而且麻醉技术同样要求极高[27]。术中术后的监护、护理等尤为重要。术后严密随访，必要时可以缩短随访间期，延长随访时间。总之，相对于特发性脊柱侧凸，马凡氏综合征脊柱侧凸在发病机理、治疗方法等方面差别较大，治疗效果也相对较差，但随着医学科学的发展，尤其是基因治疗技术的发展，相信马凡氏综合征脊柱侧凸的诊治会越来越完善。
参考文献：
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作者简介：李海峰(1976- )，男，主治医师，北京海军总医院骨科，100003。
北京海军总医院骨科，北京 100037, 百拇医药(李海峰，阮狄克)
1 病 因
研究证实，马凡综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，是由一种编码原纤维蛋白1的基因(fibrillin1 gene，FBN1)的突变所致[4]。1991年发现该基因位于15号染色体长臂(15q21.2)上[5]。FBN1基因的突变导致原纤维蛋白1合成和沉积异常，从而导致弹力纤维的异常，累及全身结缔组织，并引发马凡氏综合征的一系列临床表现，包括脊柱畸形。转化生长因子β受体2(transforming growth factorbeta receptor type Ⅱ，TGFBR2)是在2004年新发现的另一种基因，定位于3p24.1，也被认为与马凡综合征的发病有关[6]。最近的研究证实，TGFBR2与TGFBR1的异常均与马凡氏综合征相关[7]。马凡氏综合征可以导致诸多骨骼畸形，如胸骨、脊柱等。研究认为，骨骼发育成熟前，出现胸骨和椎骨畸形是导致脊柱畸形的主要原因。同时，由于结缔组织的异常，使得马凡氏综合征患者背部的韧带、肌腱和筋膜等相对于正常人过于薄弱，这也是脊柱侧凸发生及发展的重要原因。
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2 临床特点及诊断
马凡氏综合征患者的临床表现复杂且多样。除累及骨骼、心血管和视觉系统，也可累及肺、皮肤及中枢神经系统等。心血管系统主要表现为升主动脉根部扩张或升主动脉夹层动脉瘤，还可有二尖瓣脱垂、主动脉瓣关闭不全等。视觉系统最常见的表现为晶状体脱位，还包括近视、视网膜剥离等。马凡氏综合征患者骨骼系统的表现多种多样，包括有：瘦长体型、细长脸、瘦长四肢、上下身比例失调、典型的蜘蛛指(趾)、扁平足、胸骨畸形(漏斗胸或鸡胸)、关节韧带松弛、高腭弓、脊柱畸形等[8]。马凡氏综合征的诊断标准[9]为：典型的家族史；心血管系统异常(主动脉根部扩张和(或)二尖瓣脱垂)；晶状体脱位；骨骼异常(四肢过长、上下身比例失调、脊柱侧凸)等。以上四项中具备二项就可确诊。马凡氏综合征脊柱畸形包括：具有高发病率的严重进行性脊柱侧凸；脊柱矢状面上失平衡(如脊柱后凸、平背畸形等)；脊柱滑脱[10]；硬膜扩张[11]等。其中以脊柱侧凸最为常见。文献报道，马凡氏综合征患者脊柱侧凸的发生率为30%～100%[12，13]。马凡氏综合征脊柱侧凸与特发性脊柱侧凸明显不同，主要表现在以下方面(见表1)：a)约44%的马凡氏综合征性脊柱侧凸患者在婴幼儿期和青少年期即开始发作，发生的年龄小，发病率与性别无关[12]，且初发时侧凸较重；b)马凡氏综合征脊柱侧凸患者的症状主要有活动后气促气短及腰痛。Mario等[14]报道一组患者，共23 例，其平均肺活量为2，144(690～4，400) mL，仅为理论值得43%。Yetman等[15]发现45%～70%的患者可以出现呼吸功能不全。其疼痛症状较特发性脊柱侧凸常见，可以达到74%，而且疼痛部位多于脊柱侧凸的弯曲处，而特发性脊柱侧凸的疼痛多在腰骶部[16]；c)马凡氏综合征脊柱侧凸中，三弯所占比例可以高达57%[17]。大多数胸弯凸向右侧，多合并胸段或胸腰段后凸。马凡氏综合征侧凸还可以合并脊柱滑脱，且滑移的程度可以很大，达到Ⅳ度。d)马凡氏综合征所表现的脊柱侧凸畸形进展要比特发性脊柱侧凸迅速的多。尤其是在青春发育高峰期，前者的进展速度是后者的3倍左右[18]。Sponseller等[12]认为：所有30°以上的马凡氏综合征脊柱侧凸每年至少进展10°，成人超过50°的侧凸每年进展3°；e)与特发性脊柱侧凸最显著的差别是：青春期前和青春期间马凡氏综合征侧凸容易进展，并逐渐变得僵硬成为严重僵硬型的脊柱侧凸，其僵硬程度与神经肌肉型脊柱侧凸相似，比特发性脊柱侧凸更为严重，故而在Bending像上，马凡氏综合征侧凸的矫正率比特发性侧凸差得多。然而通常的观念认为，胶原性疾病的柔软性应该是增加的。但马凡氏综合征侧凸却呈严重的僵硬状态，目前尚无法解释[19]。
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表1 马凡氏综合征脊柱侧凸与特发性脊柱侧凸的临床特点比较 略
4 治 疗
4.1 保守治疗 保守治疗的方法包括：佩戴支具、牵引、电刺激、体操等。Mario等[14]报道的一组23 例患者采用支具或石膏等保守治疗，结果均告失败。Sponseller等[20]对24 例马凡综合征性脊柱侧凸患者进行支具保守治疗，最终仅有4 例获得成功，余20 例均告失败。最终侧凸的平均角度为49°，有16 例患者接受或被建议接受手术治疗。他们认为：采用支具治疗马凡氏综合征脊柱侧凸的成功率仅为17%，明显低于特发性脊柱侧凸使用支具治疗的成功率45.7%，研究认为，对于马凡氏综合征脊柱侧凸患者，支具对肋骨的作用力并不能通过肋骨椎体角传导，反而加重胸廓畸形。而且由于此类患者皮下组织薄弱、侧凸畸形僵硬以及心肺功能差，有些患者难以耐受支具[21]。考虑到马凡氏综合征脊柱侧凸比特发性脊柱侧凸更为僵硬，所以建议侧凸角度在15～25°的患者应开始使用支具治疗，25～45°的患者可以试用支具，但失败率较高。尽管Amis等[22]认为，早期保守治疗应以佩戴支具为主，并可以辅以电刺激、体操、牵引等方法，以控制弯度的加重。但张学军等[23]对20 例患儿采用包括支具、体操、电刺激、牵引等治疗，其中15 例坚持1年以上，结果发现，停止治疗后畸形继续加重，所以他们认为，保守疗法效果欠佳。故而目前的结论是，早期保守治疗除佩带支具外，牵引、体操、电刺激部可以考虑施行。但应密切观察弯度的进展情况，一旦保守治疗无效，应尽早手术治疗。
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4.2 手术治疗 马凡氏综合征累及全身多个系统，合并症较多，故早期认为，侧凸严重的马凡氏综合征患者可以不做治疗，原因是这类患者90%在早年即死于心血管合并症(当时统计马凡氏综合征脊柱侧凸患者的平均寿命只有32 岁)。随着医学科学技术的发展，马凡氏综合征患者经相应治疗以后，生存期明显延长，甚至接近正常人群[24]，故目前大多患者可以接受矫形手术治疗。通常认为，Cobb角超过40～50°的马凡氏综合征脊柱侧凸患者，应考虑手术治疗以避免产生呼吸功能不全、背痛和畸形加重。也有观点认为，有时尽管侧凸角度较小，但保守治疗后侧凸进展迅速(每年大于10度)，特别是伴有明显后凸畸形的患者，不论年龄大小，应首先考虑手术治疗。目前认为，4 岁以前的患者，不应实施手术治疗，原因是此年龄之前，患者侧凸角度大，并且常常死于心血管合并症。对于年龄大于5 岁的患者，建议行固定融合手术。另外，对胸段存在平背畸形或者疼痛症状较重的患者，也应考虑手术治疗。统计结果显示，大约12%的马凡氏综合征脊柱侧凸患者最终需要手术来矫正畸形[12]。对于马凡综合征性脊柱侧凸患者，早期建议应尽早行坚固的后路矫形融合术，以防止畸形加重。也有研究认为，早期可以即行前后路融合术，以期改善预后。Birch等[25]认为，马凡氏综合征脊柱侧凸患者通过手术可以获得坚固的融合，手术时应大量植骨、使用节段内固定及仔细观察以发现假关节。若患者合并后凸畸形，则需要前路融合。但在最近，Mario等[14]报道一组仅行后路手术的马凡氏综合征脊柱侧凸患者，共23 例，其中男性8 例，女性15 例。患者平均年龄为17 岁(11～31 岁)。随访7～18年，平均为9.8年。术前患者侧凸平均角度为69.91°(30°～110)，术后平均为38.17°(15°～80°)，术后一年平均为40.89°(15°～82°)，最后随访时为44.09°(17°～95°)，术后平均矫正率为45.88%(20%～78.57%)，术后一年降至41.9%(20%～71.43%)，最终矫正率为37.69%(11.58%～66.15%)。他们认为，尽管前路松解及椎间盘切除术可以使马凡氏综合症严重脊柱侧凸得以更好的矫正，但单纯后路手术足以达到相同效果，而且可以避免前路手术所带来的诸多风险。Lipton等[17]回顾性分析了23 例行脊柱后路植骨融合术的马凡氏综合征脊柱侧凸患者的临床资料，其中男性7 例，女性16 例，平均年龄14.5 岁(11～20 岁)，术前平均Cobb角62°(30°～100°)。这些患者被分为两组，第一组共7 例患者，行原始弯及继发弯同时融合，第二组共16 例患者，行选择性融合术，具体方法是原始弯全部融合，而继发弯仅部分融合。术后平均随访4.9年(2.1～13.5年)。随访发现，第一组所有患者畸形未进展或仅有轻度进展，平均进展1°(5°～9°)，而第二组中只有5 例患者畸形未进展或仅有轻度进展，其余11 例都至少有一个弯曲出现了明显进展，平均进展20°(12°～30°)。他们建议，对于马凡氏综合征脊柱侧凸患者，为防止术后假关节形成，治疗时必须将原始弯及继发弯都做融合固定。
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如上所述，尽管有文献认为，前后路联合手术是治疗马凡氏综合征脊柱侧凸的有效办法，但更多的研究者则更倾向于采用单纯后路手术。另外，他们还强调，固定融合时应当适当延长节段，需包括冠、矢状面上的中立椎和稳定椎在内，甚至可以融合侧凸曲线上的所有脊椎，并加大植骨量，以期获得长期稳定的矫形，同时防止出现失代偿。然而，马凡氏综合征脊柱侧凸患者合并症多，有的可能具有致命性，手术治疗可能会出现诸多并发症，包括失血多、感染、硬膜撕裂、内固定失败、冠状面或矢状面失平衡、假关节形成、神经损害等[26]。所以要求术前准备充分，不仅要评价患者的心血管功能、肺功能，而且麻醉技术同样要求极高[27]。术中术后的监护、护理等尤为重要。术后严密随访，必要时可以缩短随访间期，延长随访时间。总之，相对于特发性脊柱侧凸，马凡氏综合征脊柱侧凸在发病机理、治疗方法等方面差别较大，治疗效果也相对较差，但随着医学科学的发展，尤其是基因治疗技术的发展，相信马凡氏综合征脊柱侧凸的诊治会越来越完善。
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作者简介：李海峰(1976- )，男，主治医师，北京海军总医院骨科，100003。
北京海军总医院骨科，北京 100037, 百拇医药(李海峰，阮狄克)