鼻咽癌调强放射治疗230例初步结果
摘要: 目的 评价调强放射治疗(IMRT)鼻咽癌的早期临床结果并观察放射反应。方法 230例全程IMRT治疗的初治鼻咽癌患者(Ⅰ期1例，Ⅱ期36例，Ⅲ期113例，Ⅳa期80例)。鼻咽和上颈部淋巴引流区采用IMRT技术照射，原发灶肿瘤靶区(GTV)照射中位剂量67.5 Gy(65.1～74 Gy)，每次2.10～2.25 Gy，下颈部及锁骨上窝淋巴引流区采用颈前野常规照射。结果 中位随访时间12个月(2～32个月)。6例死亡(其中4例死于远处转移)，5例原发灶复发，2例颈部复发，16例远处转移。1年和2年的总体生存率、无局部复发生存率、无区域进展生存率和无远处转移生存率分别为100%，94.6%；98.4%，91.4%；99.1%，97.9%及91.9%，85%。N分期是影响无远处转移生存率的预后因素(P＝0.04)。最严重的急性反应是放射性黏膜炎，1～4级分别有22.6%，44.3%，28.7%和0.9%。晚期副反应主要表现为口干(1级33.7%，2级7.3%)。结论 早期结果显示，IMRT是鼻咽癌的有效治疗手段；局部区域控制率较高，副反应低。远处转移是治疗失败的主要原因。
关键词: 鼻咽肿瘤； 放射疗法，适形； 调强放射治疗； 预后
The Primary Result of Intensity Modulated Radiation Therapy
for Nasopharyngeal(Report of 230 Cases)
Lin Shaojun, Chen Chuanben, Han Lu, Zheng Wei, Chen Mei, Pan Jianji
Department of Radiation Oncology， Teaching Hospital of Fujian Medical University, Fujian Provincial Tumor Hospital， Fuzhou 350014， China
ABSTRACT: Objective To evaluate the primary results with using intensity modulated radiation therapy(IMRT) in the primary treatment of nasopharyngeal carcinoma(NPC) and to observe the normal tissue toxicities. Methods From August 2003 to March 2006, 230 newly diagnosed NPC patients were treated with IMRT in Fujian tumor hospital. According to the Fuzhou Staging Classification, the disease was staged Ⅰ in 1(0.4%), stage Ⅱ in 36(15.7%), stage Ⅲ in 113(49.1%) and stage Ⅳa in 80(34.8%). The target volumes of nasopharyngeal and upper neck node area were treated with IMRT. The mean dose delivered to target area was 67.5 Gy(65.1~74 Gy), each time was 2.10～2.25 Gy. The lower neck node area and supraclavicular fossae were irradiated with the conventional technique by anterior field. Results With a median follow up of 12 months(range 2~32 months), 6 patients died(4 died of distant metastasis), 5 patients relapse in the primary site, 2 patients relapse in the neck and 16 patients showed distant metastasis. The 1, 2year overall survival rates, local relapsefree survival, regional relapsefree survival and distant metastasisfree survival were 100%, 94.6%, 98.4%, 91.4%, 99.1%, 97.9% and 91.9%, 85%, respectively. Univariate analysis showed that the N classification was a signicant factor for distant metastasisfree survival(P=0.04). The worst acute side effect was mucositis, grade 1 in 22.6%, graed 2 in 44.3%, grade 3 in 28.7%, grade 4 in 0.9%. Rates of longterm xerostomia were 33.7% in grade 1 and 7.3% in grade 2.Conclusion IMRT is a effective methods for NPC, which achive higher rate of local regional control and less toxicity. Distant metastases is the predominant cause of failure.
KEY WORDS: nasopharyngeal neoplasms; radiotherapy,conformal; intensity modulated radiation therapy;prognosis
放射治疗通过对肿瘤的局部控制达到治疗目的，是鼻咽癌的主要治疗方法。国际抗癌联盟(International Union Against Cancer，UICC)认为，鼻咽癌放射治疗的疗效理想是，T1、T2期5年局部控制率75%～95%，而T3、T4期仅为45%～70%\[1\]。鼻咽癌是一种剂量依赖性肿瘤\[2\]，其局部控制率随照射剂量的增加而提高。鼻咽周围解剖结构复杂，毗邻很多重要器官，晚期患者由于周围正常组织耐受剂量的限制，常规的二维治疗计划很难使肿瘤靶区获得理想的剂量分布。上世纪末发展起来的调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)从放射物理学角度改变照射技术，对不同的靶区组织按需要给予不同剂量照射，克服了常规放射治疗的诸多弊端，早期研究初步显示IMRT治疗鼻咽癌的优势\[37\]。福建省肿瘤医院于2003年起开展IMRT工作，并进行了完整的随访工作，现将初步研究结果报道如下。
1 临床资料
1.1一般资料
2003年8月～2006年3月242例初治鼻咽癌患者行IMRT，排除其中12例患者(5例常规放射治疗后程推量照射，4例放射治疗中断放弃治疗，3例γ刀治疗)后，230例患者中，男性175例(76.1%)，女性55例(23.9%)，中位年龄45岁(11～86岁)。全部患者经病理组织学检查证实：低分化鳞癌216例(93.9%)，中分化鳞癌6例(2.6%)，未分化癌8例(3.5%)。所有患者经临床体检、胸片、腹部B超、骨ECT等检查证实无远处转移。采用1992年福州分期标准：Ⅰ期1例(0.4%)，Ⅱ期36例(15.7%)，Ⅲ期113例(49.1%)，Ⅳa期80例(34.8%)。
1.2 治疗方法
1.2.1诱导化疗
经确诊后，200例(87%)接受诱导化疗，其中Ⅱ期15例，Ⅲ期109例，Ⅳa期76例。化疗方案为紫杉醇100 mg/m2，d1；顺铂100 mg/m2，d 1～3(分3 d给药)，间隔2周重复，化疗2～3周期。诱导化疗后立即开始放射治疗。
1.2.2 IMRT
鼻咽和上颈淋巴引流区采用IMRT技术(Precise直线加速器，瑞典医科达公司)，以舌骨下缘为界，下颈及锁骨上淋巴引流区均采用颈前野常规照射技术。患者取仰卧位，热塑面罩固定头颈肩部，从头顶至锁骨头下层距层厚3 mm CT扫描。CT扫描和MRI检查的影象学资料通过网络传输到Plato治疗计划系统(RPS v2.6.4，荷兰核通公司)，由临床医生在Oncentre MasterPlane Version 1.5工作站上按国际辐射单位与测量委员会(International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU)50号和62号文件标准定义并勾画靶区及危险器官(OAR)、原发灶大体肿瘤体积(GTV)和颈淋巴结转移灶大体肿瘤体积(GTVN)为临床或影像学检查发现的病变范围。原发灶临床靶区(CTV1)为GTV加5～10 mm扩边，包括整个鼻咽黏膜(黏膜下5 mm)。原发灶临床靶区(CTV2)包括鼻咽腔、鼻腔上颌窦后部、翼腭窝、部分后组筛窦、咽旁间隙、颅底、部分颈椎或斜坡。淋巴引流区(CTVN)包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组淋巴引流区。计划靶区(PTV)在各靶区的基础上外扩3 mm。将勾画好的影像资料传到TPS系统(RPS v2.6.4，荷兰核通公司)。原发灶和上颈部采用IMRT治疗，用7个共面射野，间隔51°，采用同中心技术，将中心点定于GTV几何中点。双下颈用单前野，予28次共50 Gy照射，挡铅保护脊髓、喉、部分肺尖。上下颈射野在舌骨底部或肿瘤下0.5 cm衔接。处方剂量分别为：GTV 66～70 Gy，GTVN 66～70 Gy，CTV1 60～62 Gy，CTV2和 CTVN 54～56 Gy，分30～32次/6～6.4周照射。本组鼻咽原发灶GTV中位剂量67.5 Gy(65.1～74 Gy，每次2.10～2.25 Gy)。危及器官限制剂量为：脑干≤50 Gy，脊髓≤40 Gy，50%腮腺体积<30 Gy，晶状体<5 Gy；视神经、视交叉<54 Gy,颞颌关节<60 Gy,颞叶和垂体<54 Gy。处方剂量规定要求：(1)处方剂量包绕95%靶区；(2)<20%GTV>110%剂量；(3)<95%处方剂量的GTV≤1%；(4)每个器官的最大剂量不超过耐受量。计划优化后每个野获取强度侧位图，采用Mapcheck进行剂量验证，经过治疗机下摆位核实照射野与DRR无误后实施放射治疗。
1.2.3 推量放射治疗
按计划完成IMRT后，106例患者影像学检查鼻咽原发灶残留，其中50例鼻咽活检阳性者进行推量治疗。16例采用后装照射6～15 Gy；24例采用适形放射治疗照射6.6～10 Gy；10例采用IMRT照射4.4～9 Gy。
1.3 随访
治疗期间每周行体检、血常规及间接鼻咽镜检查，记录急性放射反应和肿瘤消退情况。治疗结束后行第一次复查，治疗后<2年每3月复查，>2年每6月复查。复查内容包括体检、纤维鼻咽镜检查、鼻咽MRI检查，以及腹部B超、胸片、骨ECT等，记录远期放射治疗并发症。放射反应根据文献\[8\]标准评估。
1.4 统计学处理
生存时间从确诊到死亡或末次随访日期。用KaplanMeier法分析生存率、无局部复发生存率及无远处转移生存率由于随访时间短，死亡和复发例数少，无法对影响生存时间及无局部复发生存率的预后因素进行评估。Logrank法检验不同预后组无远处转移生存率的差别。
2 结果
2.1 鼻咽癌IMRT放射治疗计划优化结果
等剂量曲线较好地包绕肿瘤靶区，周围正常组织避免受高剂量照射(如脑干<50 Gy)(图1)。体积剂量直方图(DVH)结果显示，各靶区体积照射剂量均达到处方剂量的要求，而周边危及器官的照射剂量均未超出耐受剂量(图2)。DVH结果分析GTV、CTV1、CTV2平均剂量符合处方剂量要求，由于分次量和照射次数的要求，CTV2的照射总剂量增加，腮腺、脑干、脊髓、视交叉、颞颌关节照射剂量均较低，尤其是腮腺组织，平均剂量30 Gy左右(表1)。表1剂量体积直方图结果分析(略)
2.2 治疗结果
中位随访12个月(2～32个月)，6例(2.6%)死亡，5例(2.2%)出现局部复发，2例(0.9%)区域淋巴结复发，16例(7%)出现远处转移。1年和2年的总体生存率分别为100%和94.6%，无局部复发生存率98.4%和91.4%，无区域进展生存率99.1%和97.9%，无远处转移生存率91.9%和85%。因随访时间短，不能计算中位生存时间及分析影响生存的预后因素。
2.2.1 近期疗效
230例患者中，124例(54%)达到临床完全缓解(CR)，其中T1期1例(0.8%)，T2期55例(44%)，T3期42例(34%)，T4期26例(21%)；其余106例(46%)达到部分缓解(PR)，其中T1期1例(0.9%)，T2期31例(29%)，T3期31例(29%)，T4期43例(41%)。PR组中晚期患者比例明显高于CR组，2组差别有统计学意义(P＝0.002)。
2.2.2 死亡
6例(2.6%)死亡，死亡时间13～32个月，其中4例(66.7%)死于远处转移，2例(33%)为非肿瘤死亡。
2.2.3 局部复发
5例(2.2%)局部复发，均为鼻咽部原发灶GTV野内复发，其中1例(20%)伴有肝转移和颈淋巴结转移；总体无局部复发生存率97.8%。复发的患者为T2～T4期，4例(80%)照射剂量为66 Gy，1例为68.2 Gy。3例复发病例按计划完成IMRT后因局部残留而行推量照射。局部复发的病例数太少无法进一步统计学分析。
2.2.4 区域淋巴结复发
2例(0.9%)颈淋巴结转移灶患者分别于第12个月和第16个月出现复发，均为CTV野内复发。2例患者分期均为T4N1M0，Ⅳa期。其中1例死于肝转移，1例经局部放射治疗和化疗后仍存活。
2.2.5 远处转移
16例(7%)出现远处转移，其中6例(38%)表现为多个器官同时出现转移。转移部位以骨和肝最为多见(分别为7例)，另外有肺、腹膜后淋巴结、腋窝淋巴结等。16例患者中，12例(75%)在1年内出现远处转移，成为主要的治疗失败模式。单因素分析T分期、N分期、总分期、近期疗效、推量照射、化疗、照射剂量等对无远处转移生存率的影响，只有N分期有意义。N0、N1、N2和N3期1年无远处转移生存率分别为100%，94.4%，90.7%和74.9%(P＝0.04)。
2.3 毒副反应
最严重的急性反应是放射性黏膜炎，另有口干和骨髓抑制(表2)。化疗患者与非化疗患者的放射性黏膜炎无差异(P＝0.789)，而前者的骨骼抑制明显高于后者(P<0.001)。所有的病人均顺利完成整个疗程。远期并发症主要表现为口干，主要发生在放射治疗后3～6个月，记录放射治疗后6个月的口干症状，1级有81例(33.7%)，2级18例(7.4%)。7例患者(3%)表现出1级听力下降。此外无颅神经损伤，未观察到颞叶损伤及视力下降。表2 230例鼻咽癌调强放射治疗急性放射反应情况(略)
3 讨 论
放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段，常规放射治疗应用2个相对野照射给予肿瘤根治性剂量(66～70 Gy)。该技术属于二维水平，存在正常组织受到高剂量照射导致严重的放射治疗并发症及等剂量线无法完全包绕不规则靶区的缺陷，影响放射治疗效果。1990年代发展的IMRT技术利用CT影像和三维治疗计划系统的重建，可以准确地定义肿瘤靶区范围和周围关键器官，采用逆向的放射治疗计划，使得剂量分布与靶区的三维形状一致，靶区内剂量按处方剂量要求分布，克服了常规放射治疗的剂量重叠或漏照，有效提高放射治疗增益比，提高肿瘤局部控制率、生存率，并改善生存质量。肿瘤靶区分次剂量较高，而周围正常组织的分次剂量较低，由此产生不同的放射生物学效应保护了周围正常器官,同时IMRT技术可以对不同组织电子密度进行矫正。由于头颈解剖结构复杂，大部分肿瘤靶区极不规则，IMRT技术保证肿瘤靶区得到足量照射，同时有效地保护了周围正常组织，因此鼻咽癌成为这一新技术的最大受益者\[7,9\]。目前IMRT技术在国内外大量应用于头颈部肿瘤的治疗，早期研究已经初步证实IMRT可以提高靶区剂量，获得理想的治疗效果\[7\]。
鼻咽癌经放射治疗后生存期较长，由于本组病人中位随访时间仅12个月，暂时还不能分析中位生存时间和长期生存率。鼻咽癌常规放射治疗的局部控制率与放射治疗结束是否残留有关，推量照射可以提高局部控制率\[2\]。Wolden等对74例鼻咽癌IMRT，3年总体生存率为83%\[5\]。赵充等研究139例鼻咽癌IMRT患者(其中Ⅰ期9例，Ⅱ期30例，Ⅲ期71例，Ⅳa期29例)，中位随访时间19个月，未观察到鼻咽原发灶复发病例，颈部复发3例，1年和2年局部区域无进展和无远处转移生态率及总生存率分别为97.8%，94.4%和90.8%，86.4%及94.5%，91%\[3\]，与本组研究结果相似。Teo等证实，推量可以提高T1、T2期患者的局部控制率\[10\]。Kam等的经验认为，鼻咽癌IMRT剂量>60 Gy或推量治疗可提高患者的无进展生存率\[4\]。本研究中，近期效果很好，有效率达100%，其中有124例(53.9%)达到CR，CR与T分期密切相关(P＝0.002)；5例局部复发均发生在初次治疗的GTV内，照射剂量66.0～68.2 Gy，其中3例治疗结束肉眼残留且进行局部推量照射。局部和区域的复发与照射剂量以及是否推量无关，与治疗结束肿瘤的退缩情况亦无直接相关。与常规放射治疗相比，IMRT提高了分割剂量，每次照射2.25 Gy，提高了其生物效应，但总照射时间缩短影响了肿瘤消退率。IMRT结果理想，说明该技术切实可行，处方剂量65～74 Gy合适。少数复发可能与肿瘤本身的异质性(如放射抗拒)有关，对于这类放射治疗不敏感肿瘤，单纯提高剂量并不一定能改善局控，应该尝试配合化疗、使用增敏剂或改变分割等方式提高其局部控制率。
袁智勇等最近报道的76例鼻咽癌，IMRT 33次共69.96 Gy，2年局部控制率95%\[6\]。笔者的资料中，2年无局部复发生存率和区域无进展生存率分别为91.4%和97.9%，虽然随访时间短，但IMRT的初步结果理想，靶区范围定义和处方剂量合理。Lee等报道67例鼻咽癌IMRT，4年局部和区域无进展生存率分别为97%和98%\[7\]。高黎总结了鼻咽癌常规根治性放射治疗10年经验，N2~N3期患者的远处转移率明显高于N0~N1期患者(P<0.001)\[11\]。所以N分期较晚的患者，虽然颈淋巴结经放射治疗后得到较好控制，但在短期内仍出现远处转移，建议对这类患者辅以化疗。
本组6例患者死亡，主要死因为远处转移(4例，66.7%)，而且16例远处转移患者中12例(75%)发生在确诊后1年内，成为治疗失败的主要原因。分析影响远处转移的预后因素，只有N分期有统计学意义(P＝0.04)，即N分期越大，远处转移率越高。化疗与无远处转移生存率无关(P＝0.99)。有文献报道，同步化疗可以提高5年总体生存率，优势比为0.68，而新辅助化疗并不能改善生存\[12\]。本组采用的是短周期新辅助化疗的方法，可能由于化疗药物强度不足无法有效控制远处转移。鉴于鼻咽癌IMRT取得良好的局部控制率，远处转移成为主要的失败原因，必须进一步进行大规模的IMRT配合化疗的研究，降低远处转移率提高治疗效果。
William认为IMRT的最大优势是在PTV和PRV之间得到更适形的剂量分布，结果是通过增加剂量提高局控并减少毒副反应\[9\]。也有报道IMRT通过适形的靶区剂量分布保护正常组织，从而降低了放化疗联合治疗的毒副反应\[13\]。本组患者急性放射性黏膜炎轻，化疗组与非化疗组放射性黏膜炎无异常，化疗组的骨髓抑制明显高于非化疗组，但未观察到4级骨髓抑制，全部患者按计划完成治疗，说明IMRT可减少放射毒副反应，病人耐受性好。口干是鼻咽癌放射治疗后最常见的远期并发症，可导致黏膜溃疡、龋齿、感染等合并症，严重影响患者的生存质量。关于腮腺的耐受量，Chao等认为照射量低于26～32 Gy可以保持腮腺功能\[14\]。由于腮腺尤其是深叶与咽后间隙及Ⅱ组颈淋巴结引流区的关系比较密切，局部晚期肿瘤腮腺深叶往往被包括在PTV范围内，无法得到有效保护。因此在实施鼻咽癌IMRT过程中，应根据MRI结果尽可能准确定义肿瘤靶区范围，通过TPS计划优化降低腮腺的照射剂量，保护腮腺功能。本组腮腺的远期损伤随着时间的推移而缓解，说明对腮腺的保护理想。其他的放射并发症主要表现为听力下降，本组7例(3%)出现1级听力下降，虽然缩短了疗程(6～6.4周)，但由于IMRT技术有效地降低了正常组织的单次照射剂量及总剂量，听力下降发生率反而降低。
近年来，鼻咽癌的放射治疗理念正从2D向3D方向转变，但仍然缺少成熟的临床数据，在某些方面需要进一步研究以达成共识：(1)靶区的确定：随着影像学的发展，肿瘤GTV的定义日趋清晰，采用MRI甚至PET与CT融合后可以很好地定义靶区；但关于CTV的定义各家并不相同\[37\]，仍需大量临床研究明确亚临床病灶的范围以及是否可以行选择性颈淋巴结照射。(2)最合理的照射剂量：各家关于照射剂量的报道各不相同，应寻找一个在不增加并发症的前提下可以获得理想局部控制率的剂量。(3)IMRT联合化疗：寻找IMRT与化疗最合适的结合方式及最佳的化疗方案。
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基金项目: 福建省自然科学基金资助项目(C0310034)
作者单位: 福建医科大学 教学医院、福建省肿瘤医院 放疗科，福州 350014
作者简介: 林少俊(1964～)，男，副主任医师
通讯作者: 潘建基, 百拇医药(林少俊， 陈传本， 韩露， 郑葳， 陈梅， 潘建基)
关键词: 鼻咽肿瘤； 放射疗法，适形； 调强放射治疗； 预后
The Primary Result of Intensity Modulated Radiation Therapy
for Nasopharyngeal(Report of 230 Cases)
Lin Shaojun, Chen Chuanben, Han Lu, Zheng Wei, Chen Mei, Pan Jianji
Department of Radiation Oncology， Teaching Hospital of Fujian Medical University, Fujian Provincial Tumor Hospital， Fuzhou 350014， China
ABSTRACT: Objective To evaluate the primary results with using intensity modulated radiation therapy(IMRT) in the primary treatment of nasopharyngeal carcinoma(NPC) and to observe the normal tissue toxicities. Methods From August 2003 to March 2006, 230 newly diagnosed NPC patients were treated with IMRT in Fujian tumor hospital. According to the Fuzhou Staging Classification, the disease was staged Ⅰ in 1(0.4%), stage Ⅱ in 36(15.7%), stage Ⅲ in 113(49.1%) and stage Ⅳa in 80(34.8%). The target volumes of nasopharyngeal and upper neck node area were treated with IMRT. The mean dose delivered to target area was 67.5 Gy(65.1~74 Gy), each time was 2.10～2.25 Gy. The lower neck node area and supraclavicular fossae were irradiated with the conventional technique by anterior field. Results With a median follow up of 12 months(range 2~32 months), 6 patients died(4 died of distant metastasis), 5 patients relapse in the primary site, 2 patients relapse in the neck and 16 patients showed distant metastasis. The 1, 2year overall survival rates, local relapsefree survival, regional relapsefree survival and distant metastasisfree survival were 100%, 94.6%, 98.4%, 91.4%, 99.1%, 97.9% and 91.9%, 85%, respectively. Univariate analysis showed that the N classification was a signicant factor for distant metastasisfree survival(P=0.04). The worst acute side effect was mucositis, grade 1 in 22.6%, graed 2 in 44.3%, grade 3 in 28.7%, grade 4 in 0.9%. Rates of longterm xerostomia were 33.7% in grade 1 and 7.3% in grade 2.Conclusion IMRT is a effective methods for NPC, which achive higher rate of local regional control and less toxicity. Distant metastases is the predominant cause of failure.
KEY WORDS: nasopharyngeal neoplasms; radiotherapy,conformal; intensity modulated radiation therapy;prognosis
放射治疗通过对肿瘤的局部控制达到治疗目的，是鼻咽癌的主要治疗方法。国际抗癌联盟(International Union Against Cancer，UICC)认为，鼻咽癌放射治疗的疗效理想是，T1、T2期5年局部控制率75%～95%，而T3、T4期仅为45%～70%\[1\]。鼻咽癌是一种剂量依赖性肿瘤\[2\]，其局部控制率随照射剂量的增加而提高。鼻咽周围解剖结构复杂，毗邻很多重要器官，晚期患者由于周围正常组织耐受剂量的限制，常规的二维治疗计划很难使肿瘤靶区获得理想的剂量分布。上世纪末发展起来的调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)从放射物理学角度改变照射技术，对不同的靶区组织按需要给予不同剂量照射，克服了常规放射治疗的诸多弊端，早期研究初步显示IMRT治疗鼻咽癌的优势\[37\]。福建省肿瘤医院于2003年起开展IMRT工作，并进行了完整的随访工作，现将初步研究结果报道如下。
1 临床资料
1.1一般资料
2003年8月～2006年3月242例初治鼻咽癌患者行IMRT，排除其中12例患者(5例常规放射治疗后程推量照射，4例放射治疗中断放弃治疗，3例γ刀治疗)后，230例患者中，男性175例(76.1%)，女性55例(23.9%)，中位年龄45岁(11～86岁)。全部患者经病理组织学检查证实：低分化鳞癌216例(93.9%)，中分化鳞癌6例(2.6%)，未分化癌8例(3.5%)。所有患者经临床体检、胸片、腹部B超、骨ECT等检查证实无远处转移。采用1992年福州分期标准：Ⅰ期1例(0.4%)，Ⅱ期36例(15.7%)，Ⅲ期113例(49.1%)，Ⅳa期80例(34.8%)。
1.2 治疗方法
1.2.1诱导化疗
经确诊后，200例(87%)接受诱导化疗，其中Ⅱ期15例，Ⅲ期109例，Ⅳa期76例。化疗方案为紫杉醇100 mg/m2，d1；顺铂100 mg/m2，d 1～3(分3 d给药)，间隔2周重复，化疗2～3周期。诱导化疗后立即开始放射治疗。
1.2.2 IMRT
鼻咽和上颈淋巴引流区采用IMRT技术(Precise直线加速器，瑞典医科达公司)，以舌骨下缘为界，下颈及锁骨上淋巴引流区均采用颈前野常规照射技术。患者取仰卧位，热塑面罩固定头颈肩部，从头顶至锁骨头下层距层厚3 mm CT扫描。CT扫描和MRI检查的影象学资料通过网络传输到Plato治疗计划系统(RPS v2.6.4，荷兰核通公司)，由临床医生在Oncentre MasterPlane Version 1.5工作站上按国际辐射单位与测量委员会(International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU)50号和62号文件标准定义并勾画靶区及危险器官(OAR)、原发灶大体肿瘤体积(GTV)和颈淋巴结转移灶大体肿瘤体积(GTVN)为临床或影像学检查发现的病变范围。原发灶临床靶区(CTV1)为GTV加5～10 mm扩边，包括整个鼻咽黏膜(黏膜下5 mm)。原发灶临床靶区(CTV2)包括鼻咽腔、鼻腔上颌窦后部、翼腭窝、部分后组筛窦、咽旁间隙、颅底、部分颈椎或斜坡。淋巴引流区(CTVN)包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组淋巴引流区。计划靶区(PTV)在各靶区的基础上外扩3 mm。将勾画好的影像资料传到TPS系统(RPS v2.6.4，荷兰核通公司)。原发灶和上颈部采用IMRT治疗，用7个共面射野，间隔51°，采用同中心技术，将中心点定于GTV几何中点。双下颈用单前野，予28次共50 Gy照射，挡铅保护脊髓、喉、部分肺尖。上下颈射野在舌骨底部或肿瘤下0.5 cm衔接。处方剂量分别为：GTV 66～70 Gy，GTVN 66～70 Gy，CTV1 60～62 Gy，CTV2和 CTVN 54～56 Gy，分30～32次/6～6.4周照射。本组鼻咽原发灶GTV中位剂量67.5 Gy(65.1～74 Gy，每次2.10～2.25 Gy)。危及器官限制剂量为：脑干≤50 Gy，脊髓≤40 Gy，50%腮腺体积<30 Gy，晶状体<5 Gy；视神经、视交叉<54 Gy,颞颌关节<60 Gy,颞叶和垂体<54 Gy。处方剂量规定要求：(1)处方剂量包绕95%靶区；(2)<20%GTV>110%剂量；(3)<95%处方剂量的GTV≤1%；(4)每个器官的最大剂量不超过耐受量。计划优化后每个野获取强度侧位图，采用Mapcheck进行剂量验证，经过治疗机下摆位核实照射野与DRR无误后实施放射治疗。
1.2.3 推量放射治疗
按计划完成IMRT后，106例患者影像学检查鼻咽原发灶残留，其中50例鼻咽活检阳性者进行推量治疗。16例采用后装照射6～15 Gy；24例采用适形放射治疗照射6.6～10 Gy；10例采用IMRT照射4.4～9 Gy。
1.3 随访
治疗期间每周行体检、血常规及间接鼻咽镜检查，记录急性放射反应和肿瘤消退情况。治疗结束后行第一次复查，治疗后<2年每3月复查，>2年每6月复查。复查内容包括体检、纤维鼻咽镜检查、鼻咽MRI检查，以及腹部B超、胸片、骨ECT等，记录远期放射治疗并发症。放射反应根据文献\[8\]标准评估。
1.4 统计学处理
生存时间从确诊到死亡或末次随访日期。用KaplanMeier法分析生存率、无局部复发生存率及无远处转移生存率由于随访时间短，死亡和复发例数少，无法对影响生存时间及无局部复发生存率的预后因素进行评估。Logrank法检验不同预后组无远处转移生存率的差别。
2 结果
2.1 鼻咽癌IMRT放射治疗计划优化结果
等剂量曲线较好地包绕肿瘤靶区，周围正常组织避免受高剂量照射(如脑干<50 Gy)(图1)。体积剂量直方图(DVH)结果显示，各靶区体积照射剂量均达到处方剂量的要求，而周边危及器官的照射剂量均未超出耐受剂量(图2)。DVH结果分析GTV、CTV1、CTV2平均剂量符合处方剂量要求，由于分次量和照射次数的要求，CTV2的照射总剂量增加，腮腺、脑干、脊髓、视交叉、颞颌关节照射剂量均较低，尤其是腮腺组织，平均剂量30 Gy左右(表1)。表1剂量体积直方图结果分析(略)
2.2 治疗结果
中位随访12个月(2～32个月)，6例(2.6%)死亡，5例(2.2%)出现局部复发，2例(0.9%)区域淋巴结复发，16例(7%)出现远处转移。1年和2年的总体生存率分别为100%和94.6%，无局部复发生存率98.4%和91.4%，无区域进展生存率99.1%和97.9%，无远处转移生存率91.9%和85%。因随访时间短，不能计算中位生存时间及分析影响生存的预后因素。
2.2.1 近期疗效
230例患者中，124例(54%)达到临床完全缓解(CR)，其中T1期1例(0.8%)，T2期55例(44%)，T3期42例(34%)，T4期26例(21%)；其余106例(46%)达到部分缓解(PR)，其中T1期1例(0.9%)，T2期31例(29%)，T3期31例(29%)，T4期43例(41%)。PR组中晚期患者比例明显高于CR组，2组差别有统计学意义(P＝0.002)。
2.2.2 死亡
6例(2.6%)死亡，死亡时间13～32个月，其中4例(66.7%)死于远处转移，2例(33%)为非肿瘤死亡。
2.2.3 局部复发
5例(2.2%)局部复发，均为鼻咽部原发灶GTV野内复发，其中1例(20%)伴有肝转移和颈淋巴结转移；总体无局部复发生存率97.8%。复发的患者为T2～T4期，4例(80%)照射剂量为66 Gy，1例为68.2 Gy。3例复发病例按计划完成IMRT后因局部残留而行推量照射。局部复发的病例数太少无法进一步统计学分析。
2.2.4 区域淋巴结复发
2例(0.9%)颈淋巴结转移灶患者分别于第12个月和第16个月出现复发，均为CTV野内复发。2例患者分期均为T4N1M0，Ⅳa期。其中1例死于肝转移，1例经局部放射治疗和化疗后仍存活。
2.2.5 远处转移
16例(7%)出现远处转移，其中6例(38%)表现为多个器官同时出现转移。转移部位以骨和肝最为多见(分别为7例)，另外有肺、腹膜后淋巴结、腋窝淋巴结等。16例患者中，12例(75%)在1年内出现远处转移，成为主要的治疗失败模式。单因素分析T分期、N分期、总分期、近期疗效、推量照射、化疗、照射剂量等对无远处转移生存率的影响，只有N分期有意义。N0、N1、N2和N3期1年无远处转移生存率分别为100%，94.4%，90.7%和74.9%(P＝0.04)。
2.3 毒副反应
最严重的急性反应是放射性黏膜炎，另有口干和骨髓抑制(表2)。化疗患者与非化疗患者的放射性黏膜炎无差异(P＝0.789)，而前者的骨骼抑制明显高于后者(P<0.001)。所有的病人均顺利完成整个疗程。远期并发症主要表现为口干，主要发生在放射治疗后3～6个月，记录放射治疗后6个月的口干症状，1级有81例(33.7%)，2级18例(7.4%)。7例患者(3%)表现出1级听力下降。此外无颅神经损伤，未观察到颞叶损伤及视力下降。表2 230例鼻咽癌调强放射治疗急性放射反应情况(略)
3 讨 论
放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段，常规放射治疗应用2个相对野照射给予肿瘤根治性剂量(66～70 Gy)。该技术属于二维水平，存在正常组织受到高剂量照射导致严重的放射治疗并发症及等剂量线无法完全包绕不规则靶区的缺陷，影响放射治疗效果。1990年代发展的IMRT技术利用CT影像和三维治疗计划系统的重建，可以准确地定义肿瘤靶区范围和周围关键器官，采用逆向的放射治疗计划，使得剂量分布与靶区的三维形状一致，靶区内剂量按处方剂量要求分布，克服了常规放射治疗的剂量重叠或漏照，有效提高放射治疗增益比，提高肿瘤局部控制率、生存率，并改善生存质量。肿瘤靶区分次剂量较高，而周围正常组织的分次剂量较低，由此产生不同的放射生物学效应保护了周围正常器官,同时IMRT技术可以对不同组织电子密度进行矫正。由于头颈解剖结构复杂，大部分肿瘤靶区极不规则，IMRT技术保证肿瘤靶区得到足量照射，同时有效地保护了周围正常组织，因此鼻咽癌成为这一新技术的最大受益者\[7,9\]。目前IMRT技术在国内外大量应用于头颈部肿瘤的治疗，早期研究已经初步证实IMRT可以提高靶区剂量，获得理想的治疗效果\[7\]。
鼻咽癌经放射治疗后生存期较长，由于本组病人中位随访时间仅12个月，暂时还不能分析中位生存时间和长期生存率。鼻咽癌常规放射治疗的局部控制率与放射治疗结束是否残留有关，推量照射可以提高局部控制率\[2\]。Wolden等对74例鼻咽癌IMRT，3年总体生存率为83%\[5\]。赵充等研究139例鼻咽癌IMRT患者(其中Ⅰ期9例，Ⅱ期30例，Ⅲ期71例，Ⅳa期29例)，中位随访时间19个月，未观察到鼻咽原发灶复发病例，颈部复发3例，1年和2年局部区域无进展和无远处转移生态率及总生存率分别为97.8%，94.4%和90.8%，86.4%及94.5%，91%\[3\]，与本组研究结果相似。Teo等证实，推量可以提高T1、T2期患者的局部控制率\[10\]。Kam等的经验认为，鼻咽癌IMRT剂量>60 Gy或推量治疗可提高患者的无进展生存率\[4\]。本研究中，近期效果很好，有效率达100%，其中有124例(53.9%)达到CR，CR与T分期密切相关(P＝0.002)；5例局部复发均发生在初次治疗的GTV内，照射剂量66.0～68.2 Gy，其中3例治疗结束肉眼残留且进行局部推量照射。局部和区域的复发与照射剂量以及是否推量无关，与治疗结束肿瘤的退缩情况亦无直接相关。与常规放射治疗相比，IMRT提高了分割剂量，每次照射2.25 Gy，提高了其生物效应，但总照射时间缩短影响了肿瘤消退率。IMRT结果理想，说明该技术切实可行，处方剂量65～74 Gy合适。少数复发可能与肿瘤本身的异质性(如放射抗拒)有关，对于这类放射治疗不敏感肿瘤，单纯提高剂量并不一定能改善局控，应该尝试配合化疗、使用增敏剂或改变分割等方式提高其局部控制率。
袁智勇等最近报道的76例鼻咽癌，IMRT 33次共69.96 Gy，2年局部控制率95%\[6\]。笔者的资料中，2年无局部复发生存率和区域无进展生存率分别为91.4%和97.9%，虽然随访时间短，但IMRT的初步结果理想，靶区范围定义和处方剂量合理。Lee等报道67例鼻咽癌IMRT，4年局部和区域无进展生存率分别为97%和98%\[7\]。高黎总结了鼻咽癌常规根治性放射治疗10年经验，N2~N3期患者的远处转移率明显高于N0~N1期患者(P<0.001)\[11\]。所以N分期较晚的患者，虽然颈淋巴结经放射治疗后得到较好控制，但在短期内仍出现远处转移，建议对这类患者辅以化疗。
本组6例患者死亡，主要死因为远处转移(4例，66.7%)，而且16例远处转移患者中12例(75%)发生在确诊后1年内，成为治疗失败的主要原因。分析影响远处转移的预后因素，只有N分期有统计学意义(P＝0.04)，即N分期越大，远处转移率越高。化疗与无远处转移生存率无关(P＝0.99)。有文献报道，同步化疗可以提高5年总体生存率，优势比为0.68，而新辅助化疗并不能改善生存\[12\]。本组采用的是短周期新辅助化疗的方法，可能由于化疗药物强度不足无法有效控制远处转移。鉴于鼻咽癌IMRT取得良好的局部控制率，远处转移成为主要的失败原因，必须进一步进行大规模的IMRT配合化疗的研究，降低远处转移率提高治疗效果。
William认为IMRT的最大优势是在PTV和PRV之间得到更适形的剂量分布，结果是通过增加剂量提高局控并减少毒副反应\[9\]。也有报道IMRT通过适形的靶区剂量分布保护正常组织，从而降低了放化疗联合治疗的毒副反应\[13\]。本组患者急性放射性黏膜炎轻，化疗组与非化疗组放射性黏膜炎无异常，化疗组的骨髓抑制明显高于非化疗组，但未观察到4级骨髓抑制，全部患者按计划完成治疗，说明IMRT可减少放射毒副反应，病人耐受性好。口干是鼻咽癌放射治疗后最常见的远期并发症，可导致黏膜溃疡、龋齿、感染等合并症，严重影响患者的生存质量。关于腮腺的耐受量，Chao等认为照射量低于26～32 Gy可以保持腮腺功能\[14\]。由于腮腺尤其是深叶与咽后间隙及Ⅱ组颈淋巴结引流区的关系比较密切，局部晚期肿瘤腮腺深叶往往被包括在PTV范围内，无法得到有效保护。因此在实施鼻咽癌IMRT过程中，应根据MRI结果尽可能准确定义肿瘤靶区范围，通过TPS计划优化降低腮腺的照射剂量，保护腮腺功能。本组腮腺的远期损伤随着时间的推移而缓解，说明对腮腺的保护理想。其他的放射并发症主要表现为听力下降，本组7例(3%)出现1级听力下降，虽然缩短了疗程(6～6.4周)，但由于IMRT技术有效地降低了正常组织的单次照射剂量及总剂量，听力下降发生率反而降低。
近年来，鼻咽癌的放射治疗理念正从2D向3D方向转变，但仍然缺少成熟的临床数据，在某些方面需要进一步研究以达成共识：(1)靶区的确定：随着影像学的发展，肿瘤GTV的定义日趋清晰，采用MRI甚至PET与CT融合后可以很好地定义靶区；但关于CTV的定义各家并不相同\[37\]，仍需大量临床研究明确亚临床病灶的范围以及是否可以行选择性颈淋巴结照射。(2)最合理的照射剂量：各家关于照射剂量的报道各不相同，应寻找一个在不增加并发症的前提下可以获得理想局部控制率的剂量。(3)IMRT联合化疗：寻找IMRT与化疗最合适的结合方式及最佳的化疗方案。
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基金项目: 福建省自然科学基金资助项目(C0310034)
作者单位: 福建医科大学 教学医院、福建省肿瘤医院 放疗科，福州 350014
作者简介: 林少俊(1964～)，男，副主任医师
通讯作者: 潘建基, 百拇医药(林少俊， 陈传本， 韩露， 郑葳， 陈梅， 潘建基)