DNA肿瘤病毒蛋白致肿瘤机制研究进展
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关键词: DNA肿瘤病毒; 肿瘤; 病毒蛋白质类; 突变与动物和人类恶性肿瘤相关的DNA肿瘤病毒包括:嗜肝DNA病毒、乳头状瘤病毒、疱疹病毒、多瘤病毒和腺病毒。虽然多瘤病毒和腺病毒在实验中能诱发动物肿瘤并使体外培养细胞发生转化,但它们在人类肿瘤的发生中不起重要作用。目前较为明确能引起人类恶性肿瘤的DNA病毒包括:乙型肝炎病毒(HBV)、人乳头瘤病毒(HPV)、非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)和卡波济肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)。DNA肿瘤病毒编码的蛋白以各种不同机制作用于细胞,导致细胞恶性转化及肿瘤形成,笔者就此方面的研究进展作一综述。
1细胞DNA损伤修复异常
细胞基因不稳定是肿瘤细胞最显著的特征之一,包括DNA损伤,染色体分配异常等。DNA肿瘤病毒蛋白通过灭活抑癌基因等机制导致宿主细胞基因不稳定,促进细胞恶性转化、肿瘤发生。
1.1 HBV蛋白抑制细胞DNA损伤修复
HBV是原发性肝细胞癌(HCC)的高危因素之一。HBV编码的正常或变异蛋白可导致细胞基因不稳定并与HCC发生、发展密切相关。其中X蛋白(HBx)是HBV最重要的致病因子之一,可结合紫外线损伤DNA结合蛋白(UVDDB)的同源蛋白XAP1,抑制细胞对紫外线损伤的DNA进行核苷酸切除修复,使损伤DNA得以在细胞中累积,进而导致细胞基因不稳定;HBx亦可结合核输出受体Crm1,阻断Crm1/Ran GTP介导的核蛋白输出,使NFκB/IκB滞留于细胞核,导致中心粒复制异常及多极纺锤体形成,有丝分裂时染色质分配不均\[1\]。除HBx外,由HBV整合到宿主细胞基因组产生C端截短的PreS2/S变异原白-MHBst,可诱导鼠双微基因2蛋白(murine double minute gene,mdm2)表达,进而灭活P53,还可将P53隔离于内质网内,抑制P53功能,使肝细胞基因突变得以累积\[2\]。此外,PreS2起始密码子突变导致HBsAg滞留于内质网,引起内质网压力增高,造成细胞基因组DNA氧化损伤,促进肝癌的发生发展\[3\]。
1.2 HPV蛋白抑制P53功能
HPV感染是宫颈癌(CC)发生的首要启动因素,>90%宫颈癌组织可检出高危型HPV DNA(HPV16、18、31)。HPV编码6~8个早期蛋白(E1~E8)和2个晚期蛋白(L1~L2),其中E6蛋白和E7蛋白是其致癌的关键。E6蛋白与E6相关蛋白(E6AP)结合形成复合体后再与P53结合,其中,E6AP将活化的泛素转移到P53作为被降解的信号,泛素依赖的蛋白酶则识别并快速降解P53;此外,E6与P53、P300蛋白形成P53E6P300复合物,抑制P300对P53及染色体核心组蛋白的乙酰化作用,从而抑制受P53调控基因,如p21等的表达\[4\] ......
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