SMART疗法的药理学基础
全球哮喘防治创议(GINA)2006年哮喘指南推荐了一种哮喘管理全新策略——将含有布地奈德和福莫特罗的复方吸入制剂(信必可)用于哮喘维持控制和缓解症状,即SMART疗法(信必可维持和缓解疗法)。大量临床研究已证实了该疗法的有效性,现从药理学角度对该策略进行分析。
起效迅速,缓解治疗的关键
传统的吸入性糖皮质激素(ICS)加长效β2受体激动剂(LABA)联合治疗,因起效缓慢仅用于哮喘的维持治疗,要缓解症状则需另外使用起效迅速的短效β2受体激动剂(SABA)。信必可中的福莫特罗虽然也属于LABA, 但起效却与SABA同样迅速(3分钟), 因而可用于缓解哮喘症状。
根据"贮点学说(exosite theory)",β2受体上除有配体传递信号的结合位点外,尚有亲和力很强但不传递信号的受点外贮点,前者接近细胞膜表面的水相,后者则位于细胞膜内脂质层中。SABA为亲水性分子,能迅速与受点结合引起效应,但随着血药浓度下降,药效也很快减弱,呈“快而短”的特点。LABA多为亲脂性分子,首先与贮点结合并可长时间贮存于此,再逐渐扩散到邻近受点上引起效应,药效呈“慢而长”的特点。福莫特罗的油/水分配系数为2.6,亲水性与亲脂性适中,因此是唯一兼具“快且长”药效特点的LABA。此外,复方中的布地奈德在较大剂量时也可激动细胞膜上的糖皮质激素受体,通过“非基因组机制”快速起效。
, 百拇医药
缓解治疗时,信必可的剂量要较维持剂量大,有助于快速起效。
药效持久,维持治疗所必需
吸入信必可后,血中布地奈德和福莫特罗的浓度分别在20分钟和10分钟达到高峰,血浆清除半衰期分别为4.7小时和7.9小时。福莫特罗的长效机制已如前述。
布地奈德的药效维持时间(>12小时)远长于其血浆半衰期,与以下因素有关:①布地奈德在呼吸道黏膜细胞胞浆中与长链脂肪酸发生酯化反应,生成无活性的布地奈德酯,胞浆中布地奈德浓度下降时,布地奈德酯又可酯解成游离布地奈德。由此形成胞浆内布地奈德贮库,大大延缓了布地奈德的入血清除过程;②布地奈德主要经CYP3A4催化代谢,该酶主要分布于肝脏和消化道,贮留于呼吸道中的布地奈德几乎不被代谢; ③糖皮质激素的药效主要通过启动基因转录促进相关蛋白因子表达来实现,后续效应过程持久。布地奈德在呼吸道内作用持久,一旦入血则迅速被清除,提高了用该药长期维持治疗的效益—风险比。
, http://www.100md.com
剂量依赖,按需定量的前提
布地奈德与福莫特罗的药效均呈良好剂量依赖性,使患者在较宽(1~16吸/日)剂量范围内通过增减吸入次数调节作用强度,以适应不同疾病状态的治疗。由于哮喘是一种症状严重程度变异很大且发病快的慢性疾病,要求患者能自行管理可减少治疗成本,还能抓住哮喘加重前数天的“治疗机会窗”及时积极干预,减少严重发作次数。事实证明,SMART疗法使患者可以按需定量治疗,改善了哮喘控制,并减少了总用药量。
在常用LABA中,福莫特罗的剂量依赖性明显优于沙美特罗,因为前者为β2受体完全激动剂,后者为部分激动剂。福莫特罗只需结合很少量β2受体即可产生明显效应,有大量“闲置受体”,即受体贮备库,因此具有很宽的加量增效空间。而部分激动剂要产生同样效应需占用大量受体,致使可用于加量增效的贮备受体很少。
单一装置,并非只为用药方便
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SMART疗法只用一个吸入装置即能方便地进行哮喘维持与缓解治疗,极大地方便了患者,提高了长期治疗的依从性。但将布地奈德与福莫特罗复合在一个吸入装置中,还有其他重要意义:
1.药理学研究显示,在反复用药时,平滑肌以外的靶组织对LABA的β2激动作用迅速产生耐受性,因此相对于其支气管扩张作用,LABA的长期抗炎作用不强。而哮喘控制指标更多地反映了气道平滑肌的功能状态,而与气道炎症严重程度不平行。这可以解释为什么在一些临床研究中,虽然LABA使哮喘临床症状明显改善,但疾病恶化甚至死亡危险反而增高。如果LABA与ICS分别采用两个吸入装置给药,患者很容易在“哮喘控制”体验引导下,增加LABA吸入量而减少ICS用量。采用单一装置则可使ICS与LABA的剂量同步增减,降低单一依赖LABA控制症状的危险。
2.即使以哮喘控制为指标,单一复方装置较两个分离装置能更快达到稳态最大效应。临床研究显示,单一装置在给药后约1周即可产生该剂量下的最大肺功能改善,而分离装置达到同样效应约需50天。这与单一装置中的ICS与LABA能始终按最佳配比同步到达作用部位,从而迅速产生最佳协同作用有关。, 百拇医药
起效迅速,缓解治疗的关键
传统的吸入性糖皮质激素(ICS)加长效β2受体激动剂(LABA)联合治疗,因起效缓慢仅用于哮喘的维持治疗,要缓解症状则需另外使用起效迅速的短效β2受体激动剂(SABA)。信必可中的福莫特罗虽然也属于LABA, 但起效却与SABA同样迅速(3分钟), 因而可用于缓解哮喘症状。
根据"贮点学说(exosite theory)",β2受体上除有配体传递信号的结合位点外,尚有亲和力很强但不传递信号的受点外贮点,前者接近细胞膜表面的水相,后者则位于细胞膜内脂质层中。SABA为亲水性分子,能迅速与受点结合引起效应,但随着血药浓度下降,药效也很快减弱,呈“快而短”的特点。LABA多为亲脂性分子,首先与贮点结合并可长时间贮存于此,再逐渐扩散到邻近受点上引起效应,药效呈“慢而长”的特点。福莫特罗的油/水分配系数为2.6,亲水性与亲脂性适中,因此是唯一兼具“快且长”药效特点的LABA。此外,复方中的布地奈德在较大剂量时也可激动细胞膜上的糖皮质激素受体,通过“非基因组机制”快速起效。
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缓解治疗时,信必可的剂量要较维持剂量大,有助于快速起效。
药效持久,维持治疗所必需
吸入信必可后,血中布地奈德和福莫特罗的浓度分别在20分钟和10分钟达到高峰,血浆清除半衰期分别为4.7小时和7.9小时。福莫特罗的长效机制已如前述。
布地奈德的药效维持时间(>12小时)远长于其血浆半衰期,与以下因素有关:①布地奈德在呼吸道黏膜细胞胞浆中与长链脂肪酸发生酯化反应,生成无活性的布地奈德酯,胞浆中布地奈德浓度下降时,布地奈德酯又可酯解成游离布地奈德。由此形成胞浆内布地奈德贮库,大大延缓了布地奈德的入血清除过程;②布地奈德主要经CYP3A4催化代谢,该酶主要分布于肝脏和消化道,贮留于呼吸道中的布地奈德几乎不被代谢; ③糖皮质激素的药效主要通过启动基因转录促进相关蛋白因子表达来实现,后续效应过程持久。布地奈德在呼吸道内作用持久,一旦入血则迅速被清除,提高了用该药长期维持治疗的效益—风险比。
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剂量依赖,按需定量的前提
布地奈德与福莫特罗的药效均呈良好剂量依赖性,使患者在较宽(1~16吸/日)剂量范围内通过增减吸入次数调节作用强度,以适应不同疾病状态的治疗。由于哮喘是一种症状严重程度变异很大且发病快的慢性疾病,要求患者能自行管理可减少治疗成本,还能抓住哮喘加重前数天的“治疗机会窗”及时积极干预,减少严重发作次数。事实证明,SMART疗法使患者可以按需定量治疗,改善了哮喘控制,并减少了总用药量。
在常用LABA中,福莫特罗的剂量依赖性明显优于沙美特罗,因为前者为β2受体完全激动剂,后者为部分激动剂。福莫特罗只需结合很少量β2受体即可产生明显效应,有大量“闲置受体”,即受体贮备库,因此具有很宽的加量增效空间。而部分激动剂要产生同样效应需占用大量受体,致使可用于加量增效的贮备受体很少。
单一装置,并非只为用药方便
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SMART疗法只用一个吸入装置即能方便地进行哮喘维持与缓解治疗,极大地方便了患者,提高了长期治疗的依从性。但将布地奈德与福莫特罗复合在一个吸入装置中,还有其他重要意义:
1.药理学研究显示,在反复用药时,平滑肌以外的靶组织对LABA的β2激动作用迅速产生耐受性,因此相对于其支气管扩张作用,LABA的长期抗炎作用不强。而哮喘控制指标更多地反映了气道平滑肌的功能状态,而与气道炎症严重程度不平行。这可以解释为什么在一些临床研究中,虽然LABA使哮喘临床症状明显改善,但疾病恶化甚至死亡危险反而增高。如果LABA与ICS分别采用两个吸入装置给药,患者很容易在“哮喘控制”体验引导下,增加LABA吸入量而减少ICS用量。采用单一装置则可使ICS与LABA的剂量同步增减,降低单一依赖LABA控制症状的危险。
2.即使以哮喘控制为指标,单一复方装置较两个分离装置能更快达到稳态最大效应。临床研究显示,单一装置在给药后约1周即可产生该剂量下的最大肺功能改善,而分离装置达到同样效应约需50天。这与单一装置中的ICS与LABA能始终按最佳配比同步到达作用部位,从而迅速产生最佳协同作用有关。, 百拇医药