多学科协同发展 筑脑卒中防治系统工程——专家解读“2007国际脑卒中大会”热点
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脑卒中是威胁人类生命健康的常见病和多发病，对其的预防和治疗一直是神经科学的重要任务。不久前，“2007国际脑卒中大会”(ISC2007)在美国旧金山召开。这次大会由美国心脏病协会(A鄄HA)、美国脑卒中协会(ASA)、美国神经外科医生联合会/神经外科医生大会(AANS/CNS)和美国神经介入联合会(ASITN)共同举办，其目的在于促进多学科的协同发展。来自世界各地的5000多名医生参会，我国有首都医科大学宣武医院的凌锋、贾建平、华扬、罗玉敏教授等50多位专家参会。3月7日，专家们在首都医科大学宣武医院对ISC2007的热点进行了评述。有关专家特别强调，脑卒中的预防和治疗是系统工程，需要多个学科、多个科室共同协调完成。
系统化的表现首先是要形成一个预防和治疗脑卒中的系统化组织。凌锋教授指出，目前美国、加拿大等国家对脑卒中预防和治疗组织及健康教育非常重视。他们非常强调公众教育，防治工作从政府一直延伸到社区，深入人心，对医生的教育不断强化。美国和加拿大都制定了脑卒中防治技术规范和指南，各个医疗机构都要按照这些规范和指南开展治疗。
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从医生到专业的融合，是现代医疗模式在脑卒中治疗方面的最重要体现。凌锋教授说，过去往往是根据技术来分专科。但是近年来，诊断设备开始用于治疗，康复科前移到了监护室，内科、外科、影像、介入、康复、生理、病理等有关科室之间开始相互融合。例如高血压、高血脂等上游疾病可造成心脑血管的病变，从而导致冠心病、脑卒中，对于这些疾病的治疗，各科室之间要相互配合；糖尿病是内分泌疾病，但是它会引起心脏和脑血管疾病，因此从基础到临床、从内科到外科都需要更多的合作，国外在这方面已经进行了很多的融合。在我国，除了内、外、诊断、康复等科室的合作之外，还有中、西医学科的合作。内外、中西合璧，是建立具有中国特色的医学新模式的方向。
■他汀类药物治疗脑卒中的重要地位得以巩固
首都医科大学宣武医院的贾建平教授介绍说,在ISC2007会议中报告的一些重要成果表明,他汀类药物对脑卒中的防治作用达到了一个新的高度。研究结果显示，他汀类药物除了降脂，还有神经保护作用，其可使缺血性脑卒中发病率明显降低。
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据介绍，ISC2007会议专门进行了名为“卒中与他汀——从预防到急性治疗”的专题讨论。其中芝加哥的Robert教授对于脑卒中与降脂治疗相关的临床试验进行了回顾:ASCOT、HPS、SPARCL等试验均表明，他汀类药物对脑卒中一级预防和二级预防有重要意义，但SPARCL试验显示出强化降脂会增加出血性脑卒中的发生率。Duke大学的Larry B Goldstein分析认为，SPARCL试验的确显示出血者(55例出血)较对照组(33例出血)偏多，但亚组分析表明，出血性脑卒中较多出现在试验基线状况下就以出血性脑卒中入选的患者中，而高龄、二期高血压、高血压病史和男性均是相关因素，但各基线因素与他汀类药物治疗后的脑出血之间没有相关，这也证明了强化降脂的安全性。
哥本哈根大学的Henrik Sillesen教授同样利用SPARCL研究的数据进行了分析，其目的在于评价SPARCL试验中颈动脉狭窄的临床特点及其对阿托伐他汀治疗的反应。在整个SPARCL试验中，颈动脉狭窄共计1007例，占21%，在试验进行5年后，他汀类药物治疗组出现脑卒中等不良事件的相对危险度较对照组降低33%，颈动脉狭窄患者发生心血管病急性事件的相对危险度降低42%。因此，他汀类药物干预对于患者整体的获益较为显著。对于急性脑卒中，他汀类药物具有积极的治疗意义。
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哥伦比亚大学神经科的Elkind教授认为，他汀类药物能够有效地抑制脑卒中后的甲羟戊酸代谢途径，继而调节细胞间联系、炎症、血栓形成、凝血等，而这些均是严重影响脑卒中预后的关键因素。同时，他汀类药物对一氧化氮合成系统具有重要作用，继而调节血管张力。
Duke大学的Daniel教授针对蛛网膜下腔出血的他汀类药物治疗进行了初步研究。结果提示，一氧化氮的缺失导致血管内皮功能障碍，进而导致脑血管痉挛。他们通过鼠和兔的动物实验证实了他汀类药物可通过抑制该途径达到一定的抗血管痉挛作用。Duke大学医学中心对166例患者进行的回顾性研究证实，接受他汀类药物治疗的患者脑血管痉挛发生率为43%，而未接受他汀类药物治疗的患者为63%，死亡率分别为5%和20%。
贾建平教授在京分析了脑卒中北曼哈顿研究(NOMAS)结果：常见的危险因素包括不可改变的因素(如年龄、种族)；男性脑卒中的发病率较女性高；仅在85岁以上的高龄患者中，女性发病率较高；黑人和西班牙裔发病率较白种人高；较差的生活方式(如吸烟、酗酒、肥胖、不健康饮食等)都是显著相关的行为因素；高血压、高血脂、高血糖以及代谢综合征则是可干预的危险因素。对于高血压的治疗,建议在超急性期后进行，目标血压尚不明确，但应遵从JNC7标准控制在正常范围(小于120/80毫米汞柱)，药物则首选利尿剂或利尿剂与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)联合用药。对于糖尿病，应更严格控制血压和血脂，对合并高血压的糖尿病患者，建议采用ACEI和ARB药物，将血糖控制在接近正常水平，血红蛋白A1c控制在7%以内。对高脂血症的治疗以NCEPIII为指导原则，将目标低密度脂蛋白-胆固醇控制在100毫克/分升以下，高危患者控制在70毫克/分升以下，对于高危患者强烈建议采用他汀类药物治疗，对于没有高危因素的患者，也建议采用适当的他汀类药物治疗，以降低血管意外的发生。对于患有颈动脉粥样硬化的患者，则建议进行颈动脉内膜切除或支架成形的血管重建治疗。如果具有非手术适应证，则应该采取规范的抗血小板治疗。对于房颤患者应采用抗凝治疗，目标INR在2~3之间。对于非心源性的缺血性脑血管病患者，首选的预防策略是阿司匹林(50~325毫克/天)，其次是阿司匹林与双嘧达莫复合用药，或口服氯吡格雷75毫克/天。
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■治疗脑卒中的新希望：血脑屏障相关受体和脑白质的保护
“美国食品药品管理局(FDA)已批准的治疗急性缺血性脑卒中的药物只有重组组织纤维酶原激活剂(rt-PA)。由于超过98%的小分子药物和几乎所有的大分子药物不能穿越血脑屏障(BBB)，以往只有不到1%的药物研发中心和神经科学机构致力于开发靶向血脑屏障的神经保护药，而大部分脑缺血研究则局限于神经元胞体密集的脑灰质，同样重要的脑白质却被忽略了。随着研究的深入进行，当前对血脑屏障和脑白质的研究又引起了科学界的关注。”北京宣武医院的罗玉敏教授介绍说。
脑卒中治疗的难点在于中枢神经系统存在血脑屏障。血脑屏障是血液和脑组织之间的惟一屏障，它的超微结构包括血管内皮细胞、内皮细胞之间的紧密连接、细胞外基质和包绕在外周的星型胶质细胞的突起，这三层结构几乎拒绝了血液中所有物质的进入，同时也阻止神经保护药物进入脑组织。
罗玉敏教授介绍说，在这次国际学术会议上公布的最新研究结果表明，血脑屏障具有特异性受体，受体介导的物质转运在常达5小时的脑缺血时仍能保持较高水平，而且在脑缺血/再灌注后能迅速恢复到缺血前水平，这为缺血脑组织应用保护药物提供了可能。而一项将具有保护作用的药物或基因携带到血脑屏障上的木马分子上，通过血脑屏障上内源性多肽转运系统携带入脑组织中的技术，已经在啮齿动物、恒河猴和人类进行研究。研究表明，静脉输注神经保护药物和基因载体，通过与血脑屏障上特定的木马分子结合进入脑组织，可显著减少脑缺血模型的梗死面积和提高神经功能的恢复水平。
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脑白质由神经元的轴突和包绕轴突的胶质细胞组成。目前缺血性神经保护研究大多限于皮层，针对于神经元的损伤，而对占有脑组织50%的脑白质损伤的研究鲜有报道。罗玉敏教授介绍说，在这次学术会议上，有的专家认为，急性脑缺血时白质损伤的机制是，脑缺血缺氧引起脑组织可利用的ATP减少，细胞膜表面钠/钾泵逆转，导致钙内流增多，细胞内钙超载，从而激活一系列酶系统，引起轴突变性死亡。同时，缺血缺氧的环境也促进脑组织释放毒性谷氨酸，导致包绕在轴突表面的胶质细胞死亡。因此，针对上述机制的治疗措施为脑白质损伤的保护治疗提供了基础。研究发现，降低血压、降低血中高同型半胱氨酸和应用他汀类药物能减缓弥漫性脑白质损伤的进展。
■超声参与脑卒中的治疗
中国超声医学会颅脑委员会主任委员、北京宣武医院血管超声中心主任华扬教授介绍了ISC2007会议中有关超声治疗脑卒中的研究进展。
华扬说，这次会议的重点之一就是超声从诊断逐渐发展到参与临床治疗，其临床治疗的作用主要在于对急性血栓病人的助溶。通过超声的震荡，血栓会更易于溶解。
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华扬介绍说，这次会议的报告主要是针对先天性心脏卵圆孔未闭(PFO)的。很多研究都在寻找年轻人不明原因的头痛、反复发作的无规律的头痛等的原因。部分学者研究发现，25%的不明原因的头痛患者与PFO相关，原因就是先天性的心脏卵圆孔未闭会形成一些血栓。由于情绪的激动，血压的变化，血栓可能会脱落，从而在右心房向左心房的分流之后，栓子到达颅内，造成患者脑白质的损害。医生通过超声可以看到患者梗塞灶。患者如果被发现PFO之后，可以接受介入治疗，对PFO进行封堵，从而预防栓塞引起的脑卒中。
一些研究人员还发现，超声对PFO有治疗作用。超声振动产生以后，可以使血栓逐渐崩解，并与血液中的rt-PA结合，最后使血栓逐渐变小甚至溶开，这就是超声助溶的基本原理。医生在病人接受超声监测时可以看到，超声振动开始的时候，患者的平均血流速度是每秒20厘米，35分钟之后，血流速度突然升高，这说明大脑中动脉通了。如果发现及时，超声加上rt-PA溶栓，可以在一定程度上促进恢复，30分钟后可以观察到再通的情况。
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无论是栓塞、颈动脉病变，还是颅内血管病变，只要是血栓形成和栓塞都可能造成脑组织损伤。因此，缺血性脑血管病的早期发现十分必要。据统计，在美国，每45秒钟就有一例脑卒中发生，3分钟死亡一例，30%~50%致残，15%~30%丧失生活能力。在我国，每12秒钟发生1例脑卒中，21秒有1例患者死于脑卒中。华扬介绍说，通过超声可以早期发现颅内血管病变。患有高血压、糖尿病、高血脂、冠心病以及长期吸烟的人，是脑卒中的高危人群，应该早期进行血管超声的筛检，以便得到及时治疗。
■颅内动脉瘤治疗逐渐形成共识
目前，对于已破裂的动脉瘤的治疗方式主要有两种：血管内可脱性弹簧圈治疗或手术夹闭。国内外有许多学者和科研机构进行了这方面的多中心、随机研究，以进一步研究对这两种治疗方法均适合的动脉瘤采用哪种方法治疗更安全和有效。凌锋教授介绍说，在ISC2007大会上，PeterA等专家认为临床医生在某些动脉瘤的处理上已经达成共识，例如98%的大脑中动脉(MCA)分叉部动脉瘤采用手术治疗，而基底动脉分叉部动脉瘤100%采用血管内治疗。
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血管内治疗主要适用于高龄、存在麻醉和手术的高危因素、分级较差、外科手术无法夹闭、没有脑实质内血肿(存在争议)、动脉瘤的部位手术难以到达或存在较高的手术风险(存在争议)等情况；不适用的有巨大动脉瘤伴或不伴有血栓形成、囊性动脉瘤、瘤颈体比例不适合栓塞(需要采用球囊塑形技术、复杂弹簧圈栓塞以及支架辅助栓塞技术)。
据凌锋教授介绍，近年来医学影像学技术的发展使得颅内未破裂动脉瘤(UIA)的发现率大大增加。所有UIA的年破裂几率在1%~2%，有些特定的动脉瘤破裂的风险增加，包括动脉瘤体积增大、特定部位的动脉瘤(如基底动脉顶端动脉瘤)。正因为UIA存在相对恒定的破裂风险，临床医生在UIA的处理上必须重视。对于UIA的治疗，目前国际上尚未形成统一的意见，研究热点集中在UIA的显微手术和血管内介入治疗的方法选择方面。
在ISC2007会议上，Michael Marks针对未破裂小动脉瘤的血管内治疗提出了自己的观点：在对未破裂小动脉瘤行血管内治疗之前，医生需要考虑这种治疗是否能够降低动脉瘤破裂的风险。凌锋教授认为，虽然目前血管内治疗技术有了很大的进展，包括弹簧圈设计的进步：柔软、超柔软、三维设计、牵拉强度、生物活性。栓塞技术的发展：球囊辅助塑形技术、颅内支架。影像学的进展：术中二维图像、三维血管造影。但临床医生不能忽视血管内治疗带来的一系列严重的并发症，如血栓形成、栓塞、弹簧圈解旋、弹簧圈缠绕；载瘤动脉狭窄或闭塞；动脉夹层、动脉瘤破裂；动脉瘤栓塞不全或栓塞后动脉瘤更加难以处理。
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ArthurL在未破裂小动脉瘤的手术治疗方面做了总结。他指出，外科手术治疗动脉瘤的主要风险包括脑组织牵拉损伤、穿通支血管闭塞和载瘤动脉狭窄。因此，在未破裂小动脉瘤的治疗选择上需要有针对性。对于无症状的未破裂小动脉瘤可以先观察其变化。如果病变继续增大，则可能产生一系列相关症状，例如脑卒中、占位效应和破裂出血。对于继续增大的未破裂小动脉瘤需要考虑治疗，但有些无症状的未破裂动脉瘤在观察期间会发生破裂出血，这仍是目前临床治疗上的困惑。
显微外科手术是治疗颅内动脉瘤的传统方法。对于临床医生来说，宽颈、钙化、血栓形成或囊状动脉瘤的手术治疗具有很大的挑战性。凌锋教授说，在ISC2007会议上，Joshua Bederson将目前对这种动脉瘤的手术方法概括为以下几种：动脉瘤切除和载瘤动脉闭塞；动脉瘤夹闭和载瘤动脉重建；动脉瘤内膜切除或血栓切除；动脉瘤再塑形；高流量和低流量搭桥；动脉瘤缝合和载瘤动脉重建；其它。血管内介入治疗已经成为颅内动脉瘤治疗的重要方法之一。
蛛网膜下腔出血(SAH)发生后约50%~70%出现血管造影上的血管痉挛，20%~40%出现症状性血管痉挛。迟发性脑缺血影响SAH后病人的神经功能和预后。凌锋介绍说，既往的文献显示，动脉瘤性SAH后发生血管痉挛的高危因素有：平均动脉压大于112毫米汞柱；双侧侧脑室出血；SAH发生5天内颅多普勒(TCD)上MCA平均流速大于140厘米/秒；任何脑池中有厚层的出血；血小板计数降低大于30%；白细胞计数大于15,000/微升；高血糖；年龄小于50岁；入院时神经功能评分佳；吸烟。Katja在SAH后多部位症状性血管痉挛的研究中指出：56%的SAH患者出现多区域症状性血管痉挛；绝大多数患者入院时的Hunt and Hess分级较差；早期发现、早期治疗多区域血管痉挛能够降低SAH后早期病人的死亡率，改善患者的预后。
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凌锋教授说，从这次会议上交流的进展可以看出，SAH后血管痉挛的治疗除了传统的“3-H”和尼莫地平治疗以外，近年来许多研究者在其他抗血管痉挛药物治疗方面进行了深入研究。Ryszard报告了亚硝酸酯对脑血管痉挛的治疗作用。他指出，静脉内注射亚硝酸酯能够在局部提供NO释放的来源，从而预防迟发性脑血管痉挛和系统性低血压，因此可作为一种新的安全、便宜、理想的治疗措施。镁和其它药物(如他汀类)的神经保护作用也成为近年来SAH药物治疗研究的重点。Garcia报告了氨苯砜对SAH患者的神经保护作用。他指出，氨苯砜对Fisher分级3-4级的患者有明确的神经保护作用，能够有效地抑制迟发性缺血性神经功能障碍(DIND)的出现，而且目前研究未发现有严重的副作用。他推荐在SAH后第5~15天每天口服100毫克氨苯砜，整个疗程的费用低于10美元，但对于这一发现仍需要多中心的临床研究证实。Garcia还总结了氨苯砜可能的神经保护机制：通过拮抗中枢神经系统内谷氨酸的活性抑制神经元的兴奋性毒性反应；抑制炎症反应，作为髓过氧化物酶的不可逆抑制剂、影响中性粒细胞的游走和移行、抑制嗜酸性粒细胞中过氧化物酶的活性；通过抑制5l脂氧化酶产物的生成限制神经毒性氧自由基的生成。
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凌锋教授说，腔内球囊血管成型术是目前外科治疗SAH后血管痉挛的惟一方法。在这次会议上，Marike总结了对Fisher分级III级的SAH患者采用预防性腔内球囊血管成型术(PTBA)治疗脑血管痉挛的效果和预后。这是一项II期多中心随机临床研究。Marike指出：经过PTBA治疗的FisherIII患者的预后没有显著改善；部分患者经PTBA治疗后出现血管痉挛，但不十分严重；PTBA并发症出现的几率与标准的血管内治疗相近；有经验的神经介入治疗医师能够改善病人的预后。在ISC2007大会上，Marike给出了将来的研究方向：探讨能导致这些患者预后不佳的其他因素；需要治疗的血管数目；良好分级的患者治疗的效果；仔细分析治疗的风险和得失。
(本报记者 熊昌彪 采写)
图为首都医科大学宣武医院凌锋教授在介绍ISC2007会议热点。, http://www.100md.com