易瑞沙与肺癌治疗研究现状及进展
[关键词]易瑞沙；肺癌；疗效观察
近年来随着临床肿瘤学的迅猛发展，对于各种恶性肿瘤的控制和治疗取得了长足进步，但是肺癌的发病率和死亡率却迅速上升，现已经跃居各恶性肿瘤第一位，且5 a生存率仍低于5%[1]。大多数肺癌患者死于无法控制的远处转移，化疗是目前可以控制远处转移的治疗方法,但其缓解率低,几乎所有患者最终将出现新的转移病灶。继传统的化疗药物之后，各种针对癌症基因靶点的分子靶向治疗药物相继应运而生。gefitinib,ZD1839，商品名:易瑞沙(Iressa)是一种目前应用最为广泛，研究较为成熟的分子靶点治疗药物。本文现就易瑞沙的分子作用机制、体内外抗肿瘤作用和临床研究进展作一综述。
1 研究背景及作用机制
ZD1839是一种口服选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。由英国AstraZeneca公司研制开发。商品名:Iressa或易瑞沙,该药是一种抗受体分子，化学名为40氯(4氟苯氨基)7甲氧基(4吗琳基)丙氧基喳琳，它可竞争细胞表面的表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFRTK)催化区域上MgATP结合位点，属于EGFRTA抑制剂(EGFRTK I)。此药于2003年5月经FDA批准上市，主要用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者经化疗后继续恶化的单用疗法[2]。大多数NSCLC表达表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)及其天然配体。EGFR属于表皮生长因子,受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTK)中的erbB家族。EGFRTK是一个分子量17 000的跨膜糖蛋白，EGFR与EGF或其他配体(如TGF2A)结合后,被激活形成二聚体,活化内源性酪氨酸激酶,EGFR胞内酪氨酸残基发生自磷酸化,EGFR激活后可激活许多的下游信号途径，如SrcPKC、PLC2、JAKSTAT、rasraf、MEKerk/MAPK、PI3K2PKCIKK等途径[3]。研究较多的主要有两条途径：一条是rasraf，MEK2erk/MAPK途径，另一条是PI3K2PKCIKK途径。EGFR信号传导的具体机制尚不明确,但已发现如下特点：有多种信号路径的参与；一种信号路径可以产生多种生物学反应；有多种生物学和生物物理学信号参与调节EGFR激活后的反应，且信号传导受时间和空间的影响。EGFR在正常细胞和许多实体瘤细胞均有表达，NSCLC中,EGFR2TK约占40%~80%，对肿瘤的生长、转移、血管生成及对放化疗的抗拒起着重要作用。其过度表达常与预后不良相关。ZD1839主要通过竟争性结合于细胞表面的EGFRTK催化区域MgATP结合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内抑制EGFR与配体结合后受体发生的磷酸化，抑制与其他受体分子形成各种同源或异源二聚体，从而引起下游一系列信号通路如P13K/Akt和Ras/Raf/MAP激酶通路等活化的下调[4]。这些通路的失活最终会导致细胞的增殖、躲避凋亡及细胞侵人和转移的过程被抑制，起到抗肿瘤作用。
2 临床治疗试验及疗效
自1997年ZD1839试用以来，日本厚生省2002年7月已批准用于治疗晚期NSCLC患者，美国FDA 2003年5月批准用于含铂方案和TAX方案。在人体NSCLC细胞株和异体移植物上，ZD1839能抑制肿瘤细胞的增殖，增加凋亡，减少血管生成和癌细胞浸润与转移，且可增强有些化疗药，如顺铂(DDP)、卡铂(CBP)、TAX、DOC、阿霉素(ADM)等抗肿瘤活性，同时，也提高放疗的敏感性[5]。本品为细胞抑制剂(cytostatic agent)，而没有细胞毒药物常见的不良反应。体外研究表明，与传统化疗药物合用(包括DDP、CBP、奥沙利铂、紫杉醇、多西他塞、多柔比星、依托泊昔、拓扑替康和雷替曲塞)可以增强这些化疗药抑制癌细胞增殖的效果，提示ZD1839在体外具有协同化疗药抗癌的作用。体内研究则发现，ZD1839可以抑制无胸腺小鼠小细胞肺癌和外阴癌移植瘤的生长，并且肿瘤的EGFR表达愈高，则抑瘤程度也愈大[6]。Sirotnak等[7]评价了ZD1839分别与细胞毒药物DDP、CBP、紫杉醇和多西他塞合用对移植了人鳞状肺癌和前列腺癌的裸鼠模型的作用，发现ZD1839能明显增强这些药物的抗瘤活性，还能使个别肿瘤部分或完全消退。Ⅱ期临床试验已证明，ZD1839单用具有很好的耐受性，能获得目标靶向反应及稳定性。在两个分别由日本大阪大学的Fukuoka和美国Cornell大学SloanKettering纪念癌症中心胸部肿瘤组的Kris主持的大型随机双盲对照临床试验研究(Iressa Dose Evaluationin Advanced Lung Cancer)中，有效评价了250 mg和500 mgZD1839治疗曾接受过化疗的晚期肺癌的疗效及耐受性。结果显示,每日250 mg是合适剂量,疗效与500 mg剂量组相似,但500 mg剂量组副作用多，症状缓解率43%,75%患者症状缓解出现在治疗开始3周之内,有效率12%,中位影像有效维持时间7个月,1 a生存率27%。此两个临床试验证实ZD1839有确切的临床抗肿瘤作用,作为已接受过含铂类化疗的晚期肺癌患者的二、三线治疗，可迅速缓解患者临床症状,提高生活质量,延长患者生存期[8，9]。目前ZD1839主要用于曾接受过放疗，化疗的晚期肺癌的后续治疗或不能耐受化疗的晚期肺癌的一线治疗。从国内使用ZD1839情况的会议交流经验及国外报道来看,ZD1839治疗的有效性及症状缓解率与肿瘤表皮生长因子受体是否过度表达无明确关系，而在女性患者,病理类型为腺癌，有双肺弥漫性转移病灶者效果较好[10]。另外ZD1839治疗中存在可能影像学缓解不明显，但症状缓解显著,以及疗效不同步现象如肺癌病灶缓解明显，但同期却出现骨、脑转移灶。
3 不良反应及安全性评价
ZD1839治疗的主要毒副作用为轻度至中度皮疹和腹泻，少数病例可出现谷丙转氨酶升高、呕吐、食欲下降、口腔炎等临床表现。Herbst等[11]报道ZD1839的主要毒副作用是中度以下的腹泻，皮疹发生率为46%，间质性肺炎发生率在日本为2%；日本以外为0.33%；全球平均约为1%。在I期临床试验表明，长期口服ZD1839耐受性良好。最常见的不良反应是痤疮样皮疹、腹泻、恶心、呕吐及厌食，大多数都很轻微，停药即可逆转[12]。但是，也有日本学者报道了首例因服用ZD1839而导致严重间质性肺部疾病(ILD)而死亡的病例。患者给药8 d后即出现呼吸困难，尽管给予大剂量类固醇治疗，但仍然在给药130 h后死亡。尸检发现肺组织出现弥漫性肺泡损伤(DAD)[13]。针对此情况，美国FDA观察了23 000例用药患者，发现ILD在日本的发病率是2%，在美国是0.3%，大约有1/3的患者死于这种肺部毒性。目前与ZD1839有关的ILD的发生机制仍不清楚。已知在出现急性肺部损伤时，EGFR和TGFa上调，那么此时应用ZD1839引起的EGFR抑制作用可能正好妨碍了损伤的修复，从而加重了肺部的损伤[14]。因此，医生在使用ZD1839治疗NSCLC时应格外留意这一罕见但却致命的不良反应的发生。临床应用最大的优点是没有常规化疗常见的骨髓抑制；中度以上的胃肠道反应及肝肾功能损害等毒副作用，患者耐受良好，自我感觉明显优于传统化疗。
4 前景及展望
ZD1839单药是一种有效且具有良好耐受性的分子靶向药物,能够杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。但是从总体上看EGFR抑制剂用于肺癌治疗研究仍处于早期阶段。靶向治疗不同于常规的化疗,它具有靶向性和调节，稳定细胞的作用，极低剂量可以发挥作用，限制性毒性和最大耐受剂量不易达到。目前还有许多尚待解决的问题如：怎样确定最合理的疗效预测指标，以选择最佳疗效适应证，局部晚期NSCLC术后是否可以单药应用，停药时机及如何停药，是否应确定治疗后间质性肺炎的统一诊断指标，远期毒性反应的进一步观察等。终归，分子靶向治疗开创了肿瘤治疗的新途径，EGFR抑制剂是其中的引人注目的亮点，随着临床和基础研究的深入，其将成为肿瘤治疗的重要手段。
参考文献：
[1] Greenlee RT,MurrayT,BoldenS,et al.Cancer statistics 2000[J].C A Cancer J Clin,2000,50:7233.
[2] Blackledge G,Averbuch S.Gefitinib(iressa,ZD1839)andnew epidermalgrowthf actor receptor inhibitors [J].Br J Cancer,2004,90(3):566572.
[3] 张晓彤，李龙芸，穆新林等.肺癌分子靶向治疗ZD1839(Iressa)在晚期非小细胞肺癌治疗中的应用[J].中国肺癌杂志，2004，8(7)：41.
[4] Franklin WA,Veve R,Hirsch FR,et al.Epidermal growth factor receptor familyin lung cancer and premalignancy[J].Semin Onco l2002,29(1):314.
[5] Raymond E,Faivre S,Armand JP.Epidermal growth factor receptor tyrosine kinaseasa target for anticancer therapy [J].Drugs,2000,60(4):1523.
[6] Minjeong Oh,Hyukchoi,Hokim,et al.Detection of Epidermal Growth Factor Receptor in the erumof patients with cervical carcinoma [J].Clinical Cancer Research,2000,6：47604763.
[7] Siromak FM,She Y,Lee F,et al.Scher HI.Studies with CWR22 xenograft models in nude mice suggest that ZD1839('Iressa})may have a role in the treatment of bothandrogendependent and androgen independent human prostate cancer [J].Clin Cancer Res,2002,8(12):38703876.
[8] Fukuoka M,Yano S,Giaccone G,et al.Multiinstitutional randomized phase U trial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall cell lung cancer [J].J Clin Oncol,2003，19(10)：684685.
[9] Kris M G,Natle R B,Herbst R S，et al.Aphasetrial of ZD1839(Iressa)in advanced nosmall cell lung cancer(NSCLC)patients who had failed platinum and docetaxe based regimens(IDEAL2).Proc Am Soc Clin Oncol,2002,21(12):22372246.
[10] Huang SM,Li J,Armstrong EA.Modulation of radiation response and tumorinduced angiogenesis after epidermal growth factor receptor inhibition byZD1839(iressa)[J].Cancer Res，2002,62(15):43004306.
[11] Herbst RS,Giaccone G,Schiller JH,et al.Gefitinibin combination with paclitaxe landcarbo platinin advanced nonsmall cell lung cancer Aphasetrial INTACT[J].Clin Oncol,2004,22(5)：785794.
[12] Ranson H,Hammond L,Ferry D,et al.ZD1839,a selective oralEGFRTKI(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor)is well tolerated and active in patients with solid,malignant tumours;results of a phaseItrial [J].Clin Oncal,2002,20(9):22402250.
[13] Argiris A,Mittal N.Gefitinibas first line compassionate use therapy in patients with nonsmall cell lung cancer.[J] Lung cancer,2004,43(3)：317322.
[14] Nakagawa K,Tamura T,Negoro S，et al.Phasep harmaco kinetic trial of the selective orale piderma growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor gefitinib(Iressa,ZD1839)in Japanese patients with solid malignant tumors[J].Ann Oncol,2003,14(6)：922930.
(西安交通大学医学院，陕西 西安 710061), 百拇医药(代西艳，田应选)
近年来随着临床肿瘤学的迅猛发展，对于各种恶性肿瘤的控制和治疗取得了长足进步，但是肺癌的发病率和死亡率却迅速上升，现已经跃居各恶性肿瘤第一位，且5 a生存率仍低于5%[1]。大多数肺癌患者死于无法控制的远处转移，化疗是目前可以控制远处转移的治疗方法,但其缓解率低,几乎所有患者最终将出现新的转移病灶。继传统的化疗药物之后，各种针对癌症基因靶点的分子靶向治疗药物相继应运而生。gefitinib,ZD1839，商品名:易瑞沙(Iressa)是一种目前应用最为广泛，研究较为成熟的分子靶点治疗药物。本文现就易瑞沙的分子作用机制、体内外抗肿瘤作用和临床研究进展作一综述。
1 研究背景及作用机制
ZD1839是一种口服选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。由英国AstraZeneca公司研制开发。商品名:Iressa或易瑞沙,该药是一种抗受体分子，化学名为40氯(4氟苯氨基)7甲氧基(4吗琳基)丙氧基喳琳，它可竞争细胞表面的表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFRTK)催化区域上MgATP结合位点，属于EGFRTA抑制剂(EGFRTK I)。此药于2003年5月经FDA批准上市，主要用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者经化疗后继续恶化的单用疗法[2]。大多数NSCLC表达表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)及其天然配体。EGFR属于表皮生长因子,受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTK)中的erbB家族。EGFRTK是一个分子量17 000的跨膜糖蛋白，EGFR与EGF或其他配体(如TGF2A)结合后,被激活形成二聚体,活化内源性酪氨酸激酶,EGFR胞内酪氨酸残基发生自磷酸化,EGFR激活后可激活许多的下游信号途径，如SrcPKC、PLC2、JAKSTAT、rasraf、MEKerk/MAPK、PI3K2PKCIKK等途径[3]。研究较多的主要有两条途径：一条是rasraf，MEK2erk/MAPK途径，另一条是PI3K2PKCIKK途径。EGFR信号传导的具体机制尚不明确,但已发现如下特点：有多种信号路径的参与；一种信号路径可以产生多种生物学反应；有多种生物学和生物物理学信号参与调节EGFR激活后的反应，且信号传导受时间和空间的影响。EGFR在正常细胞和许多实体瘤细胞均有表达，NSCLC中,EGFR2TK约占40%~80%，对肿瘤的生长、转移、血管生成及对放化疗的抗拒起着重要作用。其过度表达常与预后不良相关。ZD1839主要通过竟争性结合于细胞表面的EGFRTK催化区域MgATP结合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内抑制EGFR与配体结合后受体发生的磷酸化，抑制与其他受体分子形成各种同源或异源二聚体，从而引起下游一系列信号通路如P13K/Akt和Ras/Raf/MAP激酶通路等活化的下调[4]。这些通路的失活最终会导致细胞的增殖、躲避凋亡及细胞侵人和转移的过程被抑制，起到抗肿瘤作用。
2 临床治疗试验及疗效
自1997年ZD1839试用以来，日本厚生省2002年7月已批准用于治疗晚期NSCLC患者，美国FDA 2003年5月批准用于含铂方案和TAX方案。在人体NSCLC细胞株和异体移植物上，ZD1839能抑制肿瘤细胞的增殖，增加凋亡，减少血管生成和癌细胞浸润与转移，且可增强有些化疗药，如顺铂(DDP)、卡铂(CBP)、TAX、DOC、阿霉素(ADM)等抗肿瘤活性，同时，也提高放疗的敏感性[5]。本品为细胞抑制剂(cytostatic agent)，而没有细胞毒药物常见的不良反应。体外研究表明，与传统化疗药物合用(包括DDP、CBP、奥沙利铂、紫杉醇、多西他塞、多柔比星、依托泊昔、拓扑替康和雷替曲塞)可以增强这些化疗药抑制癌细胞增殖的效果，提示ZD1839在体外具有协同化疗药抗癌的作用。体内研究则发现，ZD1839可以抑制无胸腺小鼠小细胞肺癌和外阴癌移植瘤的生长，并且肿瘤的EGFR表达愈高，则抑瘤程度也愈大[6]。Sirotnak等[7]评价了ZD1839分别与细胞毒药物DDP、CBP、紫杉醇和多西他塞合用对移植了人鳞状肺癌和前列腺癌的裸鼠模型的作用，发现ZD1839能明显增强这些药物的抗瘤活性，还能使个别肿瘤部分或完全消退。Ⅱ期临床试验已证明，ZD1839单用具有很好的耐受性，能获得目标靶向反应及稳定性。在两个分别由日本大阪大学的Fukuoka和美国Cornell大学SloanKettering纪念癌症中心胸部肿瘤组的Kris主持的大型随机双盲对照临床试验研究(Iressa Dose Evaluationin Advanced Lung Cancer)中，有效评价了250 mg和500 mgZD1839治疗曾接受过化疗的晚期肺癌的疗效及耐受性。结果显示,每日250 mg是合适剂量,疗效与500 mg剂量组相似,但500 mg剂量组副作用多，症状缓解率43%,75%患者症状缓解出现在治疗开始3周之内,有效率12%,中位影像有效维持时间7个月,1 a生存率27%。此两个临床试验证实ZD1839有确切的临床抗肿瘤作用,作为已接受过含铂类化疗的晚期肺癌患者的二、三线治疗，可迅速缓解患者临床症状,提高生活质量,延长患者生存期[8，9]。目前ZD1839主要用于曾接受过放疗，化疗的晚期肺癌的后续治疗或不能耐受化疗的晚期肺癌的一线治疗。从国内使用ZD1839情况的会议交流经验及国外报道来看,ZD1839治疗的有效性及症状缓解率与肿瘤表皮生长因子受体是否过度表达无明确关系，而在女性患者,病理类型为腺癌，有双肺弥漫性转移病灶者效果较好[10]。另外ZD1839治疗中存在可能影像学缓解不明显，但症状缓解显著,以及疗效不同步现象如肺癌病灶缓解明显，但同期却出现骨、脑转移灶。
3 不良反应及安全性评价
ZD1839治疗的主要毒副作用为轻度至中度皮疹和腹泻，少数病例可出现谷丙转氨酶升高、呕吐、食欲下降、口腔炎等临床表现。Herbst等[11]报道ZD1839的主要毒副作用是中度以下的腹泻，皮疹发生率为46%，间质性肺炎发生率在日本为2%；日本以外为0.33%；全球平均约为1%。在I期临床试验表明，长期口服ZD1839耐受性良好。最常见的不良反应是痤疮样皮疹、腹泻、恶心、呕吐及厌食，大多数都很轻微，停药即可逆转[12]。但是，也有日本学者报道了首例因服用ZD1839而导致严重间质性肺部疾病(ILD)而死亡的病例。患者给药8 d后即出现呼吸困难，尽管给予大剂量类固醇治疗，但仍然在给药130 h后死亡。尸检发现肺组织出现弥漫性肺泡损伤(DAD)[13]。针对此情况，美国FDA观察了23 000例用药患者，发现ILD在日本的发病率是2%，在美国是0.3%，大约有1/3的患者死于这种肺部毒性。目前与ZD1839有关的ILD的发生机制仍不清楚。已知在出现急性肺部损伤时，EGFR和TGFa上调，那么此时应用ZD1839引起的EGFR抑制作用可能正好妨碍了损伤的修复，从而加重了肺部的损伤[14]。因此，医生在使用ZD1839治疗NSCLC时应格外留意这一罕见但却致命的不良反应的发生。临床应用最大的优点是没有常规化疗常见的骨髓抑制；中度以上的胃肠道反应及肝肾功能损害等毒副作用，患者耐受良好，自我感觉明显优于传统化疗。
4 前景及展望
ZD1839单药是一种有效且具有良好耐受性的分子靶向药物,能够杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。但是从总体上看EGFR抑制剂用于肺癌治疗研究仍处于早期阶段。靶向治疗不同于常规的化疗,它具有靶向性和调节，稳定细胞的作用，极低剂量可以发挥作用，限制性毒性和最大耐受剂量不易达到。目前还有许多尚待解决的问题如：怎样确定最合理的疗效预测指标，以选择最佳疗效适应证，局部晚期NSCLC术后是否可以单药应用，停药时机及如何停药，是否应确定治疗后间质性肺炎的统一诊断指标，远期毒性反应的进一步观察等。终归，分子靶向治疗开创了肿瘤治疗的新途径，EGFR抑制剂是其中的引人注目的亮点，随着临床和基础研究的深入，其将成为肿瘤治疗的重要手段。
参考文献：
[1] Greenlee RT,MurrayT,BoldenS,et al.Cancer statistics 2000[J].C A Cancer J Clin,2000,50:7233.
[2] Blackledge G,Averbuch S.Gefitinib(iressa,ZD1839)andnew epidermalgrowthf actor receptor inhibitors [J].Br J Cancer,2004,90(3):566572.
[3] 张晓彤，李龙芸，穆新林等.肺癌分子靶向治疗ZD1839(Iressa)在晚期非小细胞肺癌治疗中的应用[J].中国肺癌杂志，2004，8(7)：41.
[4] Franklin WA,Veve R,Hirsch FR,et al.Epidermal growth factor receptor familyin lung cancer and premalignancy[J].Semin Onco l2002,29(1):314.
[5] Raymond E,Faivre S,Armand JP.Epidermal growth factor receptor tyrosine kinaseasa target for anticancer therapy [J].Drugs,2000,60(4):1523.
[6] Minjeong Oh,Hyukchoi,Hokim,et al.Detection of Epidermal Growth Factor Receptor in the erumof patients with cervical carcinoma [J].Clinical Cancer Research,2000,6：47604763.
[7] Siromak FM,She Y,Lee F,et al.Scher HI.Studies with CWR22 xenograft models in nude mice suggest that ZD1839('Iressa})may have a role in the treatment of bothandrogendependent and androgen independent human prostate cancer [J].Clin Cancer Res,2002,8(12):38703876.
[8] Fukuoka M,Yano S,Giaccone G,et al.Multiinstitutional randomized phase U trial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall cell lung cancer [J].J Clin Oncol,2003，19(10)：684685.
[9] Kris M G,Natle R B,Herbst R S，et al.Aphasetrial of ZD1839(Iressa)in advanced nosmall cell lung cancer(NSCLC)patients who had failed platinum and docetaxe based regimens(IDEAL2).Proc Am Soc Clin Oncol,2002,21(12):22372246.
[10] Huang SM,Li J,Armstrong EA.Modulation of radiation response and tumorinduced angiogenesis after epidermal growth factor receptor inhibition byZD1839(iressa)[J].Cancer Res，2002,62(15):43004306.
[11] Herbst RS,Giaccone G,Schiller JH,et al.Gefitinibin combination with paclitaxe landcarbo platinin advanced nonsmall cell lung cancer Aphasetrial INTACT[J].Clin Oncol,2004,22(5)：785794.
[12] Ranson H,Hammond L,Ferry D,et al.ZD1839,a selective oralEGFRTKI(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor)is well tolerated and active in patients with solid,malignant tumours;results of a phaseItrial [J].Clin Oncal,2002,20(9):22402250.
[13] Argiris A,Mittal N.Gefitinibas first line compassionate use therapy in patients with nonsmall cell lung cancer.[J] Lung cancer,2004,43(3)：317322.
[14] Nakagawa K,Tamura T,Negoro S，et al.Phasep harmaco kinetic trial of the selective orale piderma growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor gefitinib(Iressa,ZD1839)in Japanese patients with solid malignant tumors[J].Ann Oncol,2003,14(6)：922930.
(西安交通大学医学院，陕西 西安 710061), 百拇医药(代西艳，田应选)