贝叶斯法在临床PBL教学中的应用
以问题为基础的学习方法(problem-based learn-ing，PBL)于1969年由美国的神经病学教授Barrows在加拿大的麦克马斯特大学首创，目前已成为国际上较流行的一种教学方法，强调以学生的主动学习为主，使学习者投入于问题中，鼓励自主探究。然而医学是一个逐渐习得的过程，医学生在缺乏临床经验和未建立成熟临床思维的背景下，可能对临床的症状、体征以及文献中的数据产生误读，从而影响对问题的判断，使PBL教学方式达不到应起的作用。我们在PBL教学过程中引进决策学的重要数理模型———贝叶斯法，帮助学生初步建立自己的临床决策能力。
1贝叶斯法 [1～3]
贝叶斯法是决策学的重要数理模型之一，由Thomas Bayes在1761年首先提出一种概率计算模型:若事件A1，A2，…，An构成互相排斥完备群(各事件不可能两两同时出现，且至少出现一件)，则在B出现的情况下，验后概率为:nP(Ai┆B)=P(Ai)P(B┆Ai)/∑P(Ai)P(B┆Ai)
i=1(i=1，2，…，n)其与经典统计学模型不同，被称为逆概率公式，揭示了验前概率与验后概率的关系。在诊断概率计算中，Ai是指有相似症状的疾病有i种，分别用A1，A2，…，A i表示，根据医生的经验和以往的统计资料，这i种疾病的先验概率分别是:P(A1)，P(A2)，…，P(A i)，B代表某一症状、体征或者诊断性实验的结果，似然比P(B┆Ai)是指疾病A i出现B事件的概率，验后概率P(Ai┆B)是指在事件B存在的情况下，诊断为疾病Ai的概率，哪个概率最大，就说明患者患哪种疾病的可能性就越大。由此模型经推导简化得出通过似然比计算验后概率的公式(如下)。阳性似然比=灵敏度/(1-特异度)阴性似然比=(1-灵敏度)/特异度验前比=验前概率/(1+验前概率)验后比=验前比×似然比验后概率=验后比/(1+验后比)=验前概率×灵敏度/[验前概率×灵敏度]+[(1-验前概率)×假阳性率]
2 神经科PBL教学的贝叶斯法应用实例
例1一位42岁女性，波动性眼睑下垂、四肢无力2月。首先出现左侧上睑下垂，逐渐四肢无力，晨轻暮重，活动后加剧，休息后缓解，无面部肢体麻木。据此提出患者的核心问题是波动性的四肢瘫，首先考虑神经肌肉接头病变(如重症肌无力、肌无力综合征)，其次还需考虑肌肉疾病(线粒体肌病)、多发性周围神经病以及周期性麻痹等。体检发现双侧上睑下垂，左侧明显，四肢肌力轻度下降，呼吸平稳，膈肌上抬有力;疲劳试验(Jolly试验)阳性，新斯的明试验阳性，四肢腱反射对称存在，感觉水平无下降，病理征阴性。至此主要考虑重症肌无力IIa型(轻度全身型)，基本排除多发性周围神经病、线粒体肌病和周期性麻痹可能性很小。据此同学提出下一步的诊疗方案是行重频电刺激(RNS)检查，并且给出检查结果是阴性，根据文献[4]对于轻中度全身型重症肌无力，RNS的敏感性为90%，可见RNS对于诊断重症肌无力具有较高的敏感性。那么学生们能否作出如下推论:既然RNS对重症肌无力的敏感性达到90%，则本例诊断为重症肌无力的可能性只有10%。
这个推论没有将临床表现和检验结果联系在一起分析，如果应用贝叶斯法将两者结合起来，则可推导出正确的验后概率。波动性的四肢无力，尤其疲劳试验和新斯的明试验阳性高度提示重症肌无力，估计验前概率很高(90%)。根据文献复习，RNS对重症肌无力的敏感性和特异性为90%和95%，其阴性似然比=(1-0.9)/0.95=0.105;验前比=0.9/(1-0.9)=9;验后比=9×0.105=0.945;验后概率= 0.945/(1+0.945)=0.48，据此可知本例在RNS阴性时重症肌无力概率为48.6%。很显然，在验后概率将近50%的情况下，重症肌无力的诊断还是应该首先考虑，应进一步做单纤维肌电图、血清抗乙酰胆碱受体抗体以及胸腺CT等检查。经上述检查，该例确诊为重症肌无力，转胸外科行胸腺摘除术后经激素治疗，症状好转。
例223岁男性，反复单侧搏动性头痛6年，伴恶心、呕吐、畏光，体力活动后加重。据此同学提出患者的核心问题是偏侧头痛，鉴别诊断中首先考虑偏头痛，其余还考虑紧张性头痛、丛集性头痛、颅内血管畸形、颅内肿瘤等。已知男性中偏头痛的患病率是6%，该患者为23岁男性，是否可以认为其患有偏头痛的可能性只有6%。
GW Smetana [5] 系统复习有关原发性头痛的文献，从病史症状对诊断偏头痛的意义进行了综合分析 [6] ，其中呕吐、畏光、活动后加重、单侧头痛和搏动性头痛这些症状对诊断偏头痛的敏感性和特异性分别为:呕吐(81%，96%);畏光(79%，86%);活动后加重(81%，78%);单侧(65%，82%);搏动性(73%，75%)。这些症状的阳性似然比分别为:19.2，5.8，3.7，3.7，2.9。以患病率6%为验前概率，结合患者有呕吐症状，验前比=0.06/0.94=0.064;验后比=0.064×19.2=1.23;验后概率=1.23/(1+1.23)=0.55。再以55%为验前概率，结合畏光、活动后加重、单侧性和搏动性，经贝叶斯法依次推算，可以得出该例偏头痛的可能性在95%以上。该患者经头颅MRI检查，基本排除颅内血管畸形和肿瘤，经丙戊酸钠和氟桂利嗪治疗后发作次数明显减少。
3讨论
PBL教学强调以学生的主动学习为主，目前丰富的信息资源和循证医学(evidence based medicine，EBM)为这种教学方式提供了可能性。但医学生相对缺乏临床经验和临床思维，可能有被证据左右的危险，再好的证据也不一定适用于某一具体病人，上述2个例子已经很好地说明了。那么一方面要讲证据，一方面又强调经验，是否模糊了循证医学与传统经验医学的界限?其实两者统一在循证医学的核心思想中:在现有最好的临床研究依据基础上，同时重视结合个人的临床经验作出医疗决策。因此PBL教学不但要把学习设置到复杂的、有意义的问题情景中，让学生学习隐含在问题背后的医学知识，而且要培养学生正确的临床思维，也就是临床经验。作者在多 年的临床实践和医学教学工作中，认为贝叶斯法能够很好地把医学知识、循证医学证据和患者的具体特点有机结合起来，有利于培养医学生和低年资医生的临床思维。
贝叶斯法是决策学的重要数理模型之一，与经典统计学有不同的处理假设检验问题的思想。经典统计学运用反证的思想进行推断:在认定一次实验中小概率事件不会出现的前提下，若观察到的事件是H 0 为真时不合理的小概率事件，则拒绝H 0 。贝叶斯法直接讨论H 0 和H 1 的验后概率，依据验后概率的大小进行推断并选择验后概率较大的假设。贝叶斯法的优点在于:充分考虑验前因素对验后概率的影响，充分利用验前信息;对定量检验的分层分析，而不仅仅满足于所谓正常值(截断值)，有利于从定量检验中获得最大化的相关信息 [6] ;对验后概率的正面回答，直接给出具体的概率值。
经验丰富的医生，即使没有学过贝叶斯法，也会对患者的症状、体征和辅助检查结果进行全面考虑而做出正确的临床决策，而不是简单根据检查的敏感性或发病率做出诊断，这是不自觉应用了贝叶斯法 [7] 的结果，当然，自觉地应用贝叶斯法对临床决策更有帮助。医学生在PBL学习中自觉地应用贝叶斯法，有助于形成解决问题的技能和自主学习的能力，并能在将来的工作和学习中将这种能力有效地迁移到实际问题的解决中。
参考文献
1何晓山，陈秀红，彭泉，等.医学数理诊断采用数学模型[J].医学信息，1999，12(8):9-10.
2黄悦勤.临床流行病学[M].北京:人民卫生出版社，2002.105.
3张高魁，姚晨，徐勇勇.两种假设检验思想的比较[J].中国卫生统计，1999，16(2):85-87.
4刘银红，蒋景文，王湘.重症肌无力的重复电刺激研究[J].中国神经精神疾病杂志，1999，25(6):327-329.
5Smetana GW.The diagnostic value of historical features in primary headache syndromes[J].Archives ofInternal Medicine，2000，160(10):2729-2737.
6 Nodera H，Heremann DN，Holloway RG，et al.A Bayesian argument against rigid cut-offs in electrodiagnosis of median
neuropathy atthewrist[J].Neurology，2003，60(3):458-464.
7 Gill CJ，Sabin Lora，Schmid CH.Why clinicians are natural Bayesians[J].BMJ，2005，330(7):1080-1083.
作者单位:310016浙江杭州，浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科
(本文编辑蔡华波), 百拇医药(邵宇权 王谨 胡兴越)
1贝叶斯法 [1～3]
贝叶斯法是决策学的重要数理模型之一，由Thomas Bayes在1761年首先提出一种概率计算模型:若事件A1，A2，…，An构成互相排斥完备群(各事件不可能两两同时出现，且至少出现一件)，则在B出现的情况下，验后概率为:nP(Ai┆B)=P(Ai)P(B┆Ai)/∑P(Ai)P(B┆Ai)
i=1(i=1，2，…，n)其与经典统计学模型不同，被称为逆概率公式，揭示了验前概率与验后概率的关系。在诊断概率计算中，Ai是指有相似症状的疾病有i种，分别用A1，A2，…，A i表示，根据医生的经验和以往的统计资料，这i种疾病的先验概率分别是:P(A1)，P(A2)，…，P(A i)，B代表某一症状、体征或者诊断性实验的结果，似然比P(B┆Ai)是指疾病A i出现B事件的概率，验后概率P(Ai┆B)是指在事件B存在的情况下，诊断为疾病Ai的概率，哪个概率最大，就说明患者患哪种疾病的可能性就越大。由此模型经推导简化得出通过似然比计算验后概率的公式(如下)。阳性似然比=灵敏度/(1-特异度)阴性似然比=(1-灵敏度)/特异度验前比=验前概率/(1+验前概率)验后比=验前比×似然比验后概率=验后比/(1+验后比)=验前概率×灵敏度/[验前概率×灵敏度]+[(1-验前概率)×假阳性率]
2 神经科PBL教学的贝叶斯法应用实例
例1一位42岁女性，波动性眼睑下垂、四肢无力2月。首先出现左侧上睑下垂，逐渐四肢无力，晨轻暮重，活动后加剧，休息后缓解，无面部肢体麻木。据此提出患者的核心问题是波动性的四肢瘫，首先考虑神经肌肉接头病变(如重症肌无力、肌无力综合征)，其次还需考虑肌肉疾病(线粒体肌病)、多发性周围神经病以及周期性麻痹等。体检发现双侧上睑下垂，左侧明显，四肢肌力轻度下降，呼吸平稳，膈肌上抬有力;疲劳试验(Jolly试验)阳性，新斯的明试验阳性，四肢腱反射对称存在，感觉水平无下降，病理征阴性。至此主要考虑重症肌无力IIa型(轻度全身型)，基本排除多发性周围神经病、线粒体肌病和周期性麻痹可能性很小。据此同学提出下一步的诊疗方案是行重频电刺激(RNS)检查，并且给出检查结果是阴性，根据文献[4]对于轻中度全身型重症肌无力，RNS的敏感性为90%，可见RNS对于诊断重症肌无力具有较高的敏感性。那么学生们能否作出如下推论:既然RNS对重症肌无力的敏感性达到90%，则本例诊断为重症肌无力的可能性只有10%。
这个推论没有将临床表现和检验结果联系在一起分析，如果应用贝叶斯法将两者结合起来，则可推导出正确的验后概率。波动性的四肢无力，尤其疲劳试验和新斯的明试验阳性高度提示重症肌无力，估计验前概率很高(90%)。根据文献复习，RNS对重症肌无力的敏感性和特异性为90%和95%，其阴性似然比=(1-0.9)/0.95=0.105;验前比=0.9/(1-0.9)=9;验后比=9×0.105=0.945;验后概率= 0.945/(1+0.945)=0.48，据此可知本例在RNS阴性时重症肌无力概率为48.6%。很显然，在验后概率将近50%的情况下，重症肌无力的诊断还是应该首先考虑，应进一步做单纤维肌电图、血清抗乙酰胆碱受体抗体以及胸腺CT等检查。经上述检查，该例确诊为重症肌无力，转胸外科行胸腺摘除术后经激素治疗，症状好转。
例223岁男性，反复单侧搏动性头痛6年，伴恶心、呕吐、畏光，体力活动后加重。据此同学提出患者的核心问题是偏侧头痛，鉴别诊断中首先考虑偏头痛，其余还考虑紧张性头痛、丛集性头痛、颅内血管畸形、颅内肿瘤等。已知男性中偏头痛的患病率是6%，该患者为23岁男性，是否可以认为其患有偏头痛的可能性只有6%。
GW Smetana [5] 系统复习有关原发性头痛的文献，从病史症状对诊断偏头痛的意义进行了综合分析 [6] ，其中呕吐、畏光、活动后加重、单侧头痛和搏动性头痛这些症状对诊断偏头痛的敏感性和特异性分别为:呕吐(81%，96%);畏光(79%，86%);活动后加重(81%，78%);单侧(65%，82%);搏动性(73%，75%)。这些症状的阳性似然比分别为:19.2，5.8，3.7，3.7，2.9。以患病率6%为验前概率，结合患者有呕吐症状，验前比=0.06/0.94=0.064;验后比=0.064×19.2=1.23;验后概率=1.23/(1+1.23)=0.55。再以55%为验前概率，结合畏光、活动后加重、单侧性和搏动性，经贝叶斯法依次推算，可以得出该例偏头痛的可能性在95%以上。该患者经头颅MRI检查，基本排除颅内血管畸形和肿瘤，经丙戊酸钠和氟桂利嗪治疗后发作次数明显减少。
3讨论
PBL教学强调以学生的主动学习为主，目前丰富的信息资源和循证医学(evidence based medicine，EBM)为这种教学方式提供了可能性。但医学生相对缺乏临床经验和临床思维，可能有被证据左右的危险，再好的证据也不一定适用于某一具体病人，上述2个例子已经很好地说明了。那么一方面要讲证据，一方面又强调经验，是否模糊了循证医学与传统经验医学的界限?其实两者统一在循证医学的核心思想中:在现有最好的临床研究依据基础上，同时重视结合个人的临床经验作出医疗决策。因此PBL教学不但要把学习设置到复杂的、有意义的问题情景中，让学生学习隐含在问题背后的医学知识，而且要培养学生正确的临床思维，也就是临床经验。作者在多 年的临床实践和医学教学工作中，认为贝叶斯法能够很好地把医学知识、循证医学证据和患者的具体特点有机结合起来，有利于培养医学生和低年资医生的临床思维。
贝叶斯法是决策学的重要数理模型之一，与经典统计学有不同的处理假设检验问题的思想。经典统计学运用反证的思想进行推断:在认定一次实验中小概率事件不会出现的前提下，若观察到的事件是H 0 为真时不合理的小概率事件，则拒绝H 0 。贝叶斯法直接讨论H 0 和H 1 的验后概率，依据验后概率的大小进行推断并选择验后概率较大的假设。贝叶斯法的优点在于:充分考虑验前因素对验后概率的影响，充分利用验前信息;对定量检验的分层分析，而不仅仅满足于所谓正常值(截断值)，有利于从定量检验中获得最大化的相关信息 [6] ;对验后概率的正面回答，直接给出具体的概率值。
经验丰富的医生，即使没有学过贝叶斯法，也会对患者的症状、体征和辅助检查结果进行全面考虑而做出正确的临床决策，而不是简单根据检查的敏感性或发病率做出诊断，这是不自觉应用了贝叶斯法 [7] 的结果，当然，自觉地应用贝叶斯法对临床决策更有帮助。医学生在PBL学习中自觉地应用贝叶斯法，有助于形成解决问题的技能和自主学习的能力，并能在将来的工作和学习中将这种能力有效地迁移到实际问题的解决中。
参考文献
1何晓山，陈秀红，彭泉，等.医学数理诊断采用数学模型[J].医学信息，1999，12(8):9-10.
2黄悦勤.临床流行病学[M].北京:人民卫生出版社，2002.105.
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7 Gill CJ，Sabin Lora，Schmid CH.Why clinicians are natural Bayesians[J].BMJ，2005，330(7):1080-1083.
作者单位:310016浙江杭州，浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科
(本文编辑蔡华波), 百拇医药(邵宇权 王谨 胡兴越)