急性冠脉综合征与血栓性疾病论坛纪要 低分子量肝素在急性冠脉综合征治疗中的地位
急性冠脉综合征(ACS)是冠脉粥样硬化斑块破裂后导致的一系列临床综合征,单纯抗血小板治疗虽然有效但复发率高,阿司匹林治疗150天心梗(MI)和死亡危险高达40%,但阿司匹林加普通肝素(UFH)的疗效优于阿司匹林,这也是低分子量肝素(LMWH)用于治疗ACS的基础。
与UFH相比,LMWH有以下优点:① 皮下给药血浆半衰期较UFH长,生物利用度好;② 抗凝反应更好预测;③ 根据体重调节皮下给药次数,每日2次或1次;④不需要检测凝血参数,较少发生血小板减少症。那屈肝素(速碧林)是第一个引入中国的LMWH。
低分子量肝素可用于治疗ACS
FRISC研究是第一项评估LMWH是否可治疗ACS的前瞻性随机对照研究。结果显示,LMWH显著降低了急性期死亡或MI发生率(危险降低63%),联合终点(死亡、MI和血运重建)相对危险降低48%。肌钙蛋白T阳性者应用LMWH加阿司匹林治疗获益更大。此外,LMWH安全性好,严重出血发生率与安慰剂组无显著差异。
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该研究提示:①LMWH可安全有效地用于治疗ACS;②LMWH显著降低复合终点事件发生率;③肌钙蛋白T >0.1 μg/L者使用LMWH治疗可提高生存率。由此,LMWH被批准用于治疗ACS。
治疗ACS,那屈肝素疗效和安全性与普通肝素最佳方案相当
在FRAXIS研究中,接受那屈肝素治疗的ACS患者复合终点发生率低于UFH组。第6天时那屈肝素组和UFH组死亡和MI硬终点发生率分别为3.1%和3.0%,14天时分别为5.3%和4.5%,虽然两组差异无统计学意义,但表明LMWH至少与UFH同样有效。那屈肝素组第6天和第14天时大出血发生率均低于UFH组,在第6天时99.3% 的那屈肝素组患者没有发生出血。
SAFRAX研究在ACS患者中评估不同剂量那屈肝素的安全性显示,那屈肝素9500抗Xa IU/ml(每12小时1次)与19000抗Xa IU/ml(每日1次)组大出血和MI发生率无显著差异,表明ACS患者应用那屈肝素治疗是安全的。
, 百拇医药
荟萃分析也显示,对于不稳定心绞痛(UA)或非ST段抬高MI(NSTEMI)患者,急性期皮下注射LMWH,疗效至少等同甚至优于UFH,两者安全性相当。
大量临床研究一致显示,如应用合理,LMWH疗效至少与UFH等效,在实际应用中还可能优于UFH。基于此,ACCP 7指南提出,对于接受血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗的中高危NSTE ACS患者,推荐选用LMWH抗凝治疗,而不是UFH。2005年美国ACC/AHA建议,接受PCI的UA或NSTEMI患者可以使用LMWH替代UFH。接受PCI的STEMI患者,也可以考虑使用LMWH替代UFH。
急性冠脉综合征中的出血、输血与预后
上海交通大学附属胸科医院 方唯一
出血危险因素
ACS导致大出血乃至贫血的主要原因包括:年龄较大、抗凝或抗血小板药物使用过量、手术、双重抗凝治疗、饮食控制、使用GP Ⅱb/Ⅲa、经皮介入治疗、肾功能不全、心功能不全及合并其他慢性疾病等。
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出血对预后的影响
1. 大出血患者院内死亡率高 在Moscucci的研究中,UA、STEMI或NSTEMI患者大出血时,院内死亡率和总死亡率均明显高于未发生大出血者。
2. 大出血患者30天内死亡危险高 OASIS、OASIS2及CURE研究均显示,大出血患者30天内累计事件发生率明显增高,死亡危险是未出现大出血患者的5倍。
3. 严重出血增加PCI患者死亡率 PURSUIT、PARAGON A、PARAGON B及GUSTO Ⅱb NST研究显示,如果PCI中或PCI后出现严重出血,患者死亡率达10%以上。操作导致出血时死亡率高达16.5%。
4. 大出血乃至贫血对ACS预后有预测价值 Hb是心血管不良事件的独立预测因子,Hb每增加10 g/L,心血管事件危险降低20%,贫血者心血管事件危险比不贫血者高41% 。因此在临床上要掌握患者有无贫血和贫血程度,将其作为一种监测指标。
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输血要慎重
输血是应对出血的一种积极措施,但输血可能有潜在危害,因此要严格控制和把握输血时机。
在GUSTOⅡb、 PURSUIT及 PARAGON B研究中,输血患者30天的生存率较未输血者低6%。REPLACE 2研究观察了PCI后输血患者的长期死亡率,未输血者1年死亡率为1.9%,而输血者高达13.9%。
尽管如此,严重出血患者仍需输血,如果严格控制输血指征,可使原有死亡率降低20%,MI和充血性心衰发生率分别降低56%和51%。因此,有条件和严格的输血措施对患者有益。
总之,预防出血与预防缺血事件同等重要,ACS患者在抗血小板和抗凝治疗时一定注意有无出血发生,因为出血增加死亡和MI危险。输血可能有潜在危害,只有在发生致命性贫血(红细胞比容低于25%)时才输血。
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抗凝药物的进展
中国医学科学院阜外心血管病医院 李建军
治疗血栓性疾病的抗凝药物很多,无论怎样组合,出血问题始终是临床医生的警笛。血栓性疾病抗凝治疗进展缓慢,也主要受限于出血危险。因此在加深对现有抗凝药物(如UFH和LMWH)认识的基础上,也期待安全、全面和有效的新药问世。
血栓性疾病治疗现状:那屈肝素可有效减少主要心脏事件,预防静脉血栓
日本研究者比较了依诺肝素和那屈肝素治疗高危UA的有效性。结果显示,那屈肝素和依诺肝素组MI、再发难治性心绞痛、急性血运重建和死亡等主要心脏事件发生率无显著差异,疗效基本相似。
在一项随机单盲试验中,接受择期腹部手术、有血栓形成危险的患者分别接受那屈肝素或达肝素治疗8天,那屈肝素组深静脉血栓(DVT)发生率显著低于达肝素组(32.3%对16.3%)。另外,结直肠癌术后患者接受那屈肝素和依诺肝素治疗9天后,依诺肝素组有症状静脉血栓栓塞(VTE)和出血发生率均明显高于那屈肝素组。
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根据种种临床证据,美国ACC/AHA指南指出:尽管LMWH有相似的药理学特点,但它们在许多方面是不同的,因此要区别对待各种LMWH。ACCP 7指南提出:LMWH通过不同解聚方法生成,药代动力学特性各有不同,临床上是不可替代的。
总之,不同LMWH拥有各自的特点。因为那屈肝素具有强抗Xa因子活性,生物利用度高,临床预防静脉血栓疗效确切,出血发生率低,故疗效可靠。
治疗血栓性疾病新型抗凝药物:磺达肝癸钠(Arixtra)
磺达肝癸钠(Arixtra)是一种选择性Xa因子抑制剂,对血小板功能无影响,不引起凝血酶原失活,可用于DVT、肺栓塞(PE)和术后血栓的预防及急性冠脉综合征。
OASIS5研究中,NSTEMI患者随机接受磺达肝癸钠和依诺肝素治疗。9天时,磺达肝癸钠组复合终点(死亡、MI、再发缺血和出血事件)发生率低于依诺肝素组,小出血和严重出血等事件也明显少于依诺肝素组。30天时,磺达肝癸钠组死亡率显著低于依诺肝素组。180天时,死亡、MI、再发缺血及复合终点分析均显示,磺达肝癸钠优于依诺肝素。尽管9天时磺达肝癸钠的疗效并不优于依诺肝素,但可以显著降低主要出血事件发生率,因此是一种风险效益比好的药物。
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对OASIS5和OASIS6研究荟萃分析显示,30天时,磺达肝癸钠组复合终点发生率低于UFH组。9天时磺达肝癸钠治疗组大出血发生率显著低于UFH组。
当前的证据表明,磺达肝癸钠对动脉血栓和静脉血栓均有疗效,出血并发症少,兼有预防和治疗作用,是一种全面安全有效的药物。随着抗凝治疗药物和技术的不断进展,临床抗凝治疗水平有望进一步提高。
预防内科患者静脉血栓栓塞
广东省人民医院 陈纪言
充血性心力衰竭和MI患者中均有约1/3会出现VTE,尸检中发现75%的内科患者有PE。因此ACCP指南推荐,心衰、严重肺疾病或因至少1种VTE临床危险因素需卧床的内科急症患者,要使用LMWH或UFH预防血栓事件。
内科中谁是静脉血栓栓塞高危患者?
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有循证医学证据的VTE危险因素包括:有恶性肿瘤病史、有VTE病史、伴有急性传染性疾病或年龄>75岁。普遍公认的危险因素包括:长期制动、年龄大、静脉曲张、脱水、肥胖、激素治疗、妊娠或产后、肾病综合征和有血栓栓塞倾向。
IMPROVE研究评估了对急诊患者VTE的常规预防情况。结果显示,38% 的患者在住院期间接受了VTE预防治疗。其中19%的患者接受LMWH治疗,9%接受UFH治疗。 结果显示,存在1种VTE危险因素的患者,VTE危险增加57%,年龄≥60岁的患者VTE危险增加66%,制动≥7天,VTE危险将增加2.73倍。
低分子量肝素预防血栓形成可使患者明显获益
7项研究的荟萃分析表明,使用肝素(LMWH或UFH)治疗,可以显著降低内科疾病患者DVT、PE和死亡危险。同时,对9项随机对照研究荟萃分析显示,LMWH较UFH安全,在降低DVT和PE危险的同时,还降低了出血事件发生率。
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MEDENOX、PREVENT和ARTEMIS研究均在内科患者中比较了那屈肝素或达肝素与安慰剂相比预防血栓形成的作用。虽然3项试验入选标准不同,但那屈肝素和达肝素治疗组VTE发生率显著低于对照组。
在ARTEMIS研究中,与安慰剂相比,那屈肝素治疗15天使VTE发生率显著降低(5.6%对10.5%)。安慰剂组有1.5%的患者发生致死性PE,而那屈肝素组发生率为0。
总之,VTE是内科中常见疾病,心衰、MI和长期卧床者是VTE高危患者。预防性用药对降低VTE发生率很有效,但目前应用还不是很广泛。因此对于无禁忌证的高危患者应积极采取预防措施,如使用LMWH。由于VTE治疗率低,根据指南改善预防和治疗措施是临床面临的重要课题。, 百拇医药
与UFH相比,LMWH有以下优点:① 皮下给药血浆半衰期较UFH长,生物利用度好;② 抗凝反应更好预测;③ 根据体重调节皮下给药次数,每日2次或1次;④不需要检测凝血参数,较少发生血小板减少症。那屈肝素(速碧林)是第一个引入中国的LMWH。
低分子量肝素可用于治疗ACS
FRISC研究是第一项评估LMWH是否可治疗ACS的前瞻性随机对照研究。结果显示,LMWH显著降低了急性期死亡或MI发生率(危险降低63%),联合终点(死亡、MI和血运重建)相对危险降低48%。肌钙蛋白T阳性者应用LMWH加阿司匹林治疗获益更大。此外,LMWH安全性好,严重出血发生率与安慰剂组无显著差异。
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该研究提示:①LMWH可安全有效地用于治疗ACS;②LMWH显著降低复合终点事件发生率;③肌钙蛋白T >0.1 μg/L者使用LMWH治疗可提高生存率。由此,LMWH被批准用于治疗ACS。
治疗ACS,那屈肝素疗效和安全性与普通肝素最佳方案相当
在FRAXIS研究中,接受那屈肝素治疗的ACS患者复合终点发生率低于UFH组。第6天时那屈肝素组和UFH组死亡和MI硬终点发生率分别为3.1%和3.0%,14天时分别为5.3%和4.5%,虽然两组差异无统计学意义,但表明LMWH至少与UFH同样有效。那屈肝素组第6天和第14天时大出血发生率均低于UFH组,在第6天时99.3% 的那屈肝素组患者没有发生出血。
SAFRAX研究在ACS患者中评估不同剂量那屈肝素的安全性显示,那屈肝素9500抗Xa IU/ml(每12小时1次)与19000抗Xa IU/ml(每日1次)组大出血和MI发生率无显著差异,表明ACS患者应用那屈肝素治疗是安全的。
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荟萃分析也显示,对于不稳定心绞痛(UA)或非ST段抬高MI(NSTEMI)患者,急性期皮下注射LMWH,疗效至少等同甚至优于UFH,两者安全性相当。
大量临床研究一致显示,如应用合理,LMWH疗效至少与UFH等效,在实际应用中还可能优于UFH。基于此,ACCP 7指南提出,对于接受血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗的中高危NSTE ACS患者,推荐选用LMWH抗凝治疗,而不是UFH。2005年美国ACC/AHA建议,接受PCI的UA或NSTEMI患者可以使用LMWH替代UFH。接受PCI的STEMI患者,也可以考虑使用LMWH替代UFH。
急性冠脉综合征中的出血、输血与预后
上海交通大学附属胸科医院 方唯一
出血危险因素
ACS导致大出血乃至贫血的主要原因包括:年龄较大、抗凝或抗血小板药物使用过量、手术、双重抗凝治疗、饮食控制、使用GP Ⅱb/Ⅲa、经皮介入治疗、肾功能不全、心功能不全及合并其他慢性疾病等。
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出血对预后的影响
1. 大出血患者院内死亡率高 在Moscucci的研究中,UA、STEMI或NSTEMI患者大出血时,院内死亡率和总死亡率均明显高于未发生大出血者。
2. 大出血患者30天内死亡危险高 OASIS、OASIS2及CURE研究均显示,大出血患者30天内累计事件发生率明显增高,死亡危险是未出现大出血患者的5倍。
3. 严重出血增加PCI患者死亡率 PURSUIT、PARAGON A、PARAGON B及GUSTO Ⅱb NST研究显示,如果PCI中或PCI后出现严重出血,患者死亡率达10%以上。操作导致出血时死亡率高达16.5%。
4. 大出血乃至贫血对ACS预后有预测价值 Hb是心血管不良事件的独立预测因子,Hb每增加10 g/L,心血管事件危险降低20%,贫血者心血管事件危险比不贫血者高41% 。因此在临床上要掌握患者有无贫血和贫血程度,将其作为一种监测指标。
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输血要慎重
输血是应对出血的一种积极措施,但输血可能有潜在危害,因此要严格控制和把握输血时机。
在GUSTOⅡb、 PURSUIT及 PARAGON B研究中,输血患者30天的生存率较未输血者低6%。REPLACE 2研究观察了PCI后输血患者的长期死亡率,未输血者1年死亡率为1.9%,而输血者高达13.9%。
尽管如此,严重出血患者仍需输血,如果严格控制输血指征,可使原有死亡率降低20%,MI和充血性心衰发生率分别降低56%和51%。因此,有条件和严格的输血措施对患者有益。
总之,预防出血与预防缺血事件同等重要,ACS患者在抗血小板和抗凝治疗时一定注意有无出血发生,因为出血增加死亡和MI危险。输血可能有潜在危害,只有在发生致命性贫血(红细胞比容低于25%)时才输血。
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抗凝药物的进展
中国医学科学院阜外心血管病医院 李建军
治疗血栓性疾病的抗凝药物很多,无论怎样组合,出血问题始终是临床医生的警笛。血栓性疾病抗凝治疗进展缓慢,也主要受限于出血危险。因此在加深对现有抗凝药物(如UFH和LMWH)认识的基础上,也期待安全、全面和有效的新药问世。
血栓性疾病治疗现状:那屈肝素可有效减少主要心脏事件,预防静脉血栓
日本研究者比较了依诺肝素和那屈肝素治疗高危UA的有效性。结果显示,那屈肝素和依诺肝素组MI、再发难治性心绞痛、急性血运重建和死亡等主要心脏事件发生率无显著差异,疗效基本相似。
在一项随机单盲试验中,接受择期腹部手术、有血栓形成危险的患者分别接受那屈肝素或达肝素治疗8天,那屈肝素组深静脉血栓(DVT)发生率显著低于达肝素组(32.3%对16.3%)。另外,结直肠癌术后患者接受那屈肝素和依诺肝素治疗9天后,依诺肝素组有症状静脉血栓栓塞(VTE)和出血发生率均明显高于那屈肝素组。
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根据种种临床证据,美国ACC/AHA指南指出:尽管LMWH有相似的药理学特点,但它们在许多方面是不同的,因此要区别对待各种LMWH。ACCP 7指南提出:LMWH通过不同解聚方法生成,药代动力学特性各有不同,临床上是不可替代的。
总之,不同LMWH拥有各自的特点。因为那屈肝素具有强抗Xa因子活性,生物利用度高,临床预防静脉血栓疗效确切,出血发生率低,故疗效可靠。
治疗血栓性疾病新型抗凝药物:磺达肝癸钠(Arixtra)
磺达肝癸钠(Arixtra)是一种选择性Xa因子抑制剂,对血小板功能无影响,不引起凝血酶原失活,可用于DVT、肺栓塞(PE)和术后血栓的预防及急性冠脉综合征。
OASIS5研究中,NSTEMI患者随机接受磺达肝癸钠和依诺肝素治疗。9天时,磺达肝癸钠组复合终点(死亡、MI、再发缺血和出血事件)发生率低于依诺肝素组,小出血和严重出血等事件也明显少于依诺肝素组。30天时,磺达肝癸钠组死亡率显著低于依诺肝素组。180天时,死亡、MI、再发缺血及复合终点分析均显示,磺达肝癸钠优于依诺肝素。尽管9天时磺达肝癸钠的疗效并不优于依诺肝素,但可以显著降低主要出血事件发生率,因此是一种风险效益比好的药物。
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对OASIS5和OASIS6研究荟萃分析显示,30天时,磺达肝癸钠组复合终点发生率低于UFH组。9天时磺达肝癸钠治疗组大出血发生率显著低于UFH组。
当前的证据表明,磺达肝癸钠对动脉血栓和静脉血栓均有疗效,出血并发症少,兼有预防和治疗作用,是一种全面安全有效的药物。随着抗凝治疗药物和技术的不断进展,临床抗凝治疗水平有望进一步提高。
预防内科患者静脉血栓栓塞
广东省人民医院 陈纪言
充血性心力衰竭和MI患者中均有约1/3会出现VTE,尸检中发现75%的内科患者有PE。因此ACCP指南推荐,心衰、严重肺疾病或因至少1种VTE临床危险因素需卧床的内科急症患者,要使用LMWH或UFH预防血栓事件。
内科中谁是静脉血栓栓塞高危患者?
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有循证医学证据的VTE危险因素包括:有恶性肿瘤病史、有VTE病史、伴有急性传染性疾病或年龄>75岁。普遍公认的危险因素包括:长期制动、年龄大、静脉曲张、脱水、肥胖、激素治疗、妊娠或产后、肾病综合征和有血栓栓塞倾向。
IMPROVE研究评估了对急诊患者VTE的常规预防情况。结果显示,38% 的患者在住院期间接受了VTE预防治疗。其中19%的患者接受LMWH治疗,9%接受UFH治疗。 结果显示,存在1种VTE危险因素的患者,VTE危险增加57%,年龄≥60岁的患者VTE危险增加66%,制动≥7天,VTE危险将增加2.73倍。
低分子量肝素预防血栓形成可使患者明显获益
7项研究的荟萃分析表明,使用肝素(LMWH或UFH)治疗,可以显著降低内科疾病患者DVT、PE和死亡危险。同时,对9项随机对照研究荟萃分析显示,LMWH较UFH安全,在降低DVT和PE危险的同时,还降低了出血事件发生率。
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MEDENOX、PREVENT和ARTEMIS研究均在内科患者中比较了那屈肝素或达肝素与安慰剂相比预防血栓形成的作用。虽然3项试验入选标准不同,但那屈肝素和达肝素治疗组VTE发生率显著低于对照组。
在ARTEMIS研究中,与安慰剂相比,那屈肝素治疗15天使VTE发生率显著降低(5.6%对10.5%)。安慰剂组有1.5%的患者发生致死性PE,而那屈肝素组发生率为0。
总之,VTE是内科中常见疾病,心衰、MI和长期卧床者是VTE高危患者。预防性用药对降低VTE发生率很有效,但目前应用还不是很广泛。因此对于无禁忌证的高危患者应积极采取预防措施,如使用LMWH。由于VTE治疗率低,根据指南改善预防和治疗措施是临床面临的重要课题。, 百拇医药