DAX-1基因缺陷所致先天性肾上腺发育不良
病史摘要
病例1:社会表型男性,18岁,学生。因“皮肤黏膜色素沉着10年,青春期发育延迟5年”于2006年7月18日入院。患者于10年前因呕吐,乏力,皮肤、口腔黏膜色素沉着,在当地医院诊断为“阿狄森病,伴肾上腺危象”,给予氢化可的松治疗后好转,曾自行停药后再次出现上述现象,遂规律服用。近5年来,第二性征未见发育。其表弟出生后不久即确诊“阿狄森病”,一直服用氢化考的松替代治疗(见病例2)。两例患者的外祖母为亲姐妹。母亲家族中有5例男性出生后即不明原因夭折。
体格检查示:身高173.4 cm,体重51 kg,瘦长体型。全身皮肤可见明显色素沉着,以肘、膝、掌纹等皮肤皱褶、疤痕及齿龈为著。唇上无胡须,腋毛、阴毛缺如。喉结未现,腹壁脂肪厚度为2.0 cm。 外生殖器查体示:阴茎长度4.4×1.7 cm,左侧睾丸约5.5 ml,右侧为7.5 ml。其余体格检查未见异常。
实验室检查结果为:血电解质示钠134.7 mmol/L, 钾4.7 mmol/L, 氯96.8 mmol/L,二氧化碳结合力21.2 mmol/L。空腹血糖3.8 mmol/L,胰岛素10.9 mIU/ml。甲状腺功能正常。血浆肾素活性(基础)31.23 ng/ml/h,血管紧张素Ⅱ活性417 ng/ml/h,醛固酮(Aldo)0.10 pg/ml,血游离皮质醇(F,8 am)0.81 μg/dl,尿F 15.10 μg/24 h,两次血ACTH(8 am)分别为1860 pg/ml及2500 pg/ml。性激素全套示血孕酮<0.1 ng/ml,雌二醇<10 pg/ml,泌乳素11.20 ng/ml,睾酮(T) 0.3 ng/ml,促黄体生成素(LH) 0.51 IU/L,卵泡刺激素(FSH) 1.63 IU/L。促黄体激素释放激素(LHRH)激发后LH峰值为1.42 IU/L,FSH峰值为1.79 IU/L。脱氢表雄酮(DHEA)1.20 μg/dl(281~606 μg/dl)。骨龄评价为11~12岁。双侧肾上腺CT示肾上腺细小。
, 百拇医药
病例2:社会表型男性,10岁9个月,系病例1患者的表弟。患者于出生后发现皮肤色素沉着,以外阴处明显,伴反复呕吐、发热、乏力症状,皮肤感染处色素沉着加重。食欲差,喜饮盐水。诊断为“阿狄森病”,并给于醋酸可的松口服,症状稍好转,但仍经常于“上感”时出现反复。于7年前改为“醋酸氢化可的松”口服,症状明显改善,食欲好转,皮肤色素沉着显著减轻。近2年来,家长发现其阴茎、睾丸均较小,无第二性征出现,且无明显生长加速现象出现,生长速率为每年2~3 cm。
体格检查示:身高134.4 cm,体重34.5 kg。全身皮肤色素沉着不明显。齿龈可见少许色素斑片。喉结未现,腹壁脂肪厚度为2.6 cm。外生殖器查体示:阴茎3.0×1.8 cm,双侧睾丸1~2 ml。其余体格检查未见异常。
实验室检查结果为:血电解质示钠132.0 mmol/L, 钾3.99 mmol/L, 氯96.0 mmol/L,二氧化碳结合力18 mmol/L。空腹血糖3.8 mmol/L,胰岛素10.9 mIU/ml。甲状腺功能正常。血浆肾素活性( 基础)16.49 ng/ml/h,血管紧张素Ⅱ活性397 ng/ml/h,醛固酮(Aldo)59.60 pg/ml,血F(8 am-4 pm-12 nm)26.2-1.2-19.0 μg/dl,血ACTH(8 am)为220 pg/ml。泌乳素4.84 ng/ml,T 0.1 ng/ml,LH<0.07 IU/L,FSH 1.82 IU/L。LHRH激发后LH峰值为0.53 IU/L,FSH峰值为3.32 IU/L。DHEA 0.30 μg/dl,雄烯二酮 0.10 ng/ml。肾上腺CT(平扫+增强)示左侧肾上腺萎缩,右侧肾上腺显示不清。
, 百拇医药
诊治经过:两例患者均为青少年男性,均有皮肤黏膜色素沉着,恶心、呕吐发作,青春期发育延迟。两例患者有血缘关联。长期糖皮质激素替代治疗有效。
实验室检查提示肾上腺皮质激素合成不足,性激素及LHRH激发试验结果符合低促性腺激素型性腺发育不全。结合病史,临床诊断先天性肾上腺发育不良(AHC)。在获得知情同意后对患者及其家系成员的外周血DNA进行DAX-1基因突变检测,发现2例患者及患者母亲均为L262P杂合突变,从而明确先天性肾上腺发育不良的诊断。遂继续给予糖皮质激素替代并调整用量,并给予一定剂量的雄激素替代。目前患者仍在密切随访中。
讨论
AHC是一种X染色体连锁的遗传疾患,女性为携带者(如2例患者的母亲),男性患病(如本文中2例患者,以及该家系中出生后即夭折的5例男孩)。大多数患者出生后即出现脱水及电解质紊乱等肾上腺皮质功能减退的症状。尽管该病临床表现为非常宽泛的疾病谱,但通常均会合并低促性腺激素型性腺发育不全(HH),即青春期后下丘脑促性腺激素释放素(GnRH)或垂体促性腺激素分泌低下致第二性征发育延迟。极少数病例中HH是唯一表现。
, 百拇医药
Weiss和Mellinger于1970年首先报告AHC家系;Hay等于1981年报告AHC患者合并HH;Muscatelli等于1994年在AHC合并HH患者中发现了DAX1基因突变。DAX1基因在下丘脑、垂体、肾上腺以及性腺表达,参与细胞增殖与分化,并影响这些部位类固醇激素的合成。因此,DAX1基因突变可导致肾上腺皮质发育障碍,类固醇激素合成缺陷,下丘脑GnRH细胞和垂体产生LH及FSH的细胞发育障碍,以及睾丸发育不良。AHC需与肾上腺脑白质营养不良、甘油激酶缺陷症、甚至先天性肾上腺增生症鉴别。
注:部分实验室检查正常值为:血浆肾素活性0.1~5.5 ng/ml/h,血管紧张素Ⅱ活性 18~103 ng/ml/h,醛固酮(Aldo) 29.4~161.5 pg/ml,血游离皮质醇(F)7~22 μg/dl,尿F 20~90 μg/24 h,血ACTH 12~78 pg/ml,DHEA 281~606 μg/dl,雄烯二酮 0.14~3.10 μg/dl。, 百拇医药
病例1:社会表型男性,18岁,学生。因“皮肤黏膜色素沉着10年,青春期发育延迟5年”于2006年7月18日入院。患者于10年前因呕吐,乏力,皮肤、口腔黏膜色素沉着,在当地医院诊断为“阿狄森病,伴肾上腺危象”,给予氢化可的松治疗后好转,曾自行停药后再次出现上述现象,遂规律服用。近5年来,第二性征未见发育。其表弟出生后不久即确诊“阿狄森病”,一直服用氢化考的松替代治疗(见病例2)。两例患者的外祖母为亲姐妹。母亲家族中有5例男性出生后即不明原因夭折。
体格检查示:身高173.4 cm,体重51 kg,瘦长体型。全身皮肤可见明显色素沉着,以肘、膝、掌纹等皮肤皱褶、疤痕及齿龈为著。唇上无胡须,腋毛、阴毛缺如。喉结未现,腹壁脂肪厚度为2.0 cm。 外生殖器查体示:阴茎长度4.4×1.7 cm,左侧睾丸约5.5 ml,右侧为7.5 ml。其余体格检查未见异常。
实验室检查结果为:血电解质示钠134.7 mmol/L, 钾4.7 mmol/L, 氯96.8 mmol/L,二氧化碳结合力21.2 mmol/L。空腹血糖3.8 mmol/L,胰岛素10.9 mIU/ml。甲状腺功能正常。血浆肾素活性(基础)31.23 ng/ml/h,血管紧张素Ⅱ活性417 ng/ml/h,醛固酮(Aldo)0.10 pg/ml,血游离皮质醇(F,8 am)0.81 μg/dl,尿F 15.10 μg/24 h,两次血ACTH(8 am)分别为1860 pg/ml及2500 pg/ml。性激素全套示血孕酮<0.1 ng/ml,雌二醇<10 pg/ml,泌乳素11.20 ng/ml,睾酮(T) 0.3 ng/ml,促黄体生成素(LH) 0.51 IU/L,卵泡刺激素(FSH) 1.63 IU/L。促黄体激素释放激素(LHRH)激发后LH峰值为1.42 IU/L,FSH峰值为1.79 IU/L。脱氢表雄酮(DHEA)1.20 μg/dl(281~606 μg/dl)。骨龄评价为11~12岁。双侧肾上腺CT示肾上腺细小。
, 百拇医药
病例2:社会表型男性,10岁9个月,系病例1患者的表弟。患者于出生后发现皮肤色素沉着,以外阴处明显,伴反复呕吐、发热、乏力症状,皮肤感染处色素沉着加重。食欲差,喜饮盐水。诊断为“阿狄森病”,并给于醋酸可的松口服,症状稍好转,但仍经常于“上感”时出现反复。于7年前改为“醋酸氢化可的松”口服,症状明显改善,食欲好转,皮肤色素沉着显著减轻。近2年来,家长发现其阴茎、睾丸均较小,无第二性征出现,且无明显生长加速现象出现,生长速率为每年2~3 cm。
体格检查示:身高134.4 cm,体重34.5 kg。全身皮肤色素沉着不明显。齿龈可见少许色素斑片。喉结未现,腹壁脂肪厚度为2.6 cm。外生殖器查体示:阴茎3.0×1.8 cm,双侧睾丸1~2 ml。其余体格检查未见异常。
实验室检查结果为:血电解质示钠132.0 mmol/L, 钾3.99 mmol/L, 氯96.0 mmol/L,二氧化碳结合力18 mmol/L。空腹血糖3.8 mmol/L,胰岛素10.9 mIU/ml。甲状腺功能正常。血浆肾素活性( 基础)16.49 ng/ml/h,血管紧张素Ⅱ活性397 ng/ml/h,醛固酮(Aldo)59.60 pg/ml,血F(8 am-4 pm-12 nm)26.2-1.2-19.0 μg/dl,血ACTH(8 am)为220 pg/ml。泌乳素4.84 ng/ml,T 0.1 ng/ml,LH<0.07 IU/L,FSH 1.82 IU/L。LHRH激发后LH峰值为0.53 IU/L,FSH峰值为3.32 IU/L。DHEA 0.30 μg/dl,雄烯二酮 0.10 ng/ml。肾上腺CT(平扫+增强)示左侧肾上腺萎缩,右侧肾上腺显示不清。
, 百拇医药
诊治经过:两例患者均为青少年男性,均有皮肤黏膜色素沉着,恶心、呕吐发作,青春期发育延迟。两例患者有血缘关联。长期糖皮质激素替代治疗有效。
实验室检查提示肾上腺皮质激素合成不足,性激素及LHRH激发试验结果符合低促性腺激素型性腺发育不全。结合病史,临床诊断先天性肾上腺发育不良(AHC)。在获得知情同意后对患者及其家系成员的外周血DNA进行DAX-1基因突变检测,发现2例患者及患者母亲均为L262P杂合突变,从而明确先天性肾上腺发育不良的诊断。遂继续给予糖皮质激素替代并调整用量,并给予一定剂量的雄激素替代。目前患者仍在密切随访中。
讨论
AHC是一种X染色体连锁的遗传疾患,女性为携带者(如2例患者的母亲),男性患病(如本文中2例患者,以及该家系中出生后即夭折的5例男孩)。大多数患者出生后即出现脱水及电解质紊乱等肾上腺皮质功能减退的症状。尽管该病临床表现为非常宽泛的疾病谱,但通常均会合并低促性腺激素型性腺发育不全(HH),即青春期后下丘脑促性腺激素释放素(GnRH)或垂体促性腺激素分泌低下致第二性征发育延迟。极少数病例中HH是唯一表现。
, 百拇医药
Weiss和Mellinger于1970年首先报告AHC家系;Hay等于1981年报告AHC患者合并HH;Muscatelli等于1994年在AHC合并HH患者中发现了DAX1基因突变。DAX1基因在下丘脑、垂体、肾上腺以及性腺表达,参与细胞增殖与分化,并影响这些部位类固醇激素的合成。因此,DAX1基因突变可导致肾上腺皮质发育障碍,类固醇激素合成缺陷,下丘脑GnRH细胞和垂体产生LH及FSH的细胞发育障碍,以及睾丸发育不良。AHC需与肾上腺脑白质营养不良、甘油激酶缺陷症、甚至先天性肾上腺增生症鉴别。
注:部分实验室检查正常值为:血浆肾素活性0.1~5.5 ng/ml/h,血管紧张素Ⅱ活性 18~103 ng/ml/h,醛固酮(Aldo) 29.4~161.5 pg/ml,血游离皮质醇(F)7~22 μg/dl,尿F 20~90 μg/24 h,血ACTH 12~78 pg/ml,DHEA 281~606 μg/dl,雄烯二酮 0.14~3.10 μg/dl。, 百拇医药