胃食管反流病——备受关注的议题
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在美国华盛顿召开的每年一度的消化疾病周(DDW)中,关于胃食管反流病(GERD)研究的内容众多,涉及从基础到临床,从实验研究到诊断与治疗等多个方面。本文仅就GERD的诊断与治疗作一简要介绍。
关于GERD的诊断
GERD的检查方法在大会壁报和论文摘要(关于GERD)中占很大比重,主要内容仍是常规内镜、食管动力、pH与阻抗监测,而Bravo pH监测、窄带内镜(NBI)和胶囊内镜对食管疾病的检查也渐成为关注的话题。
pH监测酸反流
有研究发现,在无反流症状的正常人群中常常可以出现与病理性反流相似的pH监测结果。单纯的pH监测目前越来越多地被pH/阻抗联合监测所取代。阻抗研究显示,非糜烂性反流病(NERD)非酸反流很常见,而这曾被传统pH监测所忽视。通过NERD患者非酸反流的监测可增加诊断反流相关症状的敏感性,降低从前被误诊为功能性胃烧灼的患者比例。
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关于Bravo无线pH监测胶囊的副作用,一项系统综述总结表明,胸部不适是其最常见的不良反应,另外还有异物感、咽部不适等。
窄带内镜及胶囊内镜
NBI可更清晰地显示远端食管黏膜和毛细血管结构,微管乳头状毛细血管袢(IPCL)是GERD的较为特征性改变。DDW有摘要报告IPCL改变与组织学改变相关性很好,是衡量酸反流的可靠客观指标,IPCL的特征性改变还能够反映质子泵抑制剂(PPI)治疗效果。
胶囊内镜在诊断食管疾病方面的作用得到进一步肯定,其诊断食管炎的敏感性和可靠性较好,但Barrett食管(BE)活检仍需在常规内镜下进行。
食管内滴盐酸对NERD的影响
NERD患者约占胃食管反流患者的50%~70%,患者有反流症状但无内镜下黏膜改变,而其症状的严重程度及发生频率与糜烂性食管炎(EE)相似。根据症状与酸暴露的关系,可将NERD患者分为有症状时有酸暴露(NERD:酸+)和有症状时无酸暴露(NERD:酸-)。
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英国Thoua等报告了一项有关食管内滴盐酸对NERD患者食管动力和敏感性影响的研究。共39例患者(11例 NERD:酸+;14例NERD:酸-;14例糜烂性食管炎)入选。结果显示,NERD患者比糜烂性食管炎患者和正常对照者对疼痛的敏感性高 [近端食管 视觉模拟评分(VAS)分别为 6.6对3.9对 2.8( P<0.03);远端食管VAS分别4.8对3.2对2,(P<0.04]。糜烂性食管炎患者与对照者有差异 (近端与远端食管P均<0.05)。近端食管滴酸引起NERD患者疼痛比远端食管更重(P<0.05),糜烂性食管炎和对照者则无此倾向。比较NERD:酸-与NERD:酸+患者对盐酸和盐水的敏感性发现,前者更高(近端酸滴注分别为7.2对5.8(P<0.03),远端酸滴注分别为5.5对3.9,(P<0.01);近端盐水滴注分别4对 3.1(P<0.05)。食管收缩与食管下端括约肌压力组间无差异。有研究者发现食管肌肉厚度在有烧灼感症状的患者中增加,但NERD与食管肌肉厚度的关系还不清楚。
日本Tomita等对6例NERD患者和8名健康志愿者进行食管滴酸比较研究发现,与健康志愿者相比,更多NERD患者食管肌肉厚度增加,而酸滴注不能使两组食管肌肉厚度增加,提示食管肌肉收缩与症状产生可能没有直接关系。也有报告功能性胃灼热(FH)与NERD患者性别、反流症状与年龄关系分布不同;FH和NERD二者胃肠道症状均是反流症状最强的预测因子,同时认为食管酸暴露与这些症状无关。
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GERD生物标志物
一个好的标志物应具备检测成本适中、敏感性和特异性好、获取标本简单等特点。目前研究的标志物包括Cyclin D1、K-ras、APC等,其中部分较有前景。来自德国的一项关于occludin、ZO-1、ZO-2、claudin-1-2在GERD患者贲门和食管黏膜表达的研究发现,GERD患者连接蛋白,如occludin、ZO-1、ZO-2和claudin-2表达在贲门和食管黏膜中度增加。Claudin-1只在糜烂性食管炎患者鳞状上皮中表达,提示claudin-1可能成为区分NERD和GERD的一个分子标记。
明尼苏达Buttar等的研究表明,反流物成分使前列腺素E2(PGE2)合成增加,与Barretts食管黏膜的患者易患食管腺癌密切相关。胞质磷脂酶A2α(cPLA2α)是PGE2合成调节的关键酶。cPLA2α启动子区有富含GC的区域,刺激转录蛋白/Kruppel样因子(SP/KLF)家族成员可以与之结合。
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GERD的食管外表现
GERD食管外表现研究集中于反流与咽喉损伤、呼吸道疾病的关系方面。比利时Strugala报告食管外反流(EOR)诊断比较困难。24小时pH监测或阻抗方法均是有创检查,诊断EOR敏感性不足,而喉镜检查缺乏特异性。他们对通过痰/唾液中胃蛋白酶检测反映EOR进行了多中心初步研究。结果表明胃蛋白酶作为一种反流的标志物可在痰/唾液中监测到,而痰/唾液则可通过无创方法——新型浸渍检查法获得。90%的对照者标本中未监测到胃蛋白酶,而70%怀疑EOR者检测到了胃蛋白酶,后者显示存在咽、喉或上气道反流。
早期的研究发现,48小时Bravo系统pH监测能增加结果的可靠性,然而这些报告是回顾性分析。英国一项前瞻性分析40例有典型反流症状的患者,内镜下在齿状线上方6 cm处放置Bravo胶囊,患者48 h和96 h后返回下载数据,分析每天pH数据变异度。结果发现将pH监测由24小时延长至48小时能增加数据以及评价症状的可靠性。而进一步延长至48小时以上对诊断准确度无益,但认为可以进一步证实先前2天监测有矛盾的监测结果,解释反流发生与症状的关系。美国的一项类似结果也同样显示,对不典型反流患者延长pH监测不能改变临床诊断。德国Bajbouj等的研究结果提示,多导腔内阻抗监测对客观评价质子泵抑制剂(PPI)治疗无效的患者病理性胃食管反流很有帮助。
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关于GERD的治疗
GERD的治疗研究仍涉及药物、内镜和手术治疗几个方面。关于治疗药物的种类包括PPI、替加色罗、巴氯芬、GABA类似物等。
GERD的药物治疗
PPI经验性治疗常常被用于临床,对于怀疑GERD或有与反流相关症状的患者使用足量PPI,观察症状缓解程度从而证实GERD或相关疾病的诊断。有学者报告指出,PPI经验性治疗对咽部异物感症状的诊断特异性和敏感性均不足,因而临床不建议用于有咽部异物感的患者。足量PPI治疗失败的顽固性GERD患者,通常被认为是与酸反流不相关的功能因素引起的症状,然而一项对顽固性GERD的pH监测研究发现,尽管使用每日2次的足量PPI,多数患者仍存在病理性反流和胃内低pH值的情况,尤其是夜间。
日本Kawasaki医学院的研究首次表明,Gerd特异性问卷(FSSG)结果可以作为指导治疗的参考,通过OR值分析,预测患者是否需要PPI长期维持治疗。另一方面,有学者发现PPI治疗可能减缓胃排空,从而加重GERD症状,因此联合使用促动力药物对严重的GERD患者和(或)糖尿病患者是必要的。一项1998年至2004年的回顾性病例对照分析(80784患者)显示,使用PPI可以使GERD患者食管恶性肿瘤的发病率降低48%。
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GERD内镜和手术治疗
多项研究报告显示内镜下缝合治疗对缓解GERD症状、减少PPI用量有效。关于内镜下Stretta操作对GERD的疗效也有报告。174例儿童难治性GERD的研究显示,腹腔镜下胃底折叠术的远期效果满意。而欧洲11国的LUTUS研究表明,连续使用埃索美拉唑与腹腔镜下胃底折叠术相比,最初3年二者疗效与患者耐受性相当。瑞典一项12年的对比研究发现,PPI治疗和手术的有效性和安全性均较好,手术在维持缓解方面稍优于药物,但仍有相当一部分患者术后仍需加用药物治疗。
Haukeland Sykehus等的前瞻性、随机、对照、多中心研究,对基础状态和随机选择实施开腹抗反流手术或PPI(奥美拉唑20~60 mg/d)治疗后10年患者LES静息压力和远端食管酸暴露进行了对比,结果发现,抗反流手术与奥美拉唑在控制食管酸暴露方面均有效;手术明显提高LES压力,10年后仍保持较高压力水平,而奥美拉唑则对LES压力无影响。
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香港学者进行的一项前瞻性队列研究,比较对NERD患者和EE患者降阶梯治疗的疗效。方法:纳入有烧灼感和(或)反酸症状的患者并做症状评估和内镜检查,EE以洛杉矶(LA)为分类标准。
内镜同时诊断食管裂孔疝及Hp感染。起始为NERD和A/B级食管炎患者,经PPI治疗完全有效后进入为期16周的降阶梯治疗(每日PPI,按需PPI,每日H2RA,按需H2RA,按需抗酸剂),以维持症状缓解。如有报警症状发生则重复内镜检查。研究纳入376例NERD和176例EE。结果显示,NERD患者起始症状更重,女性更多,多有甘油消化不良和肠易激综合征(IBS)。106例NERD和67例EE降阶梯治疗失败,而需要常规剂量的PPI。使用多因素回归分析发现,起始症状严重程度是NERD患者降阶梯治疗失败的独立预测因素。该研究认为,尽管NERD患者起始症状更重,但对降阶梯治疗比EE患者有更高的成功率。
意大利Ribolsi报告电镜下显示食管上皮细胞间隙直径(ISD)增宽是对PPI治疗有反应的NERD患者有GERD症状的一个客观指标。在这些患者中,PPI治疗后ISD可完全恢复,胃灼热缓解。但是目前还没有关于PPI治疗无效NERD患者微观结构变化的研究。我们的研究发现,PPI无效患者ISD增宽发生在远端和近端食管。并推测PPI无反应的患者可能存在食管黏膜屏障的内在易损性,使得其对化学/机械刺激的敏感性增加。
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GERD食管外表现的治疗
GERD食管外表现的研究主要集中在药物治疗方面。一项429例患者参与的随机临床试验显示,仅少部分伴有反流症状的夜间咳嗽和清咽症状患者对PPI治疗有效,而多数包括干咳、声嘶、咽部异物感等患者用PPI的疗效均有限。目前人们仍认为,GERD与慢性咳嗽有较为密切的关系,对无原因的咳嗽患者进行食管pH监测是很有必要的。而印度学者指出,对于难治性哮喘患者,监测pH和PPI治疗常常可以控制日间和夜间症状、改善肺功能、降低平喘药物的用量。
本届会议也有我国消化、内镜和外科医生研究成果。总之,DDW在GERD研究方面的报告给了我们许多新启示和新观念,这对我国目前在GERD方面开展工作带来新的启示;相信随着对GERD认识的不断深入,必将有越来越多的患者从中受益。
谢鹏雁(右三)等中国专家与美国威斯康星大学医学院教授、前美国胃肠学会主席Hogan教授在会场外合影, http://www.100md.com