FDA玩命搏快？
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在众议院的一场内部听证会上，FDA局长安德鲁·冯·埃森巴赫手持一本《美国药典》作证。(美联社)
药品安全性和上市进度犹如药品监管的阴阳两面，患者既希望有突破性进展的新药尽快上市，同时又要求上市药品有安全性保证，恰恰是这种不能兼顾的需求导致了矛盾的产生：一个药品如果过快投放市场，会给患者带来很多不可知的危险；如果完全查明一个药物的全部潜在危险，势必要使药品的上市时间拖延数年之久。
美国近期发生了一系列药物安全性丑闻，不断有FDA药品安全性审核官员在披露畅销药物的安全性问题后或受到惩罚或遭到冷遇，这一系列事件让美国国会对FDA产生了怀疑：FDA是否还有能力驾驭药品安全性和上市进度之间的平衡？
黑框背后有内情
最近一个遭受此命运的是42岁的梁博士(Rosemary Johann Liang)，她在1年前就曾建议修改文迪雅标签，携带该药可能引发心脏疾患的强烈警告。
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6月8日，梁博士利用整个星期五的时间清理了她7年来在FDA的工作，交回黑莓手机、手提电脑和办公室钥匙，接着到图书馆核对了还书记录，黯然和同事告别。
梁博士原为儿科医生和传染病专家，2000年11月入职FDA并很快脱颖而出。4年间，她一直作为一名医学官员和项目负责人负责审核药物申请。两年前，她成为FDA监审和流行病学办公室副主任，负责上市药物的安全性审核。
2006年2月，梁博士属下的一位安全性复核人员Lanh Green找到她，带来了一个FDA新药办公室的问题：有时候服用文迪雅和艾可拓引发的视力问题是否较为严重。Green认为，视力损伤只是药物引致的肿胀副作用的表现之一，其他因肿胀而起的表现还有体重增加和踝关节肿胀等，不加治疗则将导致心衰。
关于这些问题的警告散见于两个药物的标签中，Green建议将这些要点总结一下，并以黑框警告的形式强调心脏风险。经过一周的审核，梁博士同意了Green的建议。她认为“文迪雅和艾可拓确实产生了一系列的副作用，而这些副作用给患者带来了严重后果”。
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一周后，梁博士看到FDA新药办公室的高级官员从她门前经过，进入梁博士上司Mark Avigan博士的办公室。一小时后，门口打开了，新药办的官员离开后，梁博士被叫了进去……据梁博士后来回忆：“Mark告诉我，新药办对我们的建议感到不安，他们决定重新进行审核。”
之后，Mark Avigan博士接手了文迪雅和艾可拓复审，并要求梁博士不经他同意，不能再签发重要的安全性审核结论。在此后的一年多时间里，梁博士被排斥于所有重要的审核和会议之外，今天的辞职实为无奈之举。
但在一次采访中，Avigan博士告诉记者，他无意惩罚梁博士，他说：“涉及重大的安全性议题需要汇集大家的意见，而我也应该参与其中。”时至今日，距梁博士提出建议后的一年，FDA发布了针对文迪雅和艾可拓不良反应的黑框警告。
他们的故事
据国会的一份调查报告显示，近年来，FDA至少还有4名安全性审查官员因为类似问题受到惩罚或打击，其中有：
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2003年，FDA的Andrew Mosholder博士发现FDA审批的抗抑郁药导致部分儿童服药患者自杀。当他把这一情况泄露给新闻记者后，FDA开始了犯罪调查。Mosholder博士被禁止向顾问委员会提交他的数据，而在FDA聘请哥伦比亚大学的研究人员经过一年的分析后，Mosholder博士的结论才被证实是正确的。
2006年， David Ross博士发现使用泰利霉素致死的情况在逐渐上升，他向FDA的高级官员反映这一情况，请求他们采取措施，但没有得到答复。一个月后，Ross博士私下向国会调查人员投诉了这一事由……直到《华尔街杂志》和《纽约时报》相继报道了泰利霉素的安全性问题后，FDA才和该药品生产商讨论解决之策。
据称，这些文章发表后，FDA局长安德鲁·冯·埃森巴赫博士召集David Ross博士、梁博士以及其他负责安全性审评官员们“关起门来”敦促他们保留个人意见，据Ross和梁博士反映，FDA局长甚至暗示泄密者将“面临离职”。去年11月份，Ross博士被调往FDA退伍军人事务部，冯·埃森巴赫博士后来向国会宣称，Ross博士和其他人员已经受到表奖，FDA鼓励这种科学的辩论。
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在共和党参议员Charles E. Grassley看来，以上官员的种种遭遇表明，FDA将要面临一场严峻的改革。FDA新闻发言人对上述事件的回应是：“FDA从未采取过任何报复性行为，成员遵纪守法，FDA保护每一个雇员的权利。”
高层偏好“速度第一”
在接受媒体采访时，FDA安全审核人员普遍认为，FDA的安全性事件应该追溯到1992年。上个世纪80年代，FDA对新药安全性审评的时间往往要3年左右，这样的速度显然受到公众包括艾滋病患者的批评，很多艾滋病患者因为得不到新药救助而丧命，而FDA的解释是，他们没有足够人手加快审评速度。
1992年，在国会的帮助下，FDA和制药公司达成协议，制药公司同意支付数百万美元的费用支持，FDA则保证在一年之内完成药物审批，救命药的审批时间可以缩短为6个月。
这个办法曾一度奏效，但其中的问题很快就暴露出来。药品生产商不愿为药品上市后的常规监测买单，随着FDA越来越需要制药公司的付费，FDA一些原有功能逐渐萎缩了。
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更重要的原因还可能在于，FDA的理念发生了变化。FDA目前注重新药上市的速度多于对安全性的审核。1992年达成的协议只要求FDA每年向国会汇报药品审核时间，无需汇报上市后药品的安全性评估。
接受采访的安全性审评官员们指出，FDA的高层管理人员只注重审批速度，而上市后药品的安全性问题越来越多地暴露出来，就像转动的齿轮中绞进了砂砾一样。这些已经离开原职位的审评官员们说：“国会应该要求FDA对已上市药品进行常规的安全性评估，一两个月内上交一次评估报告，并定期上交FDA执行这些安全性监测的情况报告。只有这样才能让FDA那些只求速度不顾安全的高管们觉醒。”
上个月，参议院已经通过议案要对FDA进行审查，内容包括药物安全性的费用问题，并讨论是否需要顾问委员会每年两次集中探讨药物安全性事宜等，议院很快将对此举行立法听证会。但上述受访者们一致认为，议案的要求远远不够，未给出FDA就药品安全性问题反馈的明确时间表，且未规定FDA定期向公众汇报药品安全性情况。
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曾经因揭露犬恶丝虫病药物至少杀死500只犬而受到查处的Victoria Hampshire博士强调：“如果FDA的高管们也需要对药品安全性问题负责，情况可能会好些。”Hampshire博士至今还在FDA工作，据他透露，梁博士办公室的其他审评官员们士气低落，“大家都感到心有余悸”。
(石瑛译自《纽约时报》)
评论
或许
这不是个案
■王进
业内已经有人认为，FDA每年的药品评审费用几乎一半(大约3亿多美元)来自工业界支付的使用者付费(User Fee)，难免受到某种无形的压力。药品上市本来已经很艰难了，经历长达10年以上的开发，耗费5亿~8亿美元研制的新药，好不容易过关斩将获得批准。倘若一上市就被冠上某种潜在副作用警告黑框，基本上就没希望做成大药，能保住成本和微利就很不错了。因此，从保护药厂创新研发角度，在不牺牲百姓用药安全的前提下，适当放宽和加快新药审批过程，也是合情合理的。不然还有谁会冒风险、花大钱、费力气做新药呢？
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泄密其情可悯
在文迪雅不良反应事件公开以前，梁博士当时或许不便或不想外泄此事，但现在的情况不同了，国会正在调查FDA是否在药品安全把关上尽到责任……她当然不会再保持沉默。梁博士在被上级冷落1年之后，终于向媒体披露自己的经历，而且主动辞职以示抗议，她的结局很无奈，对她也并不公平。她的FDA上级主管或许只是“例行公事”，FDA的体制给予他权利否定下级的意见。而在政府部门，技术官员失宠其实相当于逼你离职，尽管FDA不能强制解雇你。
从另一个角度看，梁博士如果仅仅是因为同意在药品说明书中强调潜在风险就被排挤，FDA的内部管理肯定是有问题的。此外，这件事对FDA上下级之间的沟通以及政府内部的人际关系处理上或多或少会有影响。其间当然不排除FDA某些官员的权力过大或在决策方面有缺陷的可能。
FDA药品审查官员从专业尽职角度讲必须严谨、客观、公正且严守秘密，但当自己的专业观点即使是在客观合理的情况下亦被上司或少数人否定时该怎么办？是向更上级投诉或申述，还是向媒体曝光？亦或选择沉默？这些问题很难回答。对FDA内部违法或违规的人和事是肯定会被揭露的，但我们有时候很难判断某些官员究竟是有意还是无意袒护药厂，只能参考外部专家的意见，而这些咨询委员会的意见在法律上并不是终审意见。
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由于药品审查涉及诸多秘密，可能会影响股票明显波动。从遵守职业道德来讲，每位药品审查官都必须严守秘密，不对外披露任何内幕。文中所述的FDA前药品审评官员，之所以违规泄露部分药品审查过程中的内幕，相信不是为了股票内线交易等牟利行为，而是对自己受到不公平待遇的抗争行为。但从报道的情况看，离职的FDA官员确实都有委屈之处，都感到受了压制。除了对外或向国会反映情况，没有别的选择。尽管有人在抖出FDA内幕后仍然留在FDA，估计其未来的日子不会好过，因为FDA也很难判断你的泄密动机，而它现在也在不断重申严格执行FDA内部管理条例。希望未来能有专门部门结束FDA内部存在的问题。
权衡速度与安全
最后需要强调的是，药品的安全性即使在III期临床试验中仍很难得到完整的数据。如果临床试验的病人条件相对较好，就很难得出药品副作用方面的客观数据，老年或病况更严重的患者使用就有一定风险。要确保药品的安全性，现在的实验室技术和检测方法还无法提前获得大量可靠的数据，只能等待长期临床试验观察的结果和数据处理。
对FDA而言，药品审查过慢，药厂负担过重，投资回报就低，势必转嫁负担到病人身上。相反，药品审查过快，药品安全隐患和风险会增大，解决此问题最好的办法是对药品需求、适应症及其与现有药的优势比较进行分析，让救命药审批加速，让没有优势的Me-Too药审批减速。还有人提议让刚上市的新药先低价销售，接受2年考察并获取相应的药物经济学数据后再提价。
只有更重视Ⅳ期临床试验，并带有相当的强制性，才能使药物安全性及药品性价比更为透明。这将是未来药品审查和监督部门的努力方向，但愿新的药物体外安全评估技术和个性化基因药物学数据能解决个体和群体的药物安全评测，使真正需要药品的患者能合理、安全地用药，不需要或有危险的患者规避用药安全风险和花冤枉钱。, 百拇医药