利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤进展
近20~30年来,非霍奇金淋巴瘤(NHL)的发病呈上升趋势,并且其发病率随着年龄的上升而上升。1998-2000年的资料显示,55岁以上男性患者发病率的增加尤为明显。而WHO分类系统的应用,也使得淋巴瘤的分类更为系统和详细。
利妥昔单抗在CD20+的B细胞淋巴瘤中的应用取得令人鼓舞的疗效,大大提高了弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的预后,并有可能改善滤泡性淋巴瘤(FL)患者的生存。
弥漫大B细胞淋巴瘤
在年龄小于60岁的年轻低危患者[国际预后指数(IPI)为0~1]中,MInT试验采用6个疗程的R-CHOP(利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)方案化疗,结果显示治疗失败时间(TTF)明显改善:R-CHOP组34个月时的TTF率达79%,而CHOP组仅为59%,疗效可提高近20%。不仅如此,患者总生存率也获得明显改善:R-CHOP和CHOP组34个月的OS率分别为93%和84%。对资料进行进一步的分层分析可以发现,在CHOP方案治疗组,患者预后大致可分为3组:IPI为0即没有大包块病变的预后较好组;IPI为1即同时有大包块的不良预后组以及两者之间的第3组。而R-CHOP方案治疗后,根据预后可分为2组:IPI为0即没有大包块病变的预后较好组;其他不良预后组。目前德国高级非霍奇金淋巴瘤研究组(DSHNHL)正在进行Ⅲ期临床试验,包括FLYER试验(IPI=0,无大包块)及UNFOLDER试验(IPI=1或大包块)。在前者,研究者将CHOP化疗的次数由6次降低为4次,以观察减少化疗后是否能在不影响疗效的前提下减少长期毒性,而后者则比较了6个疗程的R-CHOP14和R-CHOP21。目前这项临床试验正在进行中。
, 百拇医药
在年轻高危的患者中,MegaCHOEP(CHOP+足叶乙甙)Ⅱ期试验也证明,在大剂量化疗的基础上加用利妥昔单抗可明显改善这类患者的生存。该方案采用了较大剂量的环磷酰胺和足叶乙甙,随后第2~4个疗程均采用外周血造血干细胞支持治疗。该研究的结果证实,R-MegaCHOEP组的无事件生存(EFS)明显优于MegaCHOEP组(P=0.013)。但该研究不是前瞻性随机研究,其价值有待进一步探讨。目前MegaCHOEPⅢ期试验正在进行中,患者随机接受R-MegaCHOEP和传统的R-CHOEP方案,以明确大剂量化疗是否对该类患者有积极意义。但目前研究尚无前期数据。
RICOVER-60试验通过采用8个疗程利妥昔单抗加6个疗程CHOP-14获得了老年DLBCL患者的最佳数据报告:与单一CHOP-14方案相比,利妥昔单抗加CHOP-14能明显改善3年EFS率和总生存(OS)率(EFS:66%对47%,P<0.001;OS:78%对68%,P=0.018)。
正是基于这些临床试验的结果,利妥昔单抗在NCCN淋巴瘤指南上的地位不断上升。对于Ⅰ、Ⅱ期患者,2003年推荐使用6个疗程的CHOP方案,2004-2005年利妥昔单抗首次出现作为可选择的选项,而2006年以后则明确强调了利妥昔单抗作为一线治疗用药的地位。至于Ⅲ、Ⅳ期患者,2003年根据欧洲成年淋巴溜研究组(GELA)试验的结果,推荐在老年患者中一线使用利妥昔单抗;2004-2005年首次推荐利妥昔单抗可作为年轻患者的选项,而2006年后,明确Ⅲ、Ⅳ期其他患者也应采用利妥昔单抗一线治疗。
, 百拇医药
滤泡性淋巴瘤
在FL的治疗方面,目前尚没有明确的药物可改变疾病的自然进程。最近将利妥昔单抗整合入很多化疗方案,与单一化疗比较,该方法显示能延长无进展生存(PFS)和OS。
Marcus等报告了8个疗程的利妥昔单抗加环磷酰胺、长春新碱和泼尼松龙(R-CVP)与单一CVP的疗效比较结果。与那些只接受CVP的患者相比,接受R-CVP的患者总缓解率(OR)和完全缓解率(CR)均显著改善(两组P<0.0001)。在中位随访30个月后,R-CVP组比CVP组更能明显改善治疗进展时间(TTP)(分别为32个月和15个月,P<0.0001)。在53个月的随访后,与CVP比较,R-CVP组还能改善获得CR或未确认的完全缓解(Cru)患者的无病生存期(DFS),并可以延长中位TTP(34个月对15个月,P<0.0001) 和改善OS(P=0.03)。
Herold等报告了在MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙)方案的基础上加用利妥昔单抗的情况。与单一MCP相比,联合利妥昔单抗的R-MCP方案能延长进展期惰性NHL患者的生存期(4年OS:87%对74%,P=0.0096)。
, http://www.100md.com
德国低度淋巴瘤研究组(GLSG)的研究和GELA进行的FL2000研究资料同样也证实了这些观察。GLSG的研究显示,R-CHOP与CHOP比较,可明显延长治疗失败时间(TTF)(中位数分别为未达到和32个月,P=0.0001),也能明显改善OS(2年时分别为95%和90%,P=0.016)。在FL2000研究中,以利妥昔单抗为基础的诱导治疗约使3.5年的疾病死亡风险降低了一半,尽管对照组患者只接受了一半CHVP方案(OS:3年时分别为91%对84%,P=0.029;相对风险:0.55)。R联合化疗的优势在所有风险组患者中均可观察到,但高危患者的预后仍较低危患者差。
由于FL治疗的关键是改善OS,而目前的临床试验随访时间尚不足够长(滤泡性淋巴瘤的自然病程较长),在NCCN指南上也出现了将利妥昔单抗作为一线治疗的选项。
其他类型淋巴瘤
在侵袭性的非弥漫大B细胞淋巴瘤中,套细胞淋巴瘤(MCL)是最常见的一种。MCL患者预后较差,中位生存<3年,很少获得治愈。治疗的主要目的是延长无进展生存期(PFS),常包括大剂量化疗继之移植。在欧洲MCL网络的研究中也已经证实,尽管大剂量化疗继之干细胞移植较传统化疗的疗效似有改善,但这类患者的预后仍然较差。
, http://www.100md.com
德国低度淋巴瘤协作组进行了一项研究,比较了6个疗程R-CHOP或CHOP后继之大剂量化疗治疗初治MCL的疗效,结果显示R-CHOP组的疗效明显优于CHOP组。很多研究显示,作为一线治疗,免疫化疗明显优于单一化疗。这一结果也得到了最近一项以利妥昔单抗为基础的荟萃分析的支持。在一线治疗后,通过自身干细胞移植可改善PFS和OS(与干扰素治疗比较)。
利妥昔单抗维持治疗也是一个有希望的治疗选择。最近发表的NCCN指南正在推荐以利妥昔单抗为基础的化疗作为MCL的一线和挽救治疗方案。但就目前而言,需要进行以利妥昔单抗为基础的方案的进一步研究以证实治疗这些侵袭性疾病的观察结果。由于这些疾病的亚型患者数量较少,进行大样本试验的可行性存在疑问,所以临床治疗的决定应根据可获得的最大证据,如Ⅱ期研究和历史对照比较。
维持治疗
在东部临床肿瘤协作组(ECOG) 1496研究中,经CVP化疗一线诱导后,利妥昔单抗维持2年可改善FL患者的PFS约4年。利妥昔单抗维持组和观察组预计4年PFS率分别为56%和33%。利妥昔单抗维持治疗还能改善两组的4年OS率(分别为88%和72%)。研究还显示,在诱导阶段就接受以利妥昔单抗为基础的化疗的患者中,利妥昔单抗维持治疗也可明显改善临床疗效。
, http://www.100md.com
在欧洲癌症治疗研究组织(EORTC) 20981研究中比较了在复发FL中维持治疗的作用。在复发FL患者中,采用CHOP/R-CHOP诱导,获得CR/PR者随机接受观察或每3个月1次的维持治疗。结果显示,利妥昔单抗维持治疗组的中位PFS为51.6个月,而对照组仅为14.5个月。不仅如此,维持治疗组的3年总生存率为85.1%,而单一观察组为77.1%。
在维持治疗中需要对患者的感染风险进行充分评估。在既往的研究中可以观察到3/4度感染的发生率增加,主要是耳、鼻和咽喉部位,但这些感染可以采用抗生素控制。不仅如此,GLSG研究还观察到,在维持治疗组和观察组,第一次严重感染出现的时间相似。中性粒细胞减少也可观察到,但可通过暂停利妥昔单抗维持治疗使其改善。
在弥漫大B细胞淋巴瘤中,利妥昔单抗维持治疗的作用也得到了进一步的探讨。ECOG 4494研究显示,在初始接受CHOP治疗的患者中,利妥昔单抗维持治疗可改善患者的PFS;但在初始阶段接受利妥昔单抗治疗的患者中,维持治疗则不能改善生存。
, 百拇医药
在套细胞淋巴瘤中,也评估了利妥昔单抗维持治疗的作用。入选患者为复发MCL,接受FCM/R-FCM方案获得CR/PR,随后接受利妥昔单抗维持治疗或观察。由于研究的前半部分已经证实R-FCM明显优于FCM,因此随后研究了R-FCM免疫化疗后维持治疗的地位。研究显示,维持治疗组的TTF明显长于观察组(P=0.0489)。
HBV感染患者的利妥昔单抗治疗
中国是乙型肝炎高发的国家,过去国内的研究显示,NHL是并发乙型肝炎病毒(HBV)感染较多的肿瘤之一。HBV 再激活率可高达40.0%,高于其他肿瘤2-3倍。
接受利妥昔单抗免疫化疗的乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阳性患者是发生HBV再激活的高危人群。HBsAg阳性者可接受利妥昔单抗免疫化疗,但应慎重,需监测HBV拷贝数。治疗前预防应用拉米夫定能有效控制HBV再激活,安全性良好,成本-效益比更佳。拉米夫定应持续用药至化疗结束后6~8周。, 百拇医药
利妥昔单抗在CD20+的B细胞淋巴瘤中的应用取得令人鼓舞的疗效,大大提高了弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的预后,并有可能改善滤泡性淋巴瘤(FL)患者的生存。
弥漫大B细胞淋巴瘤
在年龄小于60岁的年轻低危患者[国际预后指数(IPI)为0~1]中,MInT试验采用6个疗程的R-CHOP(利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)方案化疗,结果显示治疗失败时间(TTF)明显改善:R-CHOP组34个月时的TTF率达79%,而CHOP组仅为59%,疗效可提高近20%。不仅如此,患者总生存率也获得明显改善:R-CHOP和CHOP组34个月的OS率分别为93%和84%。对资料进行进一步的分层分析可以发现,在CHOP方案治疗组,患者预后大致可分为3组:IPI为0即没有大包块病变的预后较好组;IPI为1即同时有大包块的不良预后组以及两者之间的第3组。而R-CHOP方案治疗后,根据预后可分为2组:IPI为0即没有大包块病变的预后较好组;其他不良预后组。目前德国高级非霍奇金淋巴瘤研究组(DSHNHL)正在进行Ⅲ期临床试验,包括FLYER试验(IPI=0,无大包块)及UNFOLDER试验(IPI=1或大包块)。在前者,研究者将CHOP化疗的次数由6次降低为4次,以观察减少化疗后是否能在不影响疗效的前提下减少长期毒性,而后者则比较了6个疗程的R-CHOP14和R-CHOP21。目前这项临床试验正在进行中。
, 百拇医药
在年轻高危的患者中,MegaCHOEP(CHOP+足叶乙甙)Ⅱ期试验也证明,在大剂量化疗的基础上加用利妥昔单抗可明显改善这类患者的生存。该方案采用了较大剂量的环磷酰胺和足叶乙甙,随后第2~4个疗程均采用外周血造血干细胞支持治疗。该研究的结果证实,R-MegaCHOEP组的无事件生存(EFS)明显优于MegaCHOEP组(P=0.013)。但该研究不是前瞻性随机研究,其价值有待进一步探讨。目前MegaCHOEPⅢ期试验正在进行中,患者随机接受R-MegaCHOEP和传统的R-CHOEP方案,以明确大剂量化疗是否对该类患者有积极意义。但目前研究尚无前期数据。
RICOVER-60试验通过采用8个疗程利妥昔单抗加6个疗程CHOP-14获得了老年DLBCL患者的最佳数据报告:与单一CHOP-14方案相比,利妥昔单抗加CHOP-14能明显改善3年EFS率和总生存(OS)率(EFS:66%对47%,P<0.001;OS:78%对68%,P=0.018)。
正是基于这些临床试验的结果,利妥昔单抗在NCCN淋巴瘤指南上的地位不断上升。对于Ⅰ、Ⅱ期患者,2003年推荐使用6个疗程的CHOP方案,2004-2005年利妥昔单抗首次出现作为可选择的选项,而2006年以后则明确强调了利妥昔单抗作为一线治疗用药的地位。至于Ⅲ、Ⅳ期患者,2003年根据欧洲成年淋巴溜研究组(GELA)试验的结果,推荐在老年患者中一线使用利妥昔单抗;2004-2005年首次推荐利妥昔单抗可作为年轻患者的选项,而2006年后,明确Ⅲ、Ⅳ期其他患者也应采用利妥昔单抗一线治疗。
, 百拇医药
滤泡性淋巴瘤
在FL的治疗方面,目前尚没有明确的药物可改变疾病的自然进程。最近将利妥昔单抗整合入很多化疗方案,与单一化疗比较,该方法显示能延长无进展生存(PFS)和OS。
Marcus等报告了8个疗程的利妥昔单抗加环磷酰胺、长春新碱和泼尼松龙(R-CVP)与单一CVP的疗效比较结果。与那些只接受CVP的患者相比,接受R-CVP的患者总缓解率(OR)和完全缓解率(CR)均显著改善(两组P<0.0001)。在中位随访30个月后,R-CVP组比CVP组更能明显改善治疗进展时间(TTP)(分别为32个月和15个月,P<0.0001)。在53个月的随访后,与CVP比较,R-CVP组还能改善获得CR或未确认的完全缓解(Cru)患者的无病生存期(DFS),并可以延长中位TTP(34个月对15个月,P<0.0001) 和改善OS(P=0.03)。
Herold等报告了在MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙)方案的基础上加用利妥昔单抗的情况。与单一MCP相比,联合利妥昔单抗的R-MCP方案能延长进展期惰性NHL患者的生存期(4年OS:87%对74%,P=0.0096)。
, http://www.100md.com
德国低度淋巴瘤研究组(GLSG)的研究和GELA进行的FL2000研究资料同样也证实了这些观察。GLSG的研究显示,R-CHOP与CHOP比较,可明显延长治疗失败时间(TTF)(中位数分别为未达到和32个月,P=0.0001),也能明显改善OS(2年时分别为95%和90%,P=0.016)。在FL2000研究中,以利妥昔单抗为基础的诱导治疗约使3.5年的疾病死亡风险降低了一半,尽管对照组患者只接受了一半CHVP方案(OS:3年时分别为91%对84%,P=0.029;相对风险:0.55)。R联合化疗的优势在所有风险组患者中均可观察到,但高危患者的预后仍较低危患者差。
由于FL治疗的关键是改善OS,而目前的临床试验随访时间尚不足够长(滤泡性淋巴瘤的自然病程较长),在NCCN指南上也出现了将利妥昔单抗作为一线治疗的选项。
其他类型淋巴瘤
在侵袭性的非弥漫大B细胞淋巴瘤中,套细胞淋巴瘤(MCL)是最常见的一种。MCL患者预后较差,中位生存<3年,很少获得治愈。治疗的主要目的是延长无进展生存期(PFS),常包括大剂量化疗继之移植。在欧洲MCL网络的研究中也已经证实,尽管大剂量化疗继之干细胞移植较传统化疗的疗效似有改善,但这类患者的预后仍然较差。
, http://www.100md.com
德国低度淋巴瘤协作组进行了一项研究,比较了6个疗程R-CHOP或CHOP后继之大剂量化疗治疗初治MCL的疗效,结果显示R-CHOP组的疗效明显优于CHOP组。很多研究显示,作为一线治疗,免疫化疗明显优于单一化疗。这一结果也得到了最近一项以利妥昔单抗为基础的荟萃分析的支持。在一线治疗后,通过自身干细胞移植可改善PFS和OS(与干扰素治疗比较)。
利妥昔单抗维持治疗也是一个有希望的治疗选择。最近发表的NCCN指南正在推荐以利妥昔单抗为基础的化疗作为MCL的一线和挽救治疗方案。但就目前而言,需要进行以利妥昔单抗为基础的方案的进一步研究以证实治疗这些侵袭性疾病的观察结果。由于这些疾病的亚型患者数量较少,进行大样本试验的可行性存在疑问,所以临床治疗的决定应根据可获得的最大证据,如Ⅱ期研究和历史对照比较。
维持治疗
在东部临床肿瘤协作组(ECOG) 1496研究中,经CVP化疗一线诱导后,利妥昔单抗维持2年可改善FL患者的PFS约4年。利妥昔单抗维持组和观察组预计4年PFS率分别为56%和33%。利妥昔单抗维持治疗还能改善两组的4年OS率(分别为88%和72%)。研究还显示,在诱导阶段就接受以利妥昔单抗为基础的化疗的患者中,利妥昔单抗维持治疗也可明显改善临床疗效。
, http://www.100md.com
在欧洲癌症治疗研究组织(EORTC) 20981研究中比较了在复发FL中维持治疗的作用。在复发FL患者中,采用CHOP/R-CHOP诱导,获得CR/PR者随机接受观察或每3个月1次的维持治疗。结果显示,利妥昔单抗维持治疗组的中位PFS为51.6个月,而对照组仅为14.5个月。不仅如此,维持治疗组的3年总生存率为85.1%,而单一观察组为77.1%。
在维持治疗中需要对患者的感染风险进行充分评估。在既往的研究中可以观察到3/4度感染的发生率增加,主要是耳、鼻和咽喉部位,但这些感染可以采用抗生素控制。不仅如此,GLSG研究还观察到,在维持治疗组和观察组,第一次严重感染出现的时间相似。中性粒细胞减少也可观察到,但可通过暂停利妥昔单抗维持治疗使其改善。
在弥漫大B细胞淋巴瘤中,利妥昔单抗维持治疗的作用也得到了进一步的探讨。ECOG 4494研究显示,在初始接受CHOP治疗的患者中,利妥昔单抗维持治疗可改善患者的PFS;但在初始阶段接受利妥昔单抗治疗的患者中,维持治疗则不能改善生存。
, 百拇医药
在套细胞淋巴瘤中,也评估了利妥昔单抗维持治疗的作用。入选患者为复发MCL,接受FCM/R-FCM方案获得CR/PR,随后接受利妥昔单抗维持治疗或观察。由于研究的前半部分已经证实R-FCM明显优于FCM,因此随后研究了R-FCM免疫化疗后维持治疗的地位。研究显示,维持治疗组的TTF明显长于观察组(P=0.0489)。
HBV感染患者的利妥昔单抗治疗
中国是乙型肝炎高发的国家,过去国内的研究显示,NHL是并发乙型肝炎病毒(HBV)感染较多的肿瘤之一。HBV 再激活率可高达40.0%,高于其他肿瘤2-3倍。
接受利妥昔单抗免疫化疗的乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阳性患者是发生HBV再激活的高危人群。HBsAg阳性者可接受利妥昔单抗免疫化疗,但应慎重,需监测HBV拷贝数。治疗前预防应用拉米夫定能有效控制HBV再激活,安全性良好,成本-效益比更佳。拉米夫定应持续用药至化疗结束后6~8周。, 百拇医药