新药研发转向注重实用——美国新药批准情况2006年回顾和2007年展望
美国在2005年和2006年的新药批准数量都不多。现在的新药研发投入多、产出少，但分析家认为现在是一个平稳的新药研发时期，许多公司变得更注重实用性，致力于扩大原有药物的治疗范围和扩展市场。近日出版的《自然·药物发现》刊文介绍了2006年美国FDA新药批准情况，并对2007年的前景进行了展望。
■2006年：重大疾病治疗药占据半壁江山
2006年，美国食品药品管理局(FDA)仅批准了18个新分子实体(NME)，与2005年的数目一样。另外还批准了4个生物制品。据FDA新药办公室负责人披露，新药申请(NDA)数量的减少直接导致了新药批准数量的下降。当前，制药工业界的竞争越来越激烈，排名前10位的制药公司的新药批准数量少于2006年批准NME总数的50%。其中，辉瑞公司和默克公司情况较好，推出了几个一线治疗药物。
默克公司去年新药中的拳头产品是2型糖尿病治疗药物Januvia(SitagliptinPhosphate)。它是第一个获准上市的IV型二肽基肽酶(DPP4)抑制剂，预计是本年度年销售额达到10亿美元的少数“重磅炸弹”式药物之一。辉瑞公司的重点新药产品是戒烟药即烟碱类乙酰胆碱受体部分激动剂Chantix(Varenicline)，以及首个胰岛素吸入剂Exubera。同时，这两家大公司也致力于抗肿瘤药的研发。
, 百拇医药
对信号转导通路和致癌因子认识的不断深入，使我们可以用新的机理开展癌症治疗药物的研究。2006年默克公司开发了首个预防子宫颈癌的疫苗Gardasil，它的另一个产品——组蛋白去乙酰酶抑制剂Zolinza(Vorinostat)也获批准，用于皮肤T细胞淋巴瘤，这两种药都是基于实验胚胎学的癌症疗法之一。MGIPharma公司的去甲基化药物Dacogen(Decitabine)可治疗导致白血病的骨髓发育不良综合征。辉瑞公司开发的Sutent(Sunitinib Malate)是首个多靶向激酶抑制剂，可特异性抑制多重受体酪氨酸激酶。布迈施贵宝公司的第二代激酶抑制剂Sprycel(Dasatinib)是另一获得批准的靶向治疗药物，治疗伊马替尼(格列卫，诺华公司)耐药的慢性骨髓白血病，其治疗机理与伊马替尼相似。该药的研发周期很短，说明对疾病分子机制的充分了解可加速下一代肿瘤治疗药物的开发。
2006年抗感染药的研发情况也较好，在获得批准的NME中占到将近1/3，但此领域几乎没有真正意义的创新产品。Axcan Scandipharm公司的Pylera通过消除幽门螺杆菌治疗十二指肠溃疡，基本上是现有药物的组合。其他新药大多数是对已有抗真菌药和抗病毒药的改进，少见抗细菌药的开发。
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■2007年：罕见病治疗药将持续增长
由于开发针对发病率高的疾病的创新性高效药物存在许多困难，所以制药公司把目光投向治愈几率较高的疾病。Myozyme(Alglucosidase Alfa)和Elaprase(Idursulfase)就是近年来发展起来的罕见代谢紊乱症酶替代疗法的延续。上述药物与Dacogen和Veregen(治疗生殖器疣，MediGene公司)的上市，说明一些公司正在摒弃开发市场更大但存在激烈竞争和很大风险的创新药物，而转向罕见病治疗药物。专家认为，这意味着开发“重磅炸弹”药物时代的结束，而更倾向于实用化。仅采用开发“重磅炸弹”式药物作为惟一持续发展之路目光短浅，未来的罕见病治疗药物批准数量将持续增长。
目前，不少制药公司正通过开发罕见病治疗药物来拉动未来市场，如Alexion公司的治疗突发性夜间血红素尿症的Eculizumab(Soliris)和BioMarin公司的治疗苯丙酮尿症的Aapropterin(Phenoptin)均在2007年值得关注。值得一提的是，Soliris是针对突发性夜间血红素尿症的惟一治疗药物。
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专家认为，2007年的新药批准数量至少与2006年持平。赛诺菲安万特公司的减肥药Acomplia(Rimonabant)、诺华公司治疗糖尿病的DPP4抑制剂Vildagliptin(Galvus)和治疗高血压的血管紧张素酶抑制剂Aliskiren(Tekturna)、礼来公司治疗糖尿病视网膜病变的药物Ruboxistaurin Mesylate(Arxxant)将有望在2007年获得批准。
抗肿瘤药物在2007年也会获得丰收。继Sprycel之后，诺华公司在2007年又推出了第二代BCR-ABL激酶抑制剂Nilotinib(Tasigna)。其他有希望的一线癌症用药包括由Wyeth公司开发的mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)抑制剂Temsirolimus(Torisel)、葛兰素史克公司开发的第一个小分子ERB1/2抑制剂Lapatinib(Tykerb)。据最新消息，FDA最近已批准了Tykerb与希罗达(卡培他滨)联合用于治疗肿瘤过度表达HER2基因以及那些已接受过蒽环类抗生素、紫杉醇和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌患者。该药是首个针对此类患者的的每日口服一次的靶向治疗药物。另一个值得期待的是Dendreon公司的Provenge，它是第一个治疗用癌症疫苗，已证明对转移性非激素依赖性前列腺癌患者有效。
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其他适应证药物的安全性问题仍是新药研发的主要障碍。2006年最令人失望的事件是FDA对Neurocrine公司的睡眠药茚地普隆的决定。FDA批准了其速释剂型，但未批准其控释剂型。由于已经在超过3000例患者中进行的Ⅲ期临床试验证明了茚地普隆的有效性和安全性，所以上述决定让人感到意外，也给Neurocrine公司造成巨大的经济损失。同样，Cephalon公司的Sparlon(莫达非尼)治疗注意力缺乏多动症的适应证2006年8月也未获批准。而莫达非尼的另外一个制剂作为促醒剂已在美国上市7年。这些事例说明了FDA正在采用反冒险策略。
由于组织结构发生变化，一些药物的上市时间会被推迟。如Celltech公司的Cimzia早在几年前就可能被批准用于治疗克隆氏病和类风湿性关节炎，但由于Celltech、辉瑞和UCB公司(收购Celltech后进入)之间发生权利转让问题，使Cimzia的批准时间延迟至2006年底。另一种情况是，网络化药物公司模式可能会加快新药研发。大型制药公司可通过小规模的并购、研发协作和广泛的权利许可进行新药创新，而不是仅依靠其自身研发。
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2007年制药公司的并购也更加激烈。在2006年，排名前40位的制药公司和生物技术公司花费160多亿美元吞并了20多个生物技术公司和专业化药物公司。另外，制药公司同时注重了加强自身研发能力，如葛兰素史克公司建立了顶级的药物研发中心。
2006年美国FDA批准的新分子实体和生物制品
金义光 杜丽娜 编译
▲相关链接
◆欧盟鼓励罕见病治疗药物研发取得成功
欧盟的罕见病治疗药物研发激励措施已被证明是成功的，在五年里共有22种新药进入市场。
欧洲委员会在“关于欧盟罕见病药管理条例实施的首个五年影响的报告”中总结到：“在2000年4月至2005年4月间共递交了450多份罕见病药申请，有260多份申请获得罕见病治疗药地位，22份已经得到上市许可。”
根据欧洲委员会的报告，罕见病药品法所带来的反响，已经远远超越了最初的期望——该法可使制药公司拥有罕见病治疗药产品的10年市场专有期，降低了欧洲药品管理局(EMEA)的费用，支持研发。
生物技术业对报告表示欢迎，承认已经取得的进步，但仍表示：“要让患者及时并公平地使用已经批准的药品还有一些问题。“在大多数成员国，增加经济激励还是需要的，因为一些成员国正在推迟对罕见病治疗药的补偿，这限制了患者使用这些药物。”
(张森), 百拇医药(金义光；杜丽娜；张森)
■2006年：重大疾病治疗药占据半壁江山
2006年，美国食品药品管理局(FDA)仅批准了18个新分子实体(NME)，与2005年的数目一样。另外还批准了4个生物制品。据FDA新药办公室负责人披露，新药申请(NDA)数量的减少直接导致了新药批准数量的下降。当前，制药工业界的竞争越来越激烈，排名前10位的制药公司的新药批准数量少于2006年批准NME总数的50%。其中，辉瑞公司和默克公司情况较好，推出了几个一线治疗药物。
默克公司去年新药中的拳头产品是2型糖尿病治疗药物Januvia(SitagliptinPhosphate)。它是第一个获准上市的IV型二肽基肽酶(DPP4)抑制剂，预计是本年度年销售额达到10亿美元的少数“重磅炸弹”式药物之一。辉瑞公司的重点新药产品是戒烟药即烟碱类乙酰胆碱受体部分激动剂Chantix(Varenicline)，以及首个胰岛素吸入剂Exubera。同时，这两家大公司也致力于抗肿瘤药的研发。
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2006年抗感染药的研发情况也较好，在获得批准的NME中占到将近1/3，但此领域几乎没有真正意义的创新产品。Axcan Scandipharm公司的Pylera通过消除幽门螺杆菌治疗十二指肠溃疡，基本上是现有药物的组合。其他新药大多数是对已有抗真菌药和抗病毒药的改进，少见抗细菌药的开发。
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■2007年：罕见病治疗药将持续增长
由于开发针对发病率高的疾病的创新性高效药物存在许多困难，所以制药公司把目光投向治愈几率较高的疾病。Myozyme(Alglucosidase Alfa)和Elaprase(Idursulfase)就是近年来发展起来的罕见代谢紊乱症酶替代疗法的延续。上述药物与Dacogen和Veregen(治疗生殖器疣，MediGene公司)的上市，说明一些公司正在摒弃开发市场更大但存在激烈竞争和很大风险的创新药物，而转向罕见病治疗药物。专家认为，这意味着开发“重磅炸弹”药物时代的结束，而更倾向于实用化。仅采用开发“重磅炸弹”式药物作为惟一持续发展之路目光短浅，未来的罕见病治疗药物批准数量将持续增长。
目前，不少制药公司正通过开发罕见病治疗药物来拉动未来市场，如Alexion公司的治疗突发性夜间血红素尿症的Eculizumab(Soliris)和BioMarin公司的治疗苯丙酮尿症的Aapropterin(Phenoptin)均在2007年值得关注。值得一提的是，Soliris是针对突发性夜间血红素尿症的惟一治疗药物。
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专家认为，2007年的新药批准数量至少与2006年持平。赛诺菲安万特公司的减肥药Acomplia(Rimonabant)、诺华公司治疗糖尿病的DPP4抑制剂Vildagliptin(Galvus)和治疗高血压的血管紧张素酶抑制剂Aliskiren(Tekturna)、礼来公司治疗糖尿病视网膜病变的药物Ruboxistaurin Mesylate(Arxxant)将有望在2007年获得批准。
抗肿瘤药物在2007年也会获得丰收。继Sprycel之后，诺华公司在2007年又推出了第二代BCR-ABL激酶抑制剂Nilotinib(Tasigna)。其他有希望的一线癌症用药包括由Wyeth公司开发的mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)抑制剂Temsirolimus(Torisel)、葛兰素史克公司开发的第一个小分子ERB1/2抑制剂Lapatinib(Tykerb)。据最新消息，FDA最近已批准了Tykerb与希罗达(卡培他滨)联合用于治疗肿瘤过度表达HER2基因以及那些已接受过蒽环类抗生素、紫杉醇和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌患者。该药是首个针对此类患者的的每日口服一次的靶向治疗药物。另一个值得期待的是Dendreon公司的Provenge，它是第一个治疗用癌症疫苗，已证明对转移性非激素依赖性前列腺癌患者有效。
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其他适应证药物的安全性问题仍是新药研发的主要障碍。2006年最令人失望的事件是FDA对Neurocrine公司的睡眠药茚地普隆的决定。FDA批准了其速释剂型，但未批准其控释剂型。由于已经在超过3000例患者中进行的Ⅲ期临床试验证明了茚地普隆的有效性和安全性，所以上述决定让人感到意外，也给Neurocrine公司造成巨大的经济损失。同样，Cephalon公司的Sparlon(莫达非尼)治疗注意力缺乏多动症的适应证2006年8月也未获批准。而莫达非尼的另外一个制剂作为促醒剂已在美国上市7年。这些事例说明了FDA正在采用反冒险策略。
由于组织结构发生变化，一些药物的上市时间会被推迟。如Celltech公司的Cimzia早在几年前就可能被批准用于治疗克隆氏病和类风湿性关节炎，但由于Celltech、辉瑞和UCB公司(收购Celltech后进入)之间发生权利转让问题，使Cimzia的批准时间延迟至2006年底。另一种情况是，网络化药物公司模式可能会加快新药研发。大型制药公司可通过小规模的并购、研发协作和广泛的权利许可进行新药创新，而不是仅依靠其自身研发。
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2007年制药公司的并购也更加激烈。在2006年，排名前40位的制药公司和生物技术公司花费160多亿美元吞并了20多个生物技术公司和专业化药物公司。另外，制药公司同时注重了加强自身研发能力，如葛兰素史克公司建立了顶级的药物研发中心。
2006年美国FDA批准的新分子实体和生物制品
金义光 杜丽娜 编译
▲相关链接
◆欧盟鼓励罕见病治疗药物研发取得成功
欧盟的罕见病治疗药物研发激励措施已被证明是成功的，在五年里共有22种新药进入市场。
欧洲委员会在“关于欧盟罕见病药管理条例实施的首个五年影响的报告”中总结到：“在2000年4月至2005年4月间共递交了450多份罕见病药申请，有260多份申请获得罕见病治疗药地位，22份已经得到上市许可。”
根据欧洲委员会的报告，罕见病药品法所带来的反响，已经远远超越了最初的期望——该法可使制药公司拥有罕见病治疗药产品的10年市场专有期，降低了欧洲药品管理局(EMEA)的费用，支持研发。
生物技术业对报告表示欢迎，承认已经取得的进步，但仍表示：“要让患者及时并公平地使用已经批准的药品还有一些问题。“在大多数成员国，增加经济激励还是需要的，因为一些成员国正在推迟对罕见病治疗药的补偿，这限制了患者使用这些药物。”
(张森), 百拇医药(金义光；杜丽娜；张森)