对JIKEI HEART研究的质疑:评缬沙坦降压以外的心血管益处
绝大多数循证医学证据都支持“治疗高血压的益处主要来自降压本身,并取决于降压幅度”这一主流观点。过去十年中,临床研究也发现,血管紧张素受体阻滞剂(ARB)具有某些非降压作用,例如可减少新发2型糖尿病和心房纤颤等。关于ARB的所谓非降压作用对改善预后的意义一直存在争议。正因如此,新近发表的在日本患者中完成的JIKEI HEART研究结果,引起了人们的极大关注。
JIKEI HEART研究纳入3000多例患高血压、冠心病及心衰或合并以上心血管疾病的日本患者,观察在常规治疗[包括钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂、利尿剂和他汀类]的基础上加用缬沙坦(平均剂量为75 mg)或非ARB类药物,在同等降压效果下对心血管疾病患者预后的影响。该试验采用前瞻性、随机、开放、盲法终点设计(PROBE),主要终点事件由卒中、一过性缺血发作(TIA)、充血性心衰、心肌梗死或心绞痛所致住院、主动脉夹层动脉瘤、下肢动脉闭塞、血清肌酐倍增或透析等心血管发病和致死终点联合组成。
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该试验中,两组患者的血压基线值为139/81 mmHg,加用非ARB治疗组患者血压降至132/78 mmHg,加用缬沙坦治疗组患者血压降至131/77 mmHg。3年随访结果显示,缬沙坦治疗组主要终点事件的发生减少39%(92起对149起,P=0.0002),特别是心绞痛(减少65%)和脑卒中及TIA(减少40%)的减少较明显。研究者认为,在降压效果相似的情况下,缬沙坦的心血管保护作用优于其他非ARB类药物。似乎“考虑哪些药物可以改善预后”比“考虑血压达标”更重要,于是,亚洲高血压人群预防脑卒中应该首选ARB的呼声喧嚣一时。
事情的真相果真如此吗?最近,以比利时Staessen教授为代表的学者对JIKEI HEART研究结果及随后的一系列宣传作了冷静分析和批评。根据以往循证医学的证据,钙离子拮抗剂(CCB)或ACEI与其他药物相比,要在降低卒中或心肌梗死事件发生方面显示超出降压以外10%~15%的益处,分别需要150000~180000例随机分组的患者,并随访3~5年。而JIKEI HEART研究的样本量、硬终点事件及随访时间均少于一般高血压治疗试验,其结果不能不令人感到相当困惑。
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显然,JIKEI HEART研究结果存在着泡沫。研究者为了使试验可行,采用了前瞻性、随机、开放试验设计,然而却违反了PROBE设计的基本要求,即采用住院指标作为复合终点的主要成分(如心绞痛住院、心衰住院)。尽管有独立的终点事件委员会判定终点事件,该设计方案仍不能避免研究者在报告终点事件和收治患者入院时产生的偏见和误差。
仔细分析缬沙坦对终点事件的影响,其恰恰突出地表现在减少心衰、心绞痛住院这些“软终点”上。不仅如此,复合终点还包括了脑卒中或TIA。众所周知,TIA的诊断主要依靠症状,在开放研究中是不宜作为终点指标的。
JIKEI HEART研究中共有77起脑血管事件,去掉其中的9起TIA事件后,以68起明确的脑卒中事件进行分析,根据Staessen教授等人的估计,并不能得出脑血管终点事件差异有显著性。更不能忽视的是,JIKEI HEART研究中,对于几个非常重要的终点事件(如心肌梗死、心血管死亡率和全因死亡率等),两组比较并没有显著差异。因此不难发现,缬沙坦组心血管发病和致死联合终点的明显减少主要依赖于“软终点”的减少。
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JIKEI HEART研究违反PROBE设计基本要求的另一个特点是,对照组患者所用药物不明确,给药方案不严格,药物调整无规定(图1)。而同样为PROBE设计的CAPPP试验——比较卡托普利和传统治疗药(利尿剂、β受体阻滞剂)的研究对给药方案和药物调整均有严格规定,其结果比JIKEI HEART研究结果令人信服。
Staessen教授等人应用大样本Z检验的方法,比较了JIKEI HEART研究随访期间每一个时间点上的患者血压水平。结果发现,在随访的第一年,加用缬沙坦治疗组的血压显著低于加用非ARB类药物组。6个月时,收缩压平均相差2.1 mmHg (P=0.0005),舒张压平均相差2.1 mmHg(P<0.0001)。进一步研究还发现,就药物的标准日剂量来说,非ARB治疗组药物的治疗剂量直到随访第二年才与缬沙坦治疗组相当。这种不平等的做法,正是开放性试验设计带来偏倚的结果。
而我们从Syst-Europe和VALUE试验中知道,治疗初期血压降低比延后血压降低更能使患者早期获益。JIKEI HEART研究的事实也是如此,例如,生存曲线在随机化的早期即出现了分离,且当血压差异变小甚至消失时,分离趋势依然继续。在8627病人年中,至少2965病人年(34.4%)在随机化后的第一年获得。因此,JIKEI HEART研究结果不仅不能否定脑卒中等事件与血压最具有直接相关性,反而再次证实了VALUE研究的结论,即降压才是硬道理,而不是其他。
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2006年国际高血压学会(ISH)年会公布了一项在日本人群中进行的ARB与CCB的头对头比较研究——CASE-J研究(坎地沙坦抗高血压生存期评估)结果。这是有关ARB类药物在亚洲范围内的最大规模研究。该研究纳入4728例高血压高危患者,主要终点为包括猝死、脑血管事件、心脏事件及肾脏事件在内的复合终点,二级终点为主要终点的各组分。其研究流程见图2。经过3年随访,坎地沙坦与氨氯地平两组患者的血压控制在整个随访过程中相似(最终血压差为+1.2/-0.2 mmHg)。两组的主要终点无差异(134对134,风险比为1.01,P=0.969),二级终点也无统计学差异。CASE-J研究未能得出ARB在亚洲人群中有额外的脑卒中预防作用,否定了JIKEI HEART研究在这方面的结论。
CASE-J研究的目的及设计均与VALUE研究相似。VALUE研究表明,在整个试验过程中,氨氯地平组患者血压下降更显著,尤其在试验最初的6个月内。缬沙坦组致死性或非致死性心肌梗死的发生率明显高于氨氯地平组(369起对313起,风险比为1.19,95%可信区间是1.02~1.38,P=0.02)。与缬沙坦不同,CASE-J研究中坎地沙坦的降压疗效和心血管保护作用与氨氯地平相似,尽管脑血管事件在坎地沙坦组为61起,氨氯地平组为50起。当然不同ARB在降压能力和心血管保护作用方面可能存在着差异。
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Conlin等对共计纳入11281例患者的40项ARB抗高血压临床试验进行荟萃分析的结果表明,在氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦和坎地沙坦这5种ARB中,缬沙坦降低收缩压和舒张压的平均幅度最小。
不同ARB的降压能力又可能与它们和血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1受体)的结合力存在差异有关。有基础研究观察了AT1受体在中华仓鼠卵巢基底细胞中受ARB药物影响的过程。该研究以血管紧张素Ⅱ与AT1受体的特异性结合力的值(浓度-抑制曲线的常数)为指标,结果发现,坎地沙坦和奥美沙坦与AT1的结合力最高,替米沙坦其次,EXP3174(氯沙坦的代谢产物)稍差,而缬沙坦和AT1受体的结合力最差(图3)。这可能是由于缬沙坦和AT1受体的结合方式为可解离式有关。
由此看来,现有的几种ARB对AT1受体的拮抗能力有一定差异,所以得到的降压疗效也有差别。这种差别表现在心脏保护和肾脏保护方面,可能有更大意义。
最后应指出,JIKEI HEART试验仍具有正面意义,那就是强化降压治疗是安全的,并且能够预防心血管事件。强化的意思是指,可选择耐受性好的药物并与其他降压药物联合使用。血压的控制仍是降低心血管事件的首要因素。, http://www.100md.com
JIKEI HEART研究纳入3000多例患高血压、冠心病及心衰或合并以上心血管疾病的日本患者,观察在常规治疗[包括钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂、利尿剂和他汀类]的基础上加用缬沙坦(平均剂量为75 mg)或非ARB类药物,在同等降压效果下对心血管疾病患者预后的影响。该试验采用前瞻性、随机、开放、盲法终点设计(PROBE),主要终点事件由卒中、一过性缺血发作(TIA)、充血性心衰、心肌梗死或心绞痛所致住院、主动脉夹层动脉瘤、下肢动脉闭塞、血清肌酐倍增或透析等心血管发病和致死终点联合组成。
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该试验中,两组患者的血压基线值为139/81 mmHg,加用非ARB治疗组患者血压降至132/78 mmHg,加用缬沙坦治疗组患者血压降至131/77 mmHg。3年随访结果显示,缬沙坦治疗组主要终点事件的发生减少39%(92起对149起,P=0.0002),特别是心绞痛(减少65%)和脑卒中及TIA(减少40%)的减少较明显。研究者认为,在降压效果相似的情况下,缬沙坦的心血管保护作用优于其他非ARB类药物。似乎“考虑哪些药物可以改善预后”比“考虑血压达标”更重要,于是,亚洲高血压人群预防脑卒中应该首选ARB的呼声喧嚣一时。
事情的真相果真如此吗?最近,以比利时Staessen教授为代表的学者对JIKEI HEART研究结果及随后的一系列宣传作了冷静分析和批评。根据以往循证医学的证据,钙离子拮抗剂(CCB)或ACEI与其他药物相比,要在降低卒中或心肌梗死事件发生方面显示超出降压以外10%~15%的益处,分别需要150000~180000例随机分组的患者,并随访3~5年。而JIKEI HEART研究的样本量、硬终点事件及随访时间均少于一般高血压治疗试验,其结果不能不令人感到相当困惑。
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显然,JIKEI HEART研究结果存在着泡沫。研究者为了使试验可行,采用了前瞻性、随机、开放试验设计,然而却违反了PROBE设计的基本要求,即采用住院指标作为复合终点的主要成分(如心绞痛住院、心衰住院)。尽管有独立的终点事件委员会判定终点事件,该设计方案仍不能避免研究者在报告终点事件和收治患者入院时产生的偏见和误差。
仔细分析缬沙坦对终点事件的影响,其恰恰突出地表现在减少心衰、心绞痛住院这些“软终点”上。不仅如此,复合终点还包括了脑卒中或TIA。众所周知,TIA的诊断主要依靠症状,在开放研究中是不宜作为终点指标的。
JIKEI HEART研究中共有77起脑血管事件,去掉其中的9起TIA事件后,以68起明确的脑卒中事件进行分析,根据Staessen教授等人的估计,并不能得出脑血管终点事件差异有显著性。更不能忽视的是,JIKEI HEART研究中,对于几个非常重要的终点事件(如心肌梗死、心血管死亡率和全因死亡率等),两组比较并没有显著差异。因此不难发现,缬沙坦组心血管发病和致死联合终点的明显减少主要依赖于“软终点”的减少。
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JIKEI HEART研究违反PROBE设计基本要求的另一个特点是,对照组患者所用药物不明确,给药方案不严格,药物调整无规定(图1)。而同样为PROBE设计的CAPPP试验——比较卡托普利和传统治疗药(利尿剂、β受体阻滞剂)的研究对给药方案和药物调整均有严格规定,其结果比JIKEI HEART研究结果令人信服。
Staessen教授等人应用大样本Z检验的方法,比较了JIKEI HEART研究随访期间每一个时间点上的患者血压水平。结果发现,在随访的第一年,加用缬沙坦治疗组的血压显著低于加用非ARB类药物组。6个月时,收缩压平均相差2.1 mmHg (P=0.0005),舒张压平均相差2.1 mmHg(P<0.0001)。进一步研究还发现,就药物的标准日剂量来说,非ARB治疗组药物的治疗剂量直到随访第二年才与缬沙坦治疗组相当。这种不平等的做法,正是开放性试验设计带来偏倚的结果。
而我们从Syst-Europe和VALUE试验中知道,治疗初期血压降低比延后血压降低更能使患者早期获益。JIKEI HEART研究的事实也是如此,例如,生存曲线在随机化的早期即出现了分离,且当血压差异变小甚至消失时,分离趋势依然继续。在8627病人年中,至少2965病人年(34.4%)在随机化后的第一年获得。因此,JIKEI HEART研究结果不仅不能否定脑卒中等事件与血压最具有直接相关性,反而再次证实了VALUE研究的结论,即降压才是硬道理,而不是其他。
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2006年国际高血压学会(ISH)年会公布了一项在日本人群中进行的ARB与CCB的头对头比较研究——CASE-J研究(坎地沙坦抗高血压生存期评估)结果。这是有关ARB类药物在亚洲范围内的最大规模研究。该研究纳入4728例高血压高危患者,主要终点为包括猝死、脑血管事件、心脏事件及肾脏事件在内的复合终点,二级终点为主要终点的各组分。其研究流程见图2。经过3年随访,坎地沙坦与氨氯地平两组患者的血压控制在整个随访过程中相似(最终血压差为+1.2/-0.2 mmHg)。两组的主要终点无差异(134对134,风险比为1.01,P=0.969),二级终点也无统计学差异。CASE-J研究未能得出ARB在亚洲人群中有额外的脑卒中预防作用,否定了JIKEI HEART研究在这方面的结论。
CASE-J研究的目的及设计均与VALUE研究相似。VALUE研究表明,在整个试验过程中,氨氯地平组患者血压下降更显著,尤其在试验最初的6个月内。缬沙坦组致死性或非致死性心肌梗死的发生率明显高于氨氯地平组(369起对313起,风险比为1.19,95%可信区间是1.02~1.38,P=0.02)。与缬沙坦不同,CASE-J研究中坎地沙坦的降压疗效和心血管保护作用与氨氯地平相似,尽管脑血管事件在坎地沙坦组为61起,氨氯地平组为50起。当然不同ARB在降压能力和心血管保护作用方面可能存在着差异。
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Conlin等对共计纳入11281例患者的40项ARB抗高血压临床试验进行荟萃分析的结果表明,在氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦和坎地沙坦这5种ARB中,缬沙坦降低收缩压和舒张压的平均幅度最小。
不同ARB的降压能力又可能与它们和血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1受体)的结合力存在差异有关。有基础研究观察了AT1受体在中华仓鼠卵巢基底细胞中受ARB药物影响的过程。该研究以血管紧张素Ⅱ与AT1受体的特异性结合力的值(浓度-抑制曲线的常数)为指标,结果发现,坎地沙坦和奥美沙坦与AT1的结合力最高,替米沙坦其次,EXP3174(氯沙坦的代谢产物)稍差,而缬沙坦和AT1受体的结合力最差(图3)。这可能是由于缬沙坦和AT1受体的结合方式为可解离式有关。
由此看来,现有的几种ARB对AT1受体的拮抗能力有一定差异,所以得到的降压疗效也有差别。这种差别表现在心脏保护和肾脏保护方面,可能有更大意义。
最后应指出,JIKEI HEART试验仍具有正面意义,那就是强化降压治疗是安全的,并且能够预防心血管事件。强化的意思是指,可选择耐受性好的药物并与其他降压药物联合使用。血压的控制仍是降低心血管事件的首要因素。, http://www.100md.com