对肺癌诊断与治疗的思考——基因差异成为影响治疗的关键因素
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在以往的临床试验中,纳入标准一般只包括患者人口学特征和一些临床指标,如性别、年龄、接受何种治疗等,随着分子靶向药物的应用,疾病在基因水平的差异越来越受到重视,正如中医的异病同治和同病异治,表现迥异的疾病可能有着相同的分子机制,如靶向药物在不同肿瘤均发现有治疗作用;曾经被划分为同种的疾病却因为基因水平的异同可能属于不同的病种,如对小细胞肺癌归属的重新思考。现在,新的分子筛选指标出现了,一种新的诊断治疗理念也逐渐建立起来了。
世界肿瘤学领域的风向标——美国临床肿瘤学协会(ASCO)年会,在今年的6月1日至5日于芝加哥隆重举行。今年的会议上,肺癌对治疗的不同反应成为大家研讨的重点。相较于之前学术界对靶向治疗带来的惊人疗效的追捧,今年的会议重点发布了一些针对其疗效差异的分析论述,从基因水平探讨了不同人群的反应差异,并尝试将其应用于治疗选择、预后评估等,为我们提示了肺癌研究的趋势和重点。
EGFR、K-ras基因变异与TKI疗效
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大量临床试验显示,表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在不吸烟亚洲女性的反应率好于其他人群,以吉非替尼为代表。这就引发了对不同反应人群EGFR及其相关基因差异的研究。研究显示,EGFR的变异倾向出现在女性、不吸烟的东亚人群,而K-ras基因变异倾向于出现在男性、吸烟的非东亚人(表1)。
最近的研究表明,EGFR变异提示对TKI治疗有着较好的反应率。细支气管肺泡癌(BAC)和终末呼吸单位(TRU)肺癌,多见于不吸烟的女性患者,EGFR突变率更高,对吉非替尼的反应更好。而K-ras (编码GTP酶家族蛋白——最重要的转化蛋白之一)的变异则认为与TKI治疗后复发较快和生存时间较短有关。BR.21试验显示K-ras变异的非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用厄洛替尼治疗比安慰剂的生存时间短;同样,TRIBUTE Ⅲ期临床研究提示K-ras突变的NSCLC患者加用厄洛替尼联合卡铂+紫杉醇的方案比单纯化疗生存期短。这些研究提示K-ras突变的患者采用TKI治疗效果差。
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对于EGFR、KRAS与TKI疗效的关系目前仍未有定论,仍需设计完善的前瞻性研究进一步证实。
RRM1和ERCC1指导治疗选择
核苷酸还原酶(RR)是细胞存活的一个关键酶,它能够为DNA复制和修复提供所必须的脱氧核苷酸,RRM1是编码RR调控亚基的基因。动物实验发现,RRM1能够影响DNA化学损伤修复的效率和核苷酸的代谢,并能抑制细胞的增殖、迁移和转移。
Davidson等发现耐吉西他宾的肿瘤细胞株不同程度的过表达RRM1,而另外的实验发现下调RRM1可提高肿瘤细胞对吉西他宾敏感性。一项临床研究显示RRM1表达与肿瘤反应率成反比。之前的实验表明铂类药物的疗效与RRM1表达和DNA的修复相关。综上所述,RRM1高表达的患者接受吉西他宾联合铂类化疗的收益率非常有限。
切除修复交叉互补集团1(ERCC1)是核苷酸切除修复(NER)步骤的关键酶,ERCC1基因在哺乳动物中高度保守,编码NER复合体蛋白。ERCC1的表达与卵巢、胃肠道肿瘤以及NSCLC对铂类的反应率呈负相关。研究表明,ERCC1不仅移除铂类DNA加合物,而且作用于DNA的重组和端粒的不稳定性方面。
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最近的研究发现,ERCC1具有某种双刃剑的作用,例如ERCC1阴性的患者如不接受治疗则显示较低的生存率,而此类患者如果接受辅助化疗却又显示出较高的临床收益率。研究发现ERCC1在不同人种之间也存有差异,这似乎可以用来解释应用紫杉醇+卡铂治疗晚期NSCLC临床Ⅲ期研究中日本与美国人的临床反应(生存率、中性粒细胞减少等)的不同。以上研究结果提示RRM1和ERCC1可以联合应用于NSCLC患者的治疗前选择和预后评估。
抗血管生成的鸡尾酒疗法
基于血管生成理论的单抗类药物如贝伐单抗和小分子激酶抑制剂如索拉非尼已用于肺癌治疗的尝试,前者还获得延长患者生存期的效果。Rakesh提出,除了一般意义上抑制肿瘤血管生长的机制,抗血管生成药物还帮助改善不正常的肿瘤血管和肿瘤内部的缺氧,降低异常的液体静压,从而增加了药物的反应性,减少肿瘤的转移。早期肿瘤可能只以血管内皮生长因子(VEGF)来调节新生血管,而晚期的肿瘤产生了更多的血管生成因子,从而逃避抗VEGF的治疗,产生耐药。有研究显示经过单药贝伐单抗、AZD2171、曲妥珠单抗的阻断,血浆VEGF和胎盘生长因子(PIGF)的水平有所升高,并与肿瘤的复发进展有关。这一发现提示研究者可以尝试应用抗血管生成的鸡尾酒疗法,如联合应用贝伐单抗和曲妥珠单抗。
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雌激素对肺癌患者是否存在保护作用?
研究发现在吸烟数量一致的情况下,女性肺癌的罹患率高于男性;而与吸烟不相关肺癌的死亡率男性高于女性;不论分期、组织学类型和治疗方法,女性NSCLC的生存时间较男性长,治疗的毒副反应也更加明显;无论是分子靶向药物吉非替尼或贝伐单抗和含铂方案化疗的临床研究,女性的获益率均高于男性。这些都可能与基因在两性的表达存在差异有关:如胃泌素释放肽受体(GRPR)、CYP1A1同工酶、p53基因、K-ras等。
另外有研究发现,大多数NSCLC患者肿瘤的雌激素受体β(ER-β)表达没有性别差异。细胞实验和动物实验证实ER-β能够促进肺癌细胞增殖,与EGFR之间有协同效应。但雌激素对肺癌是否存在保护作用在各个研究中反应不一。虽然肺癌的预后及治疗反应均显示出一定的性别差异,但尚无足够的证据支持可以根据性别来决定治疗方案。
基因组学预测肺癌疗效
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早期肺癌是否需要接受化疗一直是一个有争议的话题。数据显示化疗相关性死亡大于1%,而60%Ⅰ期肺癌患者并不需要接受化疗。为了避免低危患者接受不必要的治疗,Harpole等建立基因组预测模型,应用肺癌预测基因组预测辅助化疗疗效。在两项独立的多中心临床试验中,应用肺癌预测基因组判断辅助化疗疗效的准确率分别为72%(敏感性85%、特异性58%、阳性预测值69%、阴性预测值78%)和79%(敏感性68%、特异性88%、阳性预测值79%、阴性预测值80%)。下一步的研究旨在筛选高危Ⅰ期患者进入辅助化疗临床试验,从而避免低危患者接受不必要的治疗,该研究(CALGB30506)计划于今年开始招募志愿者。
小细胞肺癌: 原始神经肿瘤?
小细胞肺癌(SCLC)对治疗敏感,却伴随着极高的复发率;SCLC的EGFR和c-Kit有较高的阳性率,但对吉非替尼和伊马替尼疗效欠佳。带着这些疑问,Watkins和Peacock对SCLC来源重新进行思考。他们提出SCLC作为原始神经肿瘤的证据:SCLC可以表达一些神经和内分泌标志物,如突触素、嗜铬素和CD56等,其中ASCL1是一种神经母细胞特异性转移因子,可以促进细胞向一定方向分化但却抑制了最终的分化环节,造成细胞停留于不成熟阶段;髓母细胞瘤特异性表达的ATOH1与ASCL1非常相似;Notch和Hh通路在髓母细胞瘤和SCLC均发挥着重要的作用,一些阻断该通路的研究取得了不同程度的收效;髓母细胞瘤和SCLC有许多相同的表型标志。这不仅提示了对SCLC组织学分类的重新定位,也为其治疗提供了新的思路。
有些不同靶点的药物对SCLC的临床研究正在进行中,如蛋白酶体抑制剂硼替佐米,抗血管生成药物talidomide和贝伐单抗、酪氨酸激酶阻滞剂ZD6474和BAY 43-9006等。Skrzypski等在试验中发现巨噬细胞集落刺激因子(CSF1)、碳脱水酶(CA IX)、EGFR、PH4、KIAA0974、ANLN、VEGFC、神经营养酪氨酸受体激酶 1、纤连蛋白、胰岛素受体等靶点可能对小细胞的治疗选择具有借鉴作用。, 百拇医药