ASCO 2007曲妥珠单抗最新进展荟萃
在近期结束的2007美国临床肿瘤学会(ASCO)年会中,分子靶向治疗作为乳腺癌治疗领域的新进展得到了与会专家更多的认同,其中曲妥珠单抗(赫赛汀)对于人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌患者的疗效仍然是讨论的重点,多名专家在会议中发表了有关赫赛汀的最新研究成果。他们认为,加用赫赛汀辅助治疗不仅可提高晚期HER2+乳腺癌患者的生存率,还可为早期患者提供最佳的治愈机会。
HER2阳性乳腺癌是否已经被治愈?
Edward Romond就赫赛汀辅助化疗的综述发言指出,不管与何种化疗方案联合应用,赫赛汀均可为患者提供显著的总生存期获益。FinHER研究显示,虽然短期赫赛汀治疗可显著改善患者的无疾病生存期(DFS),但其可信区间较宽,提示这一结果并不意味着短期赫赛汀治疗与1年及以上赫赛汀治疗同样有效。在Buzdar等人发表的有关新辅助化疗的数据中显示,赫赛汀可能治愈患者(图 1)。
NOAH研究:赫赛汀+化疗新辅助化疗可显著提高病理学缓解率
, 百拇医药
乳腺癌是女性所患的最常见癌症之一。全球每年新增病例100多万,每年有近40万人死于乳腺癌。HER2阳性乳腺癌患者数量大约占乳腺癌患者总数的20%~30%。
根据Gianni等人的报告,在NOAH研究中,赫赛汀联合化疗治疗局部进展的HER2阳性乳腺癌患者,病理学缓解率(pCR)可较单纯化疗成倍提高(43% 对23%);同时患者原发灶及淋巴结的总病理学缓解率(tpCR)亦有显著提高(38% 对 20%)(图 2)。此研究中还首次提供了有关赫赛汀治疗炎性乳癌亚组患者的大量疗效数据。
NCCTG N9831及NSABP B 31研究:赫赛汀+化疗辅助治疗可显著延长患者无病生存
对NCCTG N9831及NSABP B-31研究结果的综合分析显示(图3),随访2.9年后,赫赛汀联合辅助化疗可较单纯化疗显著降低患者复发风险52%,降低死亡风险35%。赫赛汀联合辅助化疗组患者4年DFS显著改善13%,其中21%的患者交叉使用了赫赛汀。
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许多治疗乳腺癌的传统化疗药会增加心脏毒性,严重者会心脏衰竭,所以患者会有剂量限制,若与靶向药赫赛汀并用,心脏毒性增加。N9831研究还发布了安全性数据,显示用药1年后,心血管事件的发生便进入平台期,随访第3年时心血管事件的累计发生率为2.5%,第5年时赫赛汀组的累计心血管事件发生率为3.8%。患者若是长期使用赫赛汀,不会提高心衰的几率,报告中同时指出了年龄、高血压药以及基线左心室射血分数(LVEF)为心血管事件的危险因素。
赫赛汀辅助化疗可能应用于IHC 3+及FISH+以外的患者?
Soonmyung Paik等在对NSABP B-31研究的患者肿瘤样本进行回顾性分析后发现(图 4),在地方实验室检验HER2结果阳性,但中心实验室检验HER2结果为阴性的患者仍可自赫赛汀治疗中得益。N9831 研究同样报告了类似现象。另有研究显示,赫赛汀对FISH-或IHC-患者仍有效的现象可能同17号染色体的多体性(同HER2基因拷贝数增加有关)相关。但此结果究竟为检验的偏差抑或临床上的真正关联,尚需前瞻性研究进一步证实。
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BCIRG 007研究:赫赛汀联合多西他赛±卡铂一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌
会议中首次发表了BCIRG 007研究的生存期数据。共有263例患者入组,随机接受多西他赛+赫赛汀(TH)或多西他赛+赫赛汀+卡铂(TCH)方案治疗。研究中两组间有效率、疾病进展时间(TTP)以及总生存时间(OS)无明显差异,不良反应率略有不同,但总体耐受情况相近。研究显示以赫赛汀为基础的两种方案均有效且耐受性良好,其中总有效率(ORR)>72%,TTP>10个月,OS>36个月,这近一步证实了H0648g、M77001及CHAT等大型临床研究的结论。
赫赛汀可以延长HER2+乳腺癌脑转移患者总体生存时间
脑转移常见于HER2阳性的晚期乳腺癌患者,目前尚不明确在发生脑转移后是否应该继续使用赫赛汀。奥地利维也纳医科大学学者对患者发生脑转移后继续使用赫赛汀的TTP和OS进行了回顾性对照研究:17例HER2阳性脑转移患者在接受全脑放疗(WBRT)后继续使用了赫赛汀,而回顾性对照组为乳腺癌数据库中2002年前接受治疗的36例患者。研究者采用了多变量的Cox回归分析寻找何种因素能够显著影响患者TPP和OS。
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结果发现,中位疾病进展时间为6个月(范围为1~33个月以上),中位OS为7个月(范围为1~38个月)。17例患者在全脑放疗后接受赫赛汀治疗。可延长疾病进展时间的相关因素为患者体能状态KPS评分(P=0.001)和强化局部治疗(P=0.004)。赫赛汀治疗组患者可观察到更长的疾病进展时间趋势(P=0.068)。总体生存时间显著受到KPS评分(P<0.001)和赫赛汀继续治疗(P=0.001)的影响。
研究者认为,KPS评分和赫赛汀可以显著延长总体生存。而全脑放疗后继续赫赛汀治疗,对患者有延长疾病进展时间的趋势,但是没有达到显著的统计学差异。因此,研究者建议对于体能状态良好的脑转移患者,应该继续赫赛汀治疗。有关赫赛汀对脑转移的作用机制,目前还没有最终结论,仍有必要进一步研究和探索。
乳腺癌靶向药物推陈出新,晚期患者仍有救星
大约两到三成的乳腺癌病人具有HER2基因异常的阳性反应,特别适用靶向药物。罗氏抗癌新药帕妥珠单抗是一种重组的单克隆抗体,与HER2受体胞外结构域Ⅱ区结合,抑制二聚体的形成,抑制受体介导的信号转导通路。这可能部分解释帕妥珠单抗抑制HER2低表达肿瘤生长的原因。
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而曲妥珠单抗与HER2受体的细胞外Ⅳ区结合,二聚体的形成不涉及Ⅳ区,因此曲妥珠单抗只对HER2过表达的乳腺癌患者有效。
会议中发表了有关这两种药物联合应用的首个疗效报道,显示帕妥珠单抗联合赫赛汀治疗在赫赛汀治疗期间病情进展的HER2阳性转移性乳腺癌(MBC)患者的有效率达到18%,临床有效率39%。这一结果进一步证实了赫赛汀对此类患者的疗效,且为帕妥珠单抗在MBC及早期乳腺癌(EBC)的一线应用提供了基础。目前正在进行帕妥珠单抗治疗HER2低表达晚期乳腺癌的Ⅱ期临床研究。
89Zr-赫赛汀与HER2 immunoPET成像
研究人员在ASCO会议上还就HER2阳性乳腺癌组织的体外成像发表了令人印象深刻的成果。这种可追踪的赫赛汀分子能帮助医生探测过度表达HER2的脑转移病灶,这一现象提示赫赛汀可以穿透血脑屏障、继而治疗HER2阳性的中枢系统转移患者。研究人员认为可能的解释包括侵袭性肿瘤或放疗对血脑屏障的突破,但还需进一步的临床研究来证实。总之,这一研究发现打破了既往认为赫赛汀无法通过血脑屏障的固定思维模式。
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HER2靶向治疗,我们将去向何方?
Mark D Pegram对目前HER2靶向治疗的研究新进展进行了综述,指出以下几点:①HER1靶点在乳腺癌治疗中无意义,对HER1的阻滞只会增加不良反应;②p95的致病机理尚需进一步研究阐明;③赫赛汀的抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应(ADCC)作用尚需进一步研究阐明;④赫赛汀联合帕妥珠单抗或贝伐单抗(Avastin)的疗效是未来研究的重要方向。
2007年6月4日,ASCO的年会落下帷幕,所有在Ⅱ、Ⅲ临床研究阶段的抗肿瘤新药候选者悉数亮相。总体上,新的抗肿瘤药物为癌症患者带来了新的治疗希望。在乳腺癌领域,赫赛汀在HER2阳性乳腺癌患者中一线药物的地位不可动摇。, 百拇医药
HER2阳性乳腺癌是否已经被治愈?
Edward Romond就赫赛汀辅助化疗的综述发言指出,不管与何种化疗方案联合应用,赫赛汀均可为患者提供显著的总生存期获益。FinHER研究显示,虽然短期赫赛汀治疗可显著改善患者的无疾病生存期(DFS),但其可信区间较宽,提示这一结果并不意味着短期赫赛汀治疗与1年及以上赫赛汀治疗同样有效。在Buzdar等人发表的有关新辅助化疗的数据中显示,赫赛汀可能治愈患者(图 1)。
NOAH研究:赫赛汀+化疗新辅助化疗可显著提高病理学缓解率
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乳腺癌是女性所患的最常见癌症之一。全球每年新增病例100多万,每年有近40万人死于乳腺癌。HER2阳性乳腺癌患者数量大约占乳腺癌患者总数的20%~30%。
根据Gianni等人的报告,在NOAH研究中,赫赛汀联合化疗治疗局部进展的HER2阳性乳腺癌患者,病理学缓解率(pCR)可较单纯化疗成倍提高(43% 对23%);同时患者原发灶及淋巴结的总病理学缓解率(tpCR)亦有显著提高(38% 对 20%)(图 2)。此研究中还首次提供了有关赫赛汀治疗炎性乳癌亚组患者的大量疗效数据。
NCCTG N9831及NSABP B 31研究:赫赛汀+化疗辅助治疗可显著延长患者无病生存
对NCCTG N9831及NSABP B-31研究结果的综合分析显示(图3),随访2.9年后,赫赛汀联合辅助化疗可较单纯化疗显著降低患者复发风险52%,降低死亡风险35%。赫赛汀联合辅助化疗组患者4年DFS显著改善13%,其中21%的患者交叉使用了赫赛汀。
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许多治疗乳腺癌的传统化疗药会增加心脏毒性,严重者会心脏衰竭,所以患者会有剂量限制,若与靶向药赫赛汀并用,心脏毒性增加。N9831研究还发布了安全性数据,显示用药1年后,心血管事件的发生便进入平台期,随访第3年时心血管事件的累计发生率为2.5%,第5年时赫赛汀组的累计心血管事件发生率为3.8%。患者若是长期使用赫赛汀,不会提高心衰的几率,报告中同时指出了年龄、高血压药以及基线左心室射血分数(LVEF)为心血管事件的危险因素。
赫赛汀辅助化疗可能应用于IHC 3+及FISH+以外的患者?
Soonmyung Paik等在对NSABP B-31研究的患者肿瘤样本进行回顾性分析后发现(图 4),在地方实验室检验HER2结果阳性,但中心实验室检验HER2结果为阴性的患者仍可自赫赛汀治疗中得益。N9831 研究同样报告了类似现象。另有研究显示,赫赛汀对FISH-或IHC-患者仍有效的现象可能同17号染色体的多体性(同HER2基因拷贝数增加有关)相关。但此结果究竟为检验的偏差抑或临床上的真正关联,尚需前瞻性研究进一步证实。
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BCIRG 007研究:赫赛汀联合多西他赛±卡铂一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌
会议中首次发表了BCIRG 007研究的生存期数据。共有263例患者入组,随机接受多西他赛+赫赛汀(TH)或多西他赛+赫赛汀+卡铂(TCH)方案治疗。研究中两组间有效率、疾病进展时间(TTP)以及总生存时间(OS)无明显差异,不良反应率略有不同,但总体耐受情况相近。研究显示以赫赛汀为基础的两种方案均有效且耐受性良好,其中总有效率(ORR)>72%,TTP>10个月,OS>36个月,这近一步证实了H0648g、M77001及CHAT等大型临床研究的结论。
赫赛汀可以延长HER2+乳腺癌脑转移患者总体生存时间
脑转移常见于HER2阳性的晚期乳腺癌患者,目前尚不明确在发生脑转移后是否应该继续使用赫赛汀。奥地利维也纳医科大学学者对患者发生脑转移后继续使用赫赛汀的TTP和OS进行了回顾性对照研究:17例HER2阳性脑转移患者在接受全脑放疗(WBRT)后继续使用了赫赛汀,而回顾性对照组为乳腺癌数据库中2002年前接受治疗的36例患者。研究者采用了多变量的Cox回归分析寻找何种因素能够显著影响患者TPP和OS。
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结果发现,中位疾病进展时间为6个月(范围为1~33个月以上),中位OS为7个月(范围为1~38个月)。17例患者在全脑放疗后接受赫赛汀治疗。可延长疾病进展时间的相关因素为患者体能状态KPS评分(P=0.001)和强化局部治疗(P=0.004)。赫赛汀治疗组患者可观察到更长的疾病进展时间趋势(P=0.068)。总体生存时间显著受到KPS评分(P<0.001)和赫赛汀继续治疗(P=0.001)的影响。
研究者认为,KPS评分和赫赛汀可以显著延长总体生存。而全脑放疗后继续赫赛汀治疗,对患者有延长疾病进展时间的趋势,但是没有达到显著的统计学差异。因此,研究者建议对于体能状态良好的脑转移患者,应该继续赫赛汀治疗。有关赫赛汀对脑转移的作用机制,目前还没有最终结论,仍有必要进一步研究和探索。
乳腺癌靶向药物推陈出新,晚期患者仍有救星
大约两到三成的乳腺癌病人具有HER2基因异常的阳性反应,特别适用靶向药物。罗氏抗癌新药帕妥珠单抗是一种重组的单克隆抗体,与HER2受体胞外结构域Ⅱ区结合,抑制二聚体的形成,抑制受体介导的信号转导通路。这可能部分解释帕妥珠单抗抑制HER2低表达肿瘤生长的原因。
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而曲妥珠单抗与HER2受体的细胞外Ⅳ区结合,二聚体的形成不涉及Ⅳ区,因此曲妥珠单抗只对HER2过表达的乳腺癌患者有效。
会议中发表了有关这两种药物联合应用的首个疗效报道,显示帕妥珠单抗联合赫赛汀治疗在赫赛汀治疗期间病情进展的HER2阳性转移性乳腺癌(MBC)患者的有效率达到18%,临床有效率39%。这一结果进一步证实了赫赛汀对此类患者的疗效,且为帕妥珠单抗在MBC及早期乳腺癌(EBC)的一线应用提供了基础。目前正在进行帕妥珠单抗治疗HER2低表达晚期乳腺癌的Ⅱ期临床研究。
89Zr-赫赛汀与HER2 immunoPET成像
研究人员在ASCO会议上还就HER2阳性乳腺癌组织的体外成像发表了令人印象深刻的成果。这种可追踪的赫赛汀分子能帮助医生探测过度表达HER2的脑转移病灶,这一现象提示赫赛汀可以穿透血脑屏障、继而治疗HER2阳性的中枢系统转移患者。研究人员认为可能的解释包括侵袭性肿瘤或放疗对血脑屏障的突破,但还需进一步的临床研究来证实。总之,这一研究发现打破了既往认为赫赛汀无法通过血脑屏障的固定思维模式。
, http://www.100md.com
HER2靶向治疗,我们将去向何方?
Mark D Pegram对目前HER2靶向治疗的研究新进展进行了综述,指出以下几点:①HER1靶点在乳腺癌治疗中无意义,对HER1的阻滞只会增加不良反应;②p95的致病机理尚需进一步研究阐明;③赫赛汀的抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应(ADCC)作用尚需进一步研究阐明;④赫赛汀联合帕妥珠单抗或贝伐单抗(Avastin)的疗效是未来研究的重要方向。
2007年6月4日,ASCO的年会落下帷幕,所有在Ⅱ、Ⅲ临床研究阶段的抗肿瘤新药候选者悉数亮相。总体上,新的抗肿瘤药物为癌症患者带来了新的治疗希望。在乳腺癌领域,赫赛汀在HER2阳性乳腺癌患者中一线药物的地位不可动摇。, 百拇医药