跨越血脑屏障“照亮”胰岛素应用的“暗区”——2007 ADA Banting奖演讲
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2007年度美国糖尿病学会(ADA)最高荣誉奖——Banting Lecture的获得者是Robert Sherwin博士。他曾是ADA主席,现为CNH医学终身教授,美国耶鲁大学医学院糖尿病内分泌研究中心主任,近年来致力于下丘脑对低血糖调控网络的研究。在本届ADA年会上,Sherwin博士的Banting奖发言主题为“照亮胰岛素应用的暗区:跨越血脑屏障”。
低血糖是阻碍胰岛素发挥最佳治疗效果的主要障碍。虽然胰岛素泵的应用极大地改善了血糖控制,但患者很容易发生低血糖事件而且常常意识不到这一点,这就是所谓的胰岛素应用“暗区”。有研究发现,1型糖尿病患者接受强化胰岛素治疗时的血糖水平低于常规胰岛素治疗的血糖水平,提示这些患者自身的低血糖保护机制受到损害。
正常人对血糖水平的轻微降低都很敏感,血糖降至80 mg/dl时内源性胰岛素分泌降低,降至70 mg/dl时胰高血糖素和肾上腺素分泌增加,降至60 mg/dl以下时出现低血糖症状。但是强化胰岛素治疗的患者血糖水平降至50 mg/dl以下时才出现肾上腺素分泌的增加和低血糖症状。
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糖尿病控制与慢性并发症试验(DCCT)的数据显示,一半以上的严重低血糖事件发生在患者睡眠时,清醒时发生的低血糖事件中有一半患者没有意识到其发生,因此在上述两种情况下无法采取保护措施。患者害怕低血糖的发生远胜于害怕长期并发症的发生,这就减少了患者和医师对强化胰岛素治疗方案的使用。
有研究发现,脑中的血糖浓度比外周循环中的血糖浓度要低得多,提示大脑中存在葡萄糖血脑屏障。Sherwin博士指出,脑对低血糖的适应性源自两种基本的生存功能:首先保护脑免受循环应激的影响;其次保护脑在较高代谢状态时免受能源耗竭的影响。但是这些有益的保护适应机制限制了脑对血糖降低的察觉,当患者真正感觉到低血糖时,可能为时已晚。他指出,人体的两个进化中心——脑和胰岛是联系在一起的,但在低血糖时脑和胰腺察觉到的血糖水平是不一致的。Sherwin博士就以下三个问题进行了阐述。
一、脑中血糖的感觉部位
脑中血糖的感觉部位位于下丘脑腹内侧(VMH),在那里有血糖感受神经元,能察觉到周围的血糖变化并相应地改变它们的代谢率。VMH就像一个血糖感受信号的整合中心,它既接受其所处环境中的血糖感受信号,也接受分布在全身的血糖感受网络的信号。
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二、VMH血糖感受神经元的作用机制
在脑中有两种主要的血糖感受神经元亚型:葡萄糖抑制神经元(GI),其细胞中的AMP激酶(AMPK)在低血糖时被激活;葡萄糖兴奋神经元(GE),其细胞膜上的KATP通道在低血糖时被抑制,并能被葡萄糖激活。GI和GE神经元通过γ-氨基丁酸(GABA)在血糖的感受中传递信息。低血糖时GE神经元上的KATP通道关闭,细胞中的GABA不能释放;同时GI神经元中的AMPK被激活,使外周组织对葡萄糖的摄取降低,肝葡萄糖生成增加,从而维持正常的血浆葡萄糖浓度。高血糖时GE神经元上的KATP通道开放,GABA释放到细胞外,使局部GABA浓度增加,并与GI神经元上的GABA受体结合,产生抑制效应;同时GI神经元中AMPK活性受到抑制。
脑还有另外一个血糖感受调控系统。脑中一个更高级的中枢对低血糖产生应激信号,并通过促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的受体与VMH部位相联系。在VMH部位的血糖感受神经元上有两种CRF受体(CRFR)的亚型:CRFR1和CRFR2。CRF从高级神经元释放,与VMH血糖感受神经元上的CRFR1结合,放大CRF的升血糖作用,减少外周组织对葡萄糖的利用,增加内源性葡萄糖的产生,导致血糖反向调节效应。除CRF外,高级神经元还能释放尿皮质醇Ⅲ。尿皮质醇Ⅲ与VMH血糖感受神经元上的CRFR2结合,抑制一系列的升血糖反应,这就是血糖反向调节的抑制效应。这两个功能相反的受体间的作用平衡决定了在急性低血糖发生时激素反调节反应(CRR)的强度。
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总之,在VMH部位的血糖信号感受调控是多步骤的协调过程。CRF的释放和AMPK的激活产生了对低血糖的反向调控,而尿皮质醇Ⅲ和GABA对低血糖的反向调控产生抑制作用。
三、低血糖会继续导致低血糖
Sherwin博士提出VMH可能在三个环节上抑制了血糖的反向调节,从而导致了血糖的进一步降低:①改变GE神经元GABA释放功能,使神经元周围环境中GABA浓度增加,产生抑制作用;②改变尿皮质醇Ⅲ释放或CRFR2受体功能;③降低AMPK活性。
综上所述,糖尿病患者VMH血糖感受和信号传导通路可能受损,但可在一定程度上有所恢复。在中枢神经系统存在很多有价值的治疗靶点,深入研究VMH部位血糖调控作用机制将照亮胰岛素应用中的暗区。, 百拇医药