β受体阻滞剂在急性冠脉综合征中的作用和应用
尽管现代医学发展迅猛,但急性冠脉综合征(ACS)的病死率和病残率仍然较高,一直是心血管领域关注的焦点之一。本文将综合欧洲心脏病学会(ESC)、美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)和苏格兰学院间指南协作网(SIGN)等公布的最新指南,概述β受体阻滞剂在ACS治疗中的作用,并以美托洛尔为例,讨论该类药物在临床中的具体应用情况。
ACS治疗策略
2007年6月14日,ESC公布了有关非ST段抬高型ACS(NSTE ACS)治疗指南,该指南对ACS的分类与2002年美国ACC/AHA指南一致,分为ST段抬高型ACS(STE ACS)和NSTE ACS两种类型。根据心电图和心肌坏死标志物水平,又将其分为非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)和不稳定性心绞痛(UA)。治疗策略亦与ACC/AHA指南高度吻合,即STEMI治疗目标是通过直接经皮冠脉成形术或溶栓治疗,迅速开通完全闭塞的罪犯血管,获得彻底和持续的心肌再灌注。而NSTE ACS急性期治疗策略主要为抗缺血、抗血小板聚集和抗凝,以及在特定高危病人中实施冠脉血运重建术。
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β受体阻滞剂在ACS治疗中的作用和具体应用
一、β受体阻滞剂对NSTE ACS的治疗作用和临床应用
1. β受体阻滞剂对NSTE ACS的治疗作用
ACC/AHA的NSTE ACS治疗指南明确指出,理想的UA/NSTEMI治疗措施须能达到2个目标:迅速缓解心肌缺血和预防严重血管事件(如死亡、MI或再发心梗)以及改善预后。ESC指南推荐的抗缺血治疗药物与ACC/AHA指南一致,包括硝酸酯、β受体阻滞剂和钙拮抗剂。尽管大规模随机临床试验中评估这些药物对NSTE ACS疗效的数据相对匮乏,但对有关UA的小样本随机临床试验汇总分析显示,β受体阻滞剂可使MI的患病率降低13%,结合其在STEMI和梗死后二级预防中改善预后的积极疗效,β受体阻滞剂应作为NSTE ACS的一线抗心绞痛药物。
β受体阻滞剂通过阻断主要位于心肌细胞膜上的β1受体,降低心肌收缩力、窦房结频率和房室结传导速率,使心率减慢,收缩压降低,心肌耗氧量减少。在UA/NSTEMI中使用β受体阻滞剂,主要得益于阻断β1受体,导致心肌做功和氧需求量减少。心率减慢也可使舒张期延长,有利于改善冠脉血流和侧支循环。
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因此,今年6月ESC公布的NSTE ACS最新指南与之前的美国ACC/AHA指南完全一致,再次明确指出,没有禁忌证的NSTE ACS病人都应在发病早期、住院期和出院后长期应用β受体阻滞剂,药物剂量以能使静息心率维持在50~60次/分的靶目标水平为益。对于P-R间期超过0.24秒、Ⅱ/Ⅲ度房室传导阻滞但未置入起搏器者、哮喘和严重心功能不全者,不适宜在急性期给予 β受体阻滞剂治疗。
2. β受体阻滞剂与硝酸酯类药物联合抗缺血治疗
硝酸酯类药物具有血管扩张效应,使心脏前、后负荷和左心室舒张末期容积下降,心肌氧耗量随之降低,再加上扩张冠脉,改善侧支循环等作用,其与β受体阻滞剂一样,在ESC和ACC/AHA的最新指南中均被明确列为NSTE ACS抗缺血治疗药物。
然而,耐药现象限制了该类药物的持续使用。临床上通过保持每日适当的“无硝酸酯效应间歇期(nitrate-free intervals)”来避免发生耐药性,普通剂型应采用“偏心给药”法,或者选择更优的制剂如缓释5-单硝酸异山梨酯(依姆多)等。依姆多通过采用先进的Durules?誖工艺技术,实现了1天1次给药,既可维持10~12小时的有效血药浓度期,又使剩余10~12小时处于“低或无硝酸酯效应期”,不仅起到了有效的抗缺血作用,又避免了耐药性的发生,是一种理想的抗心绞痛药物。
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美国ACC/AHA最新版NSTE ACS指南特别描述道:几乎所有ACS病人通常采用β受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗,二者相互取长补短,相得益彰。硝酸酯类药物可增加交感神经紧张度,引起反射性心动过速,β受体阻滞剂可抵消此类不良反应。β受体阻滞剂显著减慢心率后,可能增加左心室容量和舒张末期压力和室壁张力,从而使心肌需氧量增加,联用硝酸酯类药物后可中和这一不良影响。因此,两者联合使用比任一药物单独使用都有更好的抗缺血作用。
3.美托洛尔在UA/NSTEMI中的具体应用
静脉和口服美托洛尔是临床上使用最广泛的选择性β受体阻滞剂之一。发表于2007年4月《中华心血管病杂志》的《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》指出:无禁忌证时,应早期开始使用β受体阻滞剂。高危和进行性静息胸痛病人应先静脉给予β受体阻滞剂,然后口服,而大多中低危病人口服有效剂量β受体阻滞剂已足够。以下给药方案可供选择:缓慢静脉注射5 mg美托洛尔(1~2分钟内),每5分钟给药1次,共3次。最后1次静脉注射后开始口服治疗,美托洛尔25~50 mg,每6~8小时1次,共48小时,之后维持用量25~100 mg,每日2次,有条件者应使用缓释片。每例病人的具体使用剂量应根据临床反应来调整和决定,但应使病人的静息心室率维持在50~60次/分的目标水平。
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二、β受体阻滞剂在STEMI中的作用和应用
1.β受体阻滞剂用于STEMI急性期治疗
β受体阻滞剂通过抑制心肌收缩力,降低心脏指数、心率和动脉血压从而显著减少心肌耗氧量,有效改善梗死心肌的氧供需平衡,明显减轻STEMI病人的胸痛症状。β受体阻滞剂还可对抗儿茶酚胺引起的脂肪分解作用,从而降低血中游离脂肪酸浓度,进一步降低氧消耗,改善心肌血供。发病早期使用β受体阻滞剂还可缩小梗死面积,挽救缺血心肌,减少室颤等恶性室性心律失常和再发MI等。
2. β受体阻滞剂作为心梗后二级预防的疗效
对既往数十项研究(涉及3万5千余例病人)综合分析的结果结论性地证实MI后长期使用β受体阻滞剂,可通过降低心脏性死亡、猝死和再发MI等,使总死亡危险下降20%~25%,而且这种获益在各类人群(如糖尿病、高龄、轻度慢性阻塞性肺疾病和外周血管病等)的亚组分析中高度一致。因此,AHA/ACC在2006年更新版冠心病和其他动脉粥样硬化血管性疾病二级预防指南中明确推荐:无禁忌证的所有MI后病人都应无限期终身使用β受体阻滞剂进行二级预防。
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但需要特别注意,并非目前临床上所有β受体阻滞剂都具有MI后二级预防作用,获得阳性结果的药物包括普奈洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔和卡维地洛,而阿替洛尔和氧烯洛尔等却未显示出有益的临床疗效。因此,MI后的二级预防应选择经大规模随机临床试验证实有效的β受体阻滞剂,剂量也应尽可能达到经证实的有效靶剂量或最大耐受剂量(使静息心率维持在50~60次/分),以期获得明确改善病人预后的疗效。
3.美托洛尔在STEMI急性期和二级预防中的具体应用
COMMIT/CCS-2结果于2005年11月在Lancet上发表,2006年初美国ACC/AHA指南指定委员会专门发表评论文章指出,尽管COMMIT/CCS-2结果中β受体阻滞剂治疗的总死亡率是中性的,但文章的综合和亚组分析结果仍然显示出β受体阻滞剂在血液动力学稳定及心功能正常的STEMI病人中有明确治疗价值,因此,委员会认为,β受体阻滞剂在STEMI治疗中的地位没有改变。2007年2月SIGN最新公布的ACS指南在分析和评论了COMMIT/CCS-2研究结果后明确推荐:对于无心动过缓或低血压的ACS病人,Killip心功能Ⅰ级者应立即静脉给予β受体阻滞剂,然后口服。
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2004年ACC/AHA STEMI指南推荐的美托洛尔使用方法与COMMIT/CCS-2研究一致,即发病24小时内,在排除心功能异常、支气管哮喘、持续性低血压(收缩压<100 mmHg)、心动过缓(心率<60次/分)和房室传导阻滞(P-R间期>0.24秒)等禁忌证的前提下,应尽快以每分钟1 mg的速度缓慢静推美托洛尔针剂3支,每支5 mg,共15 mg。每注射完1支需间隔约5分钟,如果心率下降至50次/分以下或收缩压<90 mmHg,则停止后续注射,否则注射完3支。静脉注射完成后再观察15分钟,若病人的血液动力学仍然稳定,则开始口服普通美托洛尔片剂,每6小时1次,每次50 mg,共200 mg,持续48小时。以后使用琥珀酸缓释剂型美托洛尔200 mg,每日1次(或酒石酸普通剂型美托洛尔100 mg每日2次),住院期间维持治疗,出院后终身使用进行二级预防。
综上所述,在各级ACS治疗指南中,无论是在急性期治疗还是长期维持治疗的药物推荐中,β受体阻滞剂均占有重要地位,已成为心血管领域最常用的药物之一。尽管β受体阻滞剂的临床应用史已长达40余年,特别是近年来随着循证医学的发展,其在缺血性心脏病、慢性收缩性心力衰竭等疾病中改善预后的重要临床价值已被完全确立,但其临床应用还明显不足。中国的一项涉及近2000家医院的调查显示,β受体阻滞剂在STEMI/NSTEMI和MI后二级预防中常规使用率仅为43%和35%,且平均剂量仅相当于有效剂量的四分之一左右。因此,如何将各级指南推荐的有关β受体阻滞剂的结论性证据尽快付诸临床实践,使指南与实践之间的差距进一步缩小,使β受体阻滞剂的应用更加规范,仍然是临床医生面临的重大挑战之一。, 百拇医药
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2007年6月14日,ESC公布了有关非ST段抬高型ACS(NSTE ACS)治疗指南,该指南对ACS的分类与2002年美国ACC/AHA指南一致,分为ST段抬高型ACS(STE ACS)和NSTE ACS两种类型。根据心电图和心肌坏死标志物水平,又将其分为非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)和不稳定性心绞痛(UA)。治疗策略亦与ACC/AHA指南高度吻合,即STEMI治疗目标是通过直接经皮冠脉成形术或溶栓治疗,迅速开通完全闭塞的罪犯血管,获得彻底和持续的心肌再灌注。而NSTE ACS急性期治疗策略主要为抗缺血、抗血小板聚集和抗凝,以及在特定高危病人中实施冠脉血运重建术。
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β受体阻滞剂在ACS治疗中的作用和具体应用
一、β受体阻滞剂对NSTE ACS的治疗作用和临床应用
1. β受体阻滞剂对NSTE ACS的治疗作用
ACC/AHA的NSTE ACS治疗指南明确指出,理想的UA/NSTEMI治疗措施须能达到2个目标:迅速缓解心肌缺血和预防严重血管事件(如死亡、MI或再发心梗)以及改善预后。ESC指南推荐的抗缺血治疗药物与ACC/AHA指南一致,包括硝酸酯、β受体阻滞剂和钙拮抗剂。尽管大规模随机临床试验中评估这些药物对NSTE ACS疗效的数据相对匮乏,但对有关UA的小样本随机临床试验汇总分析显示,β受体阻滞剂可使MI的患病率降低13%,结合其在STEMI和梗死后二级预防中改善预后的积极疗效,β受体阻滞剂应作为NSTE ACS的一线抗心绞痛药物。
β受体阻滞剂通过阻断主要位于心肌细胞膜上的β1受体,降低心肌收缩力、窦房结频率和房室结传导速率,使心率减慢,收缩压降低,心肌耗氧量减少。在UA/NSTEMI中使用β受体阻滞剂,主要得益于阻断β1受体,导致心肌做功和氧需求量减少。心率减慢也可使舒张期延长,有利于改善冠脉血流和侧支循环。
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因此,今年6月ESC公布的NSTE ACS最新指南与之前的美国ACC/AHA指南完全一致,再次明确指出,没有禁忌证的NSTE ACS病人都应在发病早期、住院期和出院后长期应用β受体阻滞剂,药物剂量以能使静息心率维持在50~60次/分的靶目标水平为益。对于P-R间期超过0.24秒、Ⅱ/Ⅲ度房室传导阻滞但未置入起搏器者、哮喘和严重心功能不全者,不适宜在急性期给予 β受体阻滞剂治疗。
2. β受体阻滞剂与硝酸酯类药物联合抗缺血治疗
硝酸酯类药物具有血管扩张效应,使心脏前、后负荷和左心室舒张末期容积下降,心肌氧耗量随之降低,再加上扩张冠脉,改善侧支循环等作用,其与β受体阻滞剂一样,在ESC和ACC/AHA的最新指南中均被明确列为NSTE ACS抗缺血治疗药物。
然而,耐药现象限制了该类药物的持续使用。临床上通过保持每日适当的“无硝酸酯效应间歇期(nitrate-free intervals)”来避免发生耐药性,普通剂型应采用“偏心给药”法,或者选择更优的制剂如缓释5-单硝酸异山梨酯(依姆多)等。依姆多通过采用先进的Durules?誖工艺技术,实现了1天1次给药,既可维持10~12小时的有效血药浓度期,又使剩余10~12小时处于“低或无硝酸酯效应期”,不仅起到了有效的抗缺血作用,又避免了耐药性的发生,是一种理想的抗心绞痛药物。
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美国ACC/AHA最新版NSTE ACS指南特别描述道:几乎所有ACS病人通常采用β受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗,二者相互取长补短,相得益彰。硝酸酯类药物可增加交感神经紧张度,引起反射性心动过速,β受体阻滞剂可抵消此类不良反应。β受体阻滞剂显著减慢心率后,可能增加左心室容量和舒张末期压力和室壁张力,从而使心肌需氧量增加,联用硝酸酯类药物后可中和这一不良影响。因此,两者联合使用比任一药物单独使用都有更好的抗缺血作用。
3.美托洛尔在UA/NSTEMI中的具体应用
静脉和口服美托洛尔是临床上使用最广泛的选择性β受体阻滞剂之一。发表于2007年4月《中华心血管病杂志》的《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》指出:无禁忌证时,应早期开始使用β受体阻滞剂。高危和进行性静息胸痛病人应先静脉给予β受体阻滞剂,然后口服,而大多中低危病人口服有效剂量β受体阻滞剂已足够。以下给药方案可供选择:缓慢静脉注射5 mg美托洛尔(1~2分钟内),每5分钟给药1次,共3次。最后1次静脉注射后开始口服治疗,美托洛尔25~50 mg,每6~8小时1次,共48小时,之后维持用量25~100 mg,每日2次,有条件者应使用缓释片。每例病人的具体使用剂量应根据临床反应来调整和决定,但应使病人的静息心室率维持在50~60次/分的目标水平。
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二、β受体阻滞剂在STEMI中的作用和应用
1.β受体阻滞剂用于STEMI急性期治疗
β受体阻滞剂通过抑制心肌收缩力,降低心脏指数、心率和动脉血压从而显著减少心肌耗氧量,有效改善梗死心肌的氧供需平衡,明显减轻STEMI病人的胸痛症状。β受体阻滞剂还可对抗儿茶酚胺引起的脂肪分解作用,从而降低血中游离脂肪酸浓度,进一步降低氧消耗,改善心肌血供。发病早期使用β受体阻滞剂还可缩小梗死面积,挽救缺血心肌,减少室颤等恶性室性心律失常和再发MI等。
2. β受体阻滞剂作为心梗后二级预防的疗效
对既往数十项研究(涉及3万5千余例病人)综合分析的结果结论性地证实MI后长期使用β受体阻滞剂,可通过降低心脏性死亡、猝死和再发MI等,使总死亡危险下降20%~25%,而且这种获益在各类人群(如糖尿病、高龄、轻度慢性阻塞性肺疾病和外周血管病等)的亚组分析中高度一致。因此,AHA/ACC在2006年更新版冠心病和其他动脉粥样硬化血管性疾病二级预防指南中明确推荐:无禁忌证的所有MI后病人都应无限期终身使用β受体阻滞剂进行二级预防。
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但需要特别注意,并非目前临床上所有β受体阻滞剂都具有MI后二级预防作用,获得阳性结果的药物包括普奈洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔和卡维地洛,而阿替洛尔和氧烯洛尔等却未显示出有益的临床疗效。因此,MI后的二级预防应选择经大规模随机临床试验证实有效的β受体阻滞剂,剂量也应尽可能达到经证实的有效靶剂量或最大耐受剂量(使静息心率维持在50~60次/分),以期获得明确改善病人预后的疗效。
3.美托洛尔在STEMI急性期和二级预防中的具体应用
COMMIT/CCS-2结果于2005年11月在Lancet上发表,2006年初美国ACC/AHA指南指定委员会专门发表评论文章指出,尽管COMMIT/CCS-2结果中β受体阻滞剂治疗的总死亡率是中性的,但文章的综合和亚组分析结果仍然显示出β受体阻滞剂在血液动力学稳定及心功能正常的STEMI病人中有明确治疗价值,因此,委员会认为,β受体阻滞剂在STEMI治疗中的地位没有改变。2007年2月SIGN最新公布的ACS指南在分析和评论了COMMIT/CCS-2研究结果后明确推荐:对于无心动过缓或低血压的ACS病人,Killip心功能Ⅰ级者应立即静脉给予β受体阻滞剂,然后口服。
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2004年ACC/AHA STEMI指南推荐的美托洛尔使用方法与COMMIT/CCS-2研究一致,即发病24小时内,在排除心功能异常、支气管哮喘、持续性低血压(收缩压<100 mmHg)、心动过缓(心率<60次/分)和房室传导阻滞(P-R间期>0.24秒)等禁忌证的前提下,应尽快以每分钟1 mg的速度缓慢静推美托洛尔针剂3支,每支5 mg,共15 mg。每注射完1支需间隔约5分钟,如果心率下降至50次/分以下或收缩压<90 mmHg,则停止后续注射,否则注射完3支。静脉注射完成后再观察15分钟,若病人的血液动力学仍然稳定,则开始口服普通美托洛尔片剂,每6小时1次,每次50 mg,共200 mg,持续48小时。以后使用琥珀酸缓释剂型美托洛尔200 mg,每日1次(或酒石酸普通剂型美托洛尔100 mg每日2次),住院期间维持治疗,出院后终身使用进行二级预防。
综上所述,在各级ACS治疗指南中,无论是在急性期治疗还是长期维持治疗的药物推荐中,β受体阻滞剂均占有重要地位,已成为心血管领域最常用的药物之一。尽管β受体阻滞剂的临床应用史已长达40余年,特别是近年来随着循证医学的发展,其在缺血性心脏病、慢性收缩性心力衰竭等疾病中改善预后的重要临床价值已被完全确立,但其临床应用还明显不足。中国的一项涉及近2000家医院的调查显示,β受体阻滞剂在STEMI/NSTEMI和MI后二级预防中常规使用率仅为43%和35%,且平均剂量仅相当于有效剂量的四分之一左右。因此,如何将各级指南推荐的有关β受体阻滞剂的结论性证据尽快付诸临床实践,使指南与实践之间的差距进一步缩小,使β受体阻滞剂的应用更加规范,仍然是临床医生面临的重大挑战之一。, 百拇医药