权衡利弊 客观评判罗格列酮
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今年,Nissen等在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇对多项马来酸罗格列酮临床试验进行荟萃分析的文章,引起了医学界人士的广泛重视。此次ADA年会上,有学者指出,虽然此荟萃分析得出了有统计学意义的结果,但该分析是一项回顾性荟萃分析,所纳入的临床试验多数为以评价药物降糖效果为目的(而不是以心血管安全性为研究终点)的短期试验,在方法学上存在缺陷。要判断马来酸罗格列酮对心脏的影响,只能依靠对多中心、随机、前瞻性、以临床结局为终点的临床试验的数据分析或对多个以相同临床结局为终点的随机、控制性、前瞻性临床试验数据的荟萃分析。
目前,一项专门设计用于考察马来酸罗格列酮是否有心脏保护作用的临床试验——RECORD(The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes)研究正在进行中。该研究于2001年4月开始入选受试者,目前已有4458例2型糖尿病患者被随机分组接受随访。其中2220例患者被随机分配接受罗格列酮与二甲双胍或磺脲类药物联合治疗,2227例患者被随机分配接受磺脲类药物和二甲双胍联合治疗(对照组)。研究的主要终点为各种心血管事件所导致的住院和死亡。研究的预计结束时间是2009年。
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RECORD的研究者对该研究中平均随访3.75年的临床试验数据进行了中期分析,并将分析结果发表在《新英格兰医学杂志》上。分析结果显示,罗格列酮组的217例受试者和对照组的202例受试者达到了试验的主要研究终点(风险比为1.08,95%可信区间为0.89~1.31)。如果再加入接近初级终点的受试者,则风险比为1.11(95%可信区间为0.93~1.32)。主要终点(心血管原因导致的住院或死亡)的已裁定事件风险比分析结果见图1。两个试验组的受试者在心肌梗死、心血管疾病所导致的死亡或所有原因所导致死亡方面没有统计学显著差异。但罗格列酮试验组发生心衰的患者数多于对照组(风险比2.15,95%可信区间为1.30~3.57)。
该中期分析的结论是:①目前尚无法对马来酸罗格列酮对研究终点的影响下结论;②在分析中没有发现马来酸罗格列酮增加心血管疾病所导致的死亡或所有原因所导致死亡的证据;③马来酸罗格列酮增加心衰发生危险;④目前尚无足够数据评价马来酸罗格列酮对心梗的影响。值得强调的是,由于该中期分析所评估的数据没有达到研究预先设定的在观察时间内应得到的数据量,因此,尚缺乏足够把握度对马来酸罗格列酮心脏安全性进行肯定性评价。
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在此之前,多项有关罗格列酮的前瞻性、多中心、大规模、随机对照临床试验结果已经发布,其中包括ADOPT和DREAM研究。在这两项研究中,罗格列酮的疗效得到肯定,而未发现其增加心血管事件。
为期6年的ADOPT研究结果于2006年发表。该研究纳入4351例2型糖尿病患者,他们被随机分为罗格列酮、二甲双胍或格列本脲单药治疗组,中位疗程为4.0年。该研究的主要目的是,采用随机分组的设计,比较包括马来酸罗格列酮在内的口服降糖药物单药治疗的有效性。主要研究报告发表后,葛兰素史克公司进一步分析了ADOPT研究的数据,对所有主要心血管不良事件进行核查。在校正用药暴露情况后,发现该人群中主要心血管不良事件实属罕见,而且在各种治疗中是相当的。罗格列酮与其他两种常用的口服降糖药——二甲双胍和格列本脲比较,风险比为0.58~1.52,95%可信区间一致。而二甲双胍已经被证实具有心脏保护作用。
DREAM试验(雷米普利与罗格列酮治疗减少糖尿病发病的评估)的数据也得到了相似的心血管事件结果。DREAM试验在5269例糖耐量异常或空腹血糖异常者中,对罗格列酮(或雷米普利)长期治疗能否降低2型糖尿病的风险进行评估。该试验采用随机、双盲、2×2析因分析设计,患者随机接受罗格列酮或安慰剂,以及雷米普利或安慰剂治疗。
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最初报告显示,罗格列酮组与安慰剂组在心血管事件次要复合终点(心肌梗死、卒中、心血管死亡、确诊的心衰、新发心绞痛和接受血运重建)方面无显著差异。对次级终点的分析显示,与服用安慰剂者相比,服用罗格列酮者的复合心血管事件风险比为1.37(95%可信区间为0.97~1.94,P=0.08)。葛兰素史克公司对DREAM封存数据库进行的意向治疗分析结果显示,罗格列酮组、雷米普利组和安慰剂组出现心血管事件的患者例数相近。
最近,McAfee等人利用美国Ingenix研究数据库比较了服用不同降糖药患者的心肌梗死和接受冠脉血运重建治疗的风险。该数据库涵盖了26931例接受单药治疗的患者和4086例接受二药联合治疗的患者的资料。研究结果表明,罗格列酮单药治疗组和二甲双胍单药治疗组患者达到复合终点的风险没有显著差异(风险比1.07,95%可信区间0.85~1.34),罗格列酮单药治疗组和磺脲类单药治疗组比较的结果也相似(风险比0.82,95%可信区间0.67~1.02)。在与胰岛素联合治疗方面,罗格列酮联合治疗组和其他降糖药联合治疗组的受试者到达试验终点的风险也没有差异(风险比0.88,95%可信区间0.59~1.32)。单药及二药联合治疗的复合转归风险比分析结果见图2。研究的结论就是,尽管罗格列酮和另外两种常用降糖药在心肌梗死和冠脉血运重建风险上没有统计学显著差异,但从数据的趋势来看,罗格列酮的风险可能介于磺脲类(发生率高)和二甲双胍(发生率低)之间。既往的研究提示,磺脲类药物对心脏的影响是中性的。
结语
总之,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(TZD)的相关临床研究已证实:TZD可显著延缓糖尿病前期向糖尿病的进展;对于新诊断的2型糖尿病患者,马来酸罗格列酮长期控制血糖的能力强于格列本脲和二甲双胍。而对于罗格列酮的心血管影响,在RECORD试验结果揭晓以前,不妨拭目以待。当然,糖尿病患者往往存在高龄、肥胖、脂质代谢紊乱等危险因素,又是高血压和心血管疾病的高危人群,这就要求临床医生在选择降糖药物治疗时冷静看待循证医学证据,在充分考虑患者的个体因素的基础上给予患者最合适的个体化治疗。, 百拇医药