控制血糖能降低心血管风险吗?
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1998年,《新英格兰医学杂志》发表了芬兰East-West研究结果。该结果显示,在为期7年的随访中,确诊为糖尿病而未发生心肌梗死的患者的预后与已患心肌梗死而无糖尿病者相当1。1999年,美国心脏学会明确提出“糖尿病是心血管疾病”的口号2。2002年,美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南Ⅲ(NCEP-ATPⅢ)中指出,糖尿病患者罹患心血管疾病的危险是无糖尿病者的2~4倍。无心肌梗死病史的糖尿病患者在未来8~10年发生心肌梗死的危险高达20%,约等同于已患心肌梗死者再发心肌梗死的危险。而曾发生心肌梗死的糖尿病患者未来再发心肌梗死的危险超过40%。
糖尿病与心血管疾病的关系
糖尿病是冠心病的等危症3。糖尿病是心血管疾病的高危因素,甚至在糖尿病前期,大血管病变就已开始显著增加,心血管事件则是糖尿病患者的主要死因。研究显示,70%~80%的糖尿病患者死于心血管疾病4。
糖尿病患者往往具有心血管疾病的多重危险因素,血压、血脂和血糖异常导致心血管疾病的病理学改变,使心血管疾病风险增加。无论胆固醇水平如何,与无糖尿病者相比,糖尿病患者的心脏病死亡率增加3~5倍,高血压患病率和高血压相关心血管病患病率也显著增加5。近年来,心血管疾病和糖尿病之间的密切关系得到了越来越广泛的重视。基础研究发现,糖尿病与心血管病变具有同样的病理基础,即过度氧化应激所导致的亚急性、非感染性炎症反应。这一过程发生在胰腺β细胞,可引起胰岛素分泌异常,发生在肌肉和脂肪组织,则引起胰岛素抵抗,发生在血管内皮细胞,则激活动脉粥样硬化进程,增加心血管风险。
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在动脉粥样硬化进程中,高血糖的作用不容忽视。高血糖,尤其是餐后高血糖通过各种途径加重氧化应激,促进内皮功能损害,使动脉内膜增厚,从而加重动脉粥样硬化,增加心血管事件。对于糖尿病患者来说,由于冠状动脉粥样硬化所致的心肌缺血常无症状或症状不典型,因此,在缺血症状出现和治疗前,就已存在多血管粥样硬化,而各种类型冠心病的延误诊断无疑又使许多糖尿病患者的预后更差。同时,高血糖还可增加严重颈动脉粥样硬化的发生,而颈动脉血栓很可能对糖尿病患者的大脑造成不可逆损害,增加卒中发生风险。如何降低糖尿病患者的心血管风险已成为糖尿病治疗的关键所在。
控制血糖可降低心血管风险吗?
目前已有研究发现,控制血糖能减缓动脉粥样硬化的发展,降低心血管事件发生风险。
1993年发表的著名的DCCT研究(糖尿病控制与并发症研究)是关于1型糖尿病控制的大型多中心研究。该研究为期10年,6000多例糖尿病患者被随机分配接受常规治疗或强化治疗。结果显示,良好的血糖控制明显减少并发症,尤其是微血管并发症的发生危险6。2005年公布的DCCT-EDIC研究结果也证实,强化血糖控制对降低1型糖尿病患者的心血管事件发生风险有长期益处7。
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1995年发表的DIGAMI1研究中,620例合并急性心肌梗死的糖尿病患者被随机分成2组,1组给予胰岛素治疗,另1组给予常规降糖处理。结果显示,前者1年后死亡率显著降低。研究者认为,胰岛素强化治疗可改善合并急性心肌梗死糖尿病患者的长期预后8。但随后的DIGAMI2研究却未能证明此假设。DIGAMI2研究纳入1253例2型糖尿病患者,他们被随机分为3组,第1组接受短期胰岛素-葡萄糖输注+长期胰岛素治疗;第2组接受短期胰岛素-葡萄糖输注后,常规降血糖治疗;第3组按常规方案治疗。研究结果显示,提高合并心肌梗死2型糖尿病患者生存率的关键,不在于如何给予胰岛素,而在于血糖水平是否下降9。
餐后血糖升高加重动脉粥样硬化,导致心血管风险增加已在众多临床研究中得到证实。2002年6月,第一项针对餐后血糖与2型糖尿病发病危险的随机、双盲、对照国际多中心临床试验——STOP-NIDDM研究结果在LANCET上发表。结果显示,服用阿卡波糖(拜唐苹)3年,可使糖耐量异常(IGT)人群2型糖尿病(两次口服葡萄糖耐量试验结果阳性)的发病风险降低36.1%,校正性别、年龄、体质指数(BMI)等因素后,阿卡波糖仍有效10。1年之后,《美国医学会杂志》(JAMA)上又发表了STOP-NIDDM研究中有关餐后血糖和心血管事件发生风险的研究结果。结果显示,服用拜唐苹3年,可使IGT人群发生任一心血管事件的风险降低49%,高血压风险降低34%,心肌梗死风险降低91%(两组的事件数均较少)11。这是目前唯一一项提示降糖药物降低IGT人群心血管风险的研究。2004年,STROKE杂志发表STOP -NIDDM研究的另一亚组分析结果。结果显示,在糖尿病和动脉粥样硬化的高风险人群——IGT人群中,阿卡波糖可延缓颈动脉内膜中层厚度(IMT)的进展12。STOP-NIDDM研究结果证实,阿卡波糖降低餐后血糖,减缓动脉粥样硬化的进展,降低心血管事件发生风险。因此,阿卡波糖是全球唯一获得批准IGT适应证的降糖药物。
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阿卡波糖对2型糖尿病人群是否同样具有类似的心血管益处呢?Hanefeld等对7项阿卡波糖干预研究进行了回顾性荟萃分析——MeRIA研究。其中每项研究至少纳入50例2型糖尿病患者,最短治疗时间为336天。与STOP-NIDDM研究结果一致的是,MeRIA研究将心肌梗死、新发心绞痛、血管重建手术、心血管死亡、充血性心力衰竭、脑卒中或脑血管病变和外周血管病变作为大血管病变指标。研究结果显示:对于2型糖尿病人群,服用阿卡波糖可使心肌梗死发生风险降低68%,任一心血管事件发生风险降低41%。尤其是阿卡波糖在降低2型糖尿病患者心血管事件发生风险的同时,还降低糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯水平和收缩压13。阿卡波糖成为被证明在IGT和2型糖尿病人群中均具有心血管益处的降糖药物。
2005年公布的PROactive研究旨在验证新型口服降糖药噻唑烷二酮类药物对2型糖尿病患者大血管并发症方面的效果。该研究纳入5238例2型糖尿病患者,他们在接受原治疗方案(降糖、控制饮食、调脂及抗血栓等治疗)的基础上,被随机分配加用安慰剂或吡格列酮。结果显示,与安慰剂相比,吡格列酮可使有高危大血管病的2型糖尿病患者的代谢、血压等指标进一步改善,减少所有原因死亡、非致死性心肌梗死和卒中的发生。但安全性分析显示,吡格列酮增加心力衰竭和水肿的发生风险14。
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以上各研究结果证实,控制血糖可以降低心血管病发生风险。但是否控制血糖就一定能降低心血管风险呢?是否所有控制血糖的药物均可降低心血管事件的发生风险呢?
血糖并非越低越好
一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生血糖维持在正常范围所带来的益处。
2004年刊登在Eur J Cardiovasc Prev Rehabil的一项研究对14670例不同血糖水平的冠心病患者进行为期8年的随访,结果发现低血糖是冠心病患者全因死亡率和癌症死亡率增加的重要因素15。而另一项研究对低血糖、正常血糖和高血糖患者进行72小时血糖监测和心脏Holter监测,结果发现低血糖(尤其是血糖明显波动)与心脏缺血显著相关16。还有一项在急性冠脉综合征患者中进行的调查也发现,入院时的高血糖与住院治疗过程中出现的低血糖,均与2年后全因死亡风险增加独立相关17。由此可见,低血糖的危害并不低于高血糖的危害,同样会导致严重心血管事件发生风险增加。
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并非所有控制血糖的药物都能降低心血管事件风险
不同降糖药作用的机制和途径不同,对心血管事件的影响也各异。
磺脲类 自从人们发现磺脲类药物可抑制心肌缺血预适应后,磺脲类药物在合并冠心病的2型糖尿病患者中应用的安全性就受到质疑。1970年,美国大学组糖尿病计划(UGDP)公布了为期8年的前瞻性、随机研究结果,显示接受甲苯磺丁脲治疗的2型糖尿病患者的心血管死亡率比安慰剂组显著增加(14.7%对10.2%,P=0.005)18。
噻唑烷二酮类 这种新型降糖药可改善胰岛素抵抗,延缓动脉粥样硬化进展,但是否具有心血管益处目前仍有争议。尽管PROactive研究显示吡格列酮可降低心血管事件发生风险,但此结果仅在次要终点发生率上有统计学意义,而主要终点无统计学意义。并且,安全性分析显示,吡格列酮增加心力衰竭和水肿的发生风险,这对于大多合并心血管病的糖尿病患者而言是不利的。2005年,Nissen等的研究发现,另一种噻唑烷二酮类药物过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α/γ双重激动剂——莫格他唑(muraglitazar)可增加主要心血管事件发生风险和死亡率19。DREAM研究和ADOPT研究虽然证实罗格列酮并未增加心血管风险,但也没有降低心血管事件。而2007年5月《新英格兰医学杂志》中,Nissen对42项关于罗格列酮的随机临床对照研究(包括DREAM研究和ADOPT研究)进行荟萃分析,结果显示罗格列酮使心肌梗死发生风险增加43%,心血管死亡风险增加63%。尽管RECORD中期结果显示罗格列酮增加心血管风险无统计学差异,但充血性心力衰竭风险显著增加20。2007年美国糖尿病学会(ADA)和欧洲心脏病学会/欧洲糖尿病研究学会(ESC/EASD)指南明确指出,心力衰竭和其他心血管疾病患者慎用罗格列酮,心功能NYHA Ⅲ、Ⅳ级心衰患者禁用罗格列酮21,22。
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双胍类 虽然该类药物已在UKPDS研究中被证实对肥胖的糖尿病患者具心血管益处23,但是对于其他人群是否具有心血管益处目前还不清楚。乳酸酸中毒是二甲双胍的严重不良反应。对于严重心血管疾病、心力衰竭患者,因缺氧可能导致体内无氧酵解增强,使乳酸增多,故应用二甲双胍时易导致严重的乳酸酸中毒。因此,2007年ADA和ESC/EASD指南指出,严重心肺疾病患者慎用二甲双胍,心力衰竭患者禁用二甲双胍。
小结
综上所述,控制血糖能降低糖尿病患者的心血管风险,但更重要的是,同时积极严格控制高血压和高胆固醇,注意多重危险因素的综合控制。在治疗糖尿病的过程中,一方面坚持血糖达标,一方面要选择适当的降糖药物,才能安全有效控制血糖,降低心血管事件发生风险。, 百拇医药