慢性乙肝长期抗病毒治疗:单药还是联合?——第十三次全国病毒性肝炎及肝病学术会议葛兰素史克公司卫星会特别报道
编者按
中国和国际的慢性乙肝防治指南均强调,慢性乙肝的治疗目标是最大限度地长期持续抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,防止肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌的发生。持续抗HBV是慢性乙肝治疗的关键。由此,中国指南对核苷(酸)类似物的长期治疗建议是, HBeAg阳性者最短疗程至少为24个月,HBeAg阴性者至少为30个月。
然而,长期抗病毒治疗也有诸多问题,哪些抗病毒药物和治疗方法适宜长期治疗?长期治疗中发生耐药和交叉耐药应如何处理?单药治疗还是联合治疗效果更好?……
来自北京友谊医院的贾继东教授作上述主席致辞之后,来自上海长海医院的万谟彬教授和广州南方医院的侯金林教授就乙肝长期抗病毒治疗的单药与联合用药问题展开了辩论,他们的专题发言不一定代表其个人学术观点,但论据充分,观点明确,从不同角度给广大医生的临床实践以启示。
慢性乙肝长期抗病毒治疗——单药治疗,现实选择
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拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展
持续抑制乙肝病毒(HBV)复制,是慢性乙肝治疗的关键。在诸多可以选择的抗病毒药物中,是否有证据证实现有药物可以延缓疾病进展?
一项拉米夫定(贺普丁)大规模、多中心、随机、双盲安慰剂对照前瞻性研究证实,拉米夫定长期治疗可显著延缓慢性乙肝疾病进展(证据级别Ⅰ级)。该研究纳入651例慢性乙肝患者,研究中位时间 32 (0~42) 个月。3年的研究结果显示,贺普丁组患者仅7.8%出现疾病进展,而安慰剂组则有17.7%出现疾病进展(P=0.001)。贺普丁治疗使出现疾病进展的风险比降低了55%(HR=0.45)(图1)。此研究还证实,3年内贺普丁组仅3.9%的患者发生肝细胞癌,而安慰剂组则有7.4% (P=0.047),贺普丁治疗使发生肝细胞癌的风险比降低了51% (HR=0.49)。另一项对2518例患者随访7年的回顾性研究也证实,贺普丁长期治疗慢性乙肝患者可显著降低肝癌发生率(P<0.001)。
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从循证医学角度讲,目前,无论是干扰素还是其他核苷类似物都没有大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究证实他们可以延缓疾病进展,降低肝癌发生率。但是,无论是慢性乙肝还是早期肝硬化患者,诸多前瞻性和回顾性的研究已经证实,贺普丁能降低其肝硬化及肝癌发生率。
阿德福韦酯治疗耐药率低,长期疗效稳定递增
在阿德福韦酯(贺维力)两项核心Ⅲ期临床研究437和438中, 主要终点为肝脏组织学改善,次要终点则包括了生化学改善(血清ALT复常)和病毒抑制(血清HBV DNA下降)等。两项研究显示,在主要终点即肝脏组织学改善方面,阿德福韦酯的效果显著优于安慰剂(P<0.05),其中,组织学改善的定义为Knodell炎症坏死评分上升≥2分,并且Knodell纤维化评分没有下降。438研究中,64%(79/123例)的患者经过1年治疗,血清HBV DNA下降到1000 copies/ml以下,72%(84/116例)获得ALT复常。阿德福韦酯长期治疗后,观察到显著的肝脏组织学改善。等级评估显示,与治疗前肝活检相比,阿德福韦酯治疗240周后,患者炎症坏死和纤维化病变的改善率分别达到73%和75%。在437研究中,贺维力治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的长期疗效同样获得证实。以肝脏组织学的指标评估,贺维力治疗5年时,67%的患者炎症评分获得显著改善,60%的患者纤维化评分显著改善。此外,437 和438研究都证实贺维力长期治疗耐药率低,这也确保了贺维力长期疗效稳定递增。
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对慢性乙肝抗病毒治疗的药物经济学评价
临床治疗中将会越来越多地采用药物经济学方法制定合理的成本—效果处方(成本—效果分析是通过对各种药物治疗方案的成本和效果的综合分析,寻求最具成本—效果的治疗方案)。2007年《中华肝脏病杂志》和《中华传染病杂志》分别发表了HBeAg阳性和阴性慢性乙肝患者抗病毒治疗的药物经济学评价文章。研究显示,在HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者短期治疗(1年和2年)中,拉米夫定比恩替卡韦、PEG干扰素和非抗病毒治疗具有更好的成本—效益比。在HBeAg阴性慢性乙肝患者中,阿德福韦比恩替卡韦更具成本—效益比。
小 结
1. 单药长期抗病毒治疗可帮助患者实现治疗目标,贺普丁被证实能降低肝硬化及肝癌发生率,贺维力治疗耐药率低,长期疗效稳定递增;
2. 单药长期抗病毒治疗的耐药问题可获有效管理,贺维力可有效治疗YMDD变异患者;
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3. 单药抗病毒治疗具有成本—效果优势,贺普丁、贺维力较其他治疗方案更具成本—效果优势。
慢性乙肝长期抗病毒治疗——联合治疗,大势所趋
现有证据显示,目前慢性乙肝患者联合治疗至少可以达到三个目的:增加初治患者的疗效,防止耐药的发生,有效处理耐药患者的治疗问题。
联合用药增加初治患者的疗效
贺普丁联合贺维力治疗HBeAg阳性初治患者,可显著增加疗效并减少耐药的发生(图1)。恩曲西他平(emtricitabine) 耐药情况限制了该药作为单药治疗的应用,贺维力和恩曲西他平联合治疗可以解决耐药的问题。FTC-201研究为一项双盲、安慰剂对照Ⅱ期研究,30例 HBeAg阳性核苷类药物初治患者随机分组接受贺维力+恩曲西他平或贺维力单药治疗。结果显示,治疗24周时联合用药组HBV DNA下降5.08 log10 copies/ml,,48周时HBV DNA下降5.44 log10 copies/ml,两组比较P=0.03。此外,PEG IFNα-2a联合贺普丁治疗HBeAg阳性患者的研究结果显示,联合治疗组的HBV DNA下降最为显著(图2)。虽然停药随访24周,与单药治疗组相同,其HBV DNA中位数也出现了明显反弹,但这是试验设计不足造成的,倘若联合治疗48周后再适当延长贺普丁治疗时间,结果可能会有很大不同。譬如另一项临床研究,PEG IFNα-2b联合贺维力治疗48周后继续贺维力单药治疗至144周,结果显示,治疗48周时ALT复常率为48%,而144周时,ALT复常率则增至95%。
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联合用药可防止初治患者耐药的发生
初始联合治疗可有效预防拉米夫定耐药的发生,贺维力单药和联合贺普丁治疗初治患者也可有效降低阿德福韦耐药的发生率。
联合治疗是耐药患者的有效治疗策略
贺维力单药或联合治疗拉米夫定耐药患者,可显著提高治疗的应答率。2007年欧洲肝病研究学会(EASL)年会上报告了YMDD变异的HBeAg阴性慢性乙肝患者接受贺维力单药或贺维力、贺普丁联合治疗3年的研究结果:无论单药还是联合治疗,患者的各项关键指标都获得了显著改善,而耐药发生率,联合治疗组则明显优于单药组。贺维力与贺普丁联合治疗组患者治疗3年时未发现阿德福韦基因型耐药,贺维力单药治疗组则为11%。该研究提示,无论换用或加用贺维力,都可有效治疗拉米夫定耐药患者,加用贺维力则可能降低长期治疗的耐药发生率。
小 结
1.初步证实初治患者采用核苷类似物加干扰素联合治疗疗效较单药治疗更优,但还需进行更多大样本、设计严谨的研究;
2.初治患者采用核苷类似物联合治疗可以延缓耐药的发生;
4. 耐药患者联合治疗耐药发生率低于单药治疗,且在HBV DNA滴度较高时疗效更优。
慢性乙肝需要长期抗病毒治疗,至于是选择单药还是联合,当下还很难下结论。两位教授的精彩演讲帮助大家回顾了证据,理清了思路,相信这将会引发医生的深入思考,在日后的临床工作中加以研究。无疑,这将实实在在推动慢性乙肝治疗领域的发展。, http://www.100md.com
中国和国际的慢性乙肝防治指南均强调,慢性乙肝的治疗目标是最大限度地长期持续抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,防止肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌的发生。持续抗HBV是慢性乙肝治疗的关键。由此,中国指南对核苷(酸)类似物的长期治疗建议是, HBeAg阳性者最短疗程至少为24个月,HBeAg阴性者至少为30个月。
然而,长期抗病毒治疗也有诸多问题,哪些抗病毒药物和治疗方法适宜长期治疗?长期治疗中发生耐药和交叉耐药应如何处理?单药治疗还是联合治疗效果更好?……
来自北京友谊医院的贾继东教授作上述主席致辞之后,来自上海长海医院的万谟彬教授和广州南方医院的侯金林教授就乙肝长期抗病毒治疗的单药与联合用药问题展开了辩论,他们的专题发言不一定代表其个人学术观点,但论据充分,观点明确,从不同角度给广大医生的临床实践以启示。
慢性乙肝长期抗病毒治疗——单药治疗,现实选择
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拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展
持续抑制乙肝病毒(HBV)复制,是慢性乙肝治疗的关键。在诸多可以选择的抗病毒药物中,是否有证据证实现有药物可以延缓疾病进展?
一项拉米夫定(贺普丁)大规模、多中心、随机、双盲安慰剂对照前瞻性研究证实,拉米夫定长期治疗可显著延缓慢性乙肝疾病进展(证据级别Ⅰ级)。该研究纳入651例慢性乙肝患者,研究中位时间 32 (0~42) 个月。3年的研究结果显示,贺普丁组患者仅7.8%出现疾病进展,而安慰剂组则有17.7%出现疾病进展(P=0.001)。贺普丁治疗使出现疾病进展的风险比降低了55%(HR=0.45)(图1)。此研究还证实,3年内贺普丁组仅3.9%的患者发生肝细胞癌,而安慰剂组则有7.4% (P=0.047),贺普丁治疗使发生肝细胞癌的风险比降低了51% (HR=0.49)。另一项对2518例患者随访7年的回顾性研究也证实,贺普丁长期治疗慢性乙肝患者可显著降低肝癌发生率(P<0.001)。
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从循证医学角度讲,目前,无论是干扰素还是其他核苷类似物都没有大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究证实他们可以延缓疾病进展,降低肝癌发生率。但是,无论是慢性乙肝还是早期肝硬化患者,诸多前瞻性和回顾性的研究已经证实,贺普丁能降低其肝硬化及肝癌发生率。
阿德福韦酯治疗耐药率低,长期疗效稳定递增
在阿德福韦酯(贺维力)两项核心Ⅲ期临床研究437和438中, 主要终点为肝脏组织学改善,次要终点则包括了生化学改善(血清ALT复常)和病毒抑制(血清HBV DNA下降)等。两项研究显示,在主要终点即肝脏组织学改善方面,阿德福韦酯的效果显著优于安慰剂(P<0.05),其中,组织学改善的定义为Knodell炎症坏死评分上升≥2分,并且Knodell纤维化评分没有下降。438研究中,64%(79/123例)的患者经过1年治疗,血清HBV DNA下降到1000 copies/ml以下,72%(84/116例)获得ALT复常。阿德福韦酯长期治疗后,观察到显著的肝脏组织学改善。等级评估显示,与治疗前肝活检相比,阿德福韦酯治疗240周后,患者炎症坏死和纤维化病变的改善率分别达到73%和75%。在437研究中,贺维力治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的长期疗效同样获得证实。以肝脏组织学的指标评估,贺维力治疗5年时,67%的患者炎症评分获得显著改善,60%的患者纤维化评分显著改善。此外,437 和438研究都证实贺维力长期治疗耐药率低,这也确保了贺维力长期疗效稳定递增。
, 百拇医药
对慢性乙肝抗病毒治疗的药物经济学评价
临床治疗中将会越来越多地采用药物经济学方法制定合理的成本—效果处方(成本—效果分析是通过对各种药物治疗方案的成本和效果的综合分析,寻求最具成本—效果的治疗方案)。2007年《中华肝脏病杂志》和《中华传染病杂志》分别发表了HBeAg阳性和阴性慢性乙肝患者抗病毒治疗的药物经济学评价文章。研究显示,在HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者短期治疗(1年和2年)中,拉米夫定比恩替卡韦、PEG干扰素和非抗病毒治疗具有更好的成本—效益比。在HBeAg阴性慢性乙肝患者中,阿德福韦比恩替卡韦更具成本—效益比。
小 结
1. 单药长期抗病毒治疗可帮助患者实现治疗目标,贺普丁被证实能降低肝硬化及肝癌发生率,贺维力治疗耐药率低,长期疗效稳定递增;
2. 单药长期抗病毒治疗的耐药问题可获有效管理,贺维力可有效治疗YMDD变异患者;
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3. 单药抗病毒治疗具有成本—效果优势,贺普丁、贺维力较其他治疗方案更具成本—效果优势。
慢性乙肝长期抗病毒治疗——联合治疗,大势所趋
现有证据显示,目前慢性乙肝患者联合治疗至少可以达到三个目的:增加初治患者的疗效,防止耐药的发生,有效处理耐药患者的治疗问题。
联合用药增加初治患者的疗效
贺普丁联合贺维力治疗HBeAg阳性初治患者,可显著增加疗效并减少耐药的发生(图1)。恩曲西他平(emtricitabine) 耐药情况限制了该药作为单药治疗的应用,贺维力和恩曲西他平联合治疗可以解决耐药的问题。FTC-201研究为一项双盲、安慰剂对照Ⅱ期研究,30例 HBeAg阳性核苷类药物初治患者随机分组接受贺维力+恩曲西他平或贺维力单药治疗。结果显示,治疗24周时联合用药组HBV DNA下降5.08 log10 copies/ml,,48周时HBV DNA下降5.44 log10 copies/ml,两组比较P=0.03。此外,PEG IFNα-2a联合贺普丁治疗HBeAg阳性患者的研究结果显示,联合治疗组的HBV DNA下降最为显著(图2)。虽然停药随访24周,与单药治疗组相同,其HBV DNA中位数也出现了明显反弹,但这是试验设计不足造成的,倘若联合治疗48周后再适当延长贺普丁治疗时间,结果可能会有很大不同。譬如另一项临床研究,PEG IFNα-2b联合贺维力治疗48周后继续贺维力单药治疗至144周,结果显示,治疗48周时ALT复常率为48%,而144周时,ALT复常率则增至95%。
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联合用药可防止初治患者耐药的发生
初始联合治疗可有效预防拉米夫定耐药的发生,贺维力单药和联合贺普丁治疗初治患者也可有效降低阿德福韦耐药的发生率。
联合治疗是耐药患者的有效治疗策略
贺维力单药或联合治疗拉米夫定耐药患者,可显著提高治疗的应答率。2007年欧洲肝病研究学会(EASL)年会上报告了YMDD变异的HBeAg阴性慢性乙肝患者接受贺维力单药或贺维力、贺普丁联合治疗3年的研究结果:无论单药还是联合治疗,患者的各项关键指标都获得了显著改善,而耐药发生率,联合治疗组则明显优于单药组。贺维力与贺普丁联合治疗组患者治疗3年时未发现阿德福韦基因型耐药,贺维力单药治疗组则为11%。该研究提示,无论换用或加用贺维力,都可有效治疗拉米夫定耐药患者,加用贺维力则可能降低长期治疗的耐药发生率。
小 结
1.初步证实初治患者采用核苷类似物加干扰素联合治疗疗效较单药治疗更优,但还需进行更多大样本、设计严谨的研究;
2.初治患者采用核苷类似物联合治疗可以延缓耐药的发生;
4. 耐药患者联合治疗耐药发生率低于单药治疗,且在HBV DNA滴度较高时疗效更优。
慢性乙肝需要长期抗病毒治疗,至于是选择单药还是联合,当下还很难下结论。两位教授的精彩演讲帮助大家回顾了证据,理清了思路,相信这将会引发医生的深入思考,在日后的临床工作中加以研究。无疑,这将实实在在推动慢性乙肝治疗领域的发展。, http://www.100md.com