“IDF特选——全球顶尖糖尿病会议精粹”高峰论坛报道
 |
 |
 |
 |
 |
编者按 为促进中外糖尿病防治信息的及时交流,2007年7月15日,国际糖尿病联盟(IDF)现任主席Martin Silink率团参加在北京召开的“IDF特选——全球顶尖糖尿病会议精粹”高峰论坛,并与中国专家共同主持了会议。中外知名专家就2006 世界糖尿病大会(WDC)、2007 国际糖尿病前期与代谢综合征大会(ICPMS)和2007美国糖尿病学会(ADA)年会精粹内容展开了热烈讨论。而接下来覆盖十个城市的电视电话会和巡讲会,更是中外资深专家与国内医生全面接触的学术盛宴。现摘录部分内容,供读者参考。
一.ICPMS热点:2型糖尿病的预防
国际著名糖尿病领域权威、美国得克萨斯大学医学中心的DeFronzo教授对Ⅰ型糖尿病的预防作了全面回顾。
1.预防糖耐量异常(IGT)/空腹血糖受损(IFG)向2型糖尿病的转变
DeFronzo教授首先指出,糖代谢异常早在血糖处于正常范围时就已存在。餐后2小时血糖在100~139 mg/dl时,胰岛素抵抗就已出现。血糖越接近高限,胰岛素处理葡萄糖的能力就越低,而肥胖个体本来就靠代偿机制来维持,因此其功能的下降就更迅速,这给胰岛β细胞带来持续加重的压力。在IGT阶段,这一趋势持续发展。
, 百拇医药
要阻止IGT/IFG向2型糖尿病的进展,就需要保护β细胞。除调整生活方式这一基础措施外,药物干预一直被人们寄予厚望。早期的糖尿病预防研究(DPP)显示,二甲双胍和曲格列酮可以减少IGT患者发展为糖尿病的比例。随后,多项以噻唑烷二酮(TZD)进行干预的研究(TRIPOD、PIPOD和DREAM)都证实,该类药物具有降低糖尿病发生率的作用。特别是2006年底刚公布的DREAM研究再次证明,与对照组相比,马来酸罗格列酮可使糖尿病前期患者发展为糖尿病或死亡的风险降低62%(图1)。DeFronzo教授指出,TZD类药物有此效果,正是因为它改善胰岛素敏感性和促进胰岛功能的作用,能直接针对2型糖尿病的病理生理基础。
2.识别高危人群和控制肥胖
2型糖尿病的一级预防还包括识别高危人群和控制危险因素。新近发现的男性2型糖尿病基因TCF7L2就使我们在确认2型糖尿病高危人群时,在一级亲属T2DM家族史和妊娠糖尿病(GDM)病史之外,多了一个新的指标。
, 百拇医药
当前,2型糖尿病发生率迅速增高的基础是肥胖的广泛流行。研究表明只要体重降低5%,胰岛素敏感性就可获得明显改善。
3.二级预防:新认识带来新的治疗手段
新近的研究结果还表明,对于2型糖尿病的病理生理基础,除原先所了解的胰岛素分泌减少、肌肉摄取葡萄糖减少和肝糖产生增加外,还有脂肪组织脂溶作用增加、肠促胰岛素作用下降和胰岛α细胞胰高糖素分泌增加等。这为糖尿病治疗指明了新的方向。在此基础上研发出来的新药将能更好地控制糖尿病及其并发症。
4.中方专家观点:糖尿病预防任重道远,一级预防与二级预防同等重要
北京中日友好医院的杨文英教授受邀对DeFronzo教授所报告的研究结果做述评。她指出,我国近几年的流行病学调查数据明确显示,2型糖尿病的流行正愈演愈烈,而且呈明显的大城市>中小城市>农村的阶梯式分布。同时,2001-2002年的数据显示,2型糖尿病人群中,22.3%有微血管并发症,13.3%有大血管并发症,17.7%同时伴有大血管和微血管并发症。对这些患者进行的卫生经济学分析结果显示,2型糖尿病并发症带来的医疗费用负担占2型糖尿病治疗费用的大部分,有并发症者的年直接医疗成本是无并发症者的3.71倍,并发症治疗费用已成为糖尿病患者的最主要负担。
, http://www.100md.com
由于早期的大型IGT干预研究等已证明,积极干预完全可以大大降低糖尿病发生率,因此,杨教授指出,在当前的情况下,注重高危人群筛查、通过多种途径普及糖尿病预防知识和联合卫生行政部门开展糖尿病防治工作,是我国控制2型糖尿病流行现状的迫切需要。
二.ADA年会IDF大会精华
1.保护和维持胰岛功能是持续稳定降糖的基础——多项临床研究的启示
英国牛津大学糖尿病试验中心是目前欧洲最主要的糖尿病研究中心之一,其创办人之一及现任主任Holman教授作为主要研究者参加了UKPDS、DREAM和ADOPT等大型研究。Holman教授先后受邀在最近的IDF和ADA年会上报告了最新分析结果。
UKPDS研究使我们对2型糖尿病的自然病程有了深入认识:传统单药治疗(二甲双胍、胰岛素或磺脲类)虽然能够暂时控制血糖,但随时间推移,单药控制血糖达标的比例逐渐降低,需联合用药的患者比例越来越高。同时,UKPDS中一项亚组研究结果还显示,即使在原治疗基础上加用阿卡波糖,在一段时间后,糖化血红蛋白(HbA1c)水平仍然会上升。另一项在二甲双胍基础上加用磺脲类的研究也得出了同样的结果。
, http://www.100md.com
对UPKDS资料的进一步分析显示,在已确诊2型糖尿病患者中,虽然胰岛素敏感性在逐步减退,但速度较慢,基本保持稳定,而胰岛β细胞功能则迅速下降。也就是说,后者是2型糖尿病病情持续加重的关键因素,二甲双胍或磺脲类药物单药或联合治疗失效,也正是因为无法纠正这一变化而造成的。
ADOPT研究结果的公布为2型糖尿病患者重新点燃了希望。该研究对同时具有纠正胰岛素敏感性和保护胰岛细胞作用的马来酸罗格列酮、二甲双胍及胰岛素促泌剂格列本脲的降糖作用进行比较。研究纳入4360例病程<3年的2型糖尿病患者,这些患者接受随机分组后,在强化饮食控制和锻炼的基础上,分别服用马来酸罗格列酮(最大剂量8 mg/d)、二甲双胍(最大剂量2 g/d)和格列本脲(最大剂量15 mg/d)治疗4~6年。中位随访时间为4年。
研究的主要终点为单药治疗失败(MTF,指至少以最大耐受剂量治疗6周后,连续两次空腹血糖≥180 mg/dl)。针对地域、年龄、肥胖程度、性别和基础血糖等因素进行的亚组分析显示,马来酸罗格列酮组MTF发生率最低,总体比二甲双胍组低30%,比格列本脲组低60%。
, 百拇医药
对其他研究终点的分析显示,在持久稳定控制血糖(图2)、改善胰岛素敏感性、改善β细胞功能等方面,马来酸罗格列酮都显著优于磺脲类与双胍类,可以延缓2型糖尿病病程的持续进展,虽然在体重增加、充血性心衰(CHF)、女性骨折等方面,马来酸罗格列酮组的风险有所增加。
2.只有保护胰岛,才能持久控糖
第二军医大学附属长海医院的邹大进教授在述评中指出,美国二次全国健康及营养调查的数据显示,与1994年相比,2000年美国国民的血脂和血压控制情况都有所好转,但血糖达标比例则有所下降。中国2003年的调查数据也显示,72%的2型糖尿病患者HbA1c>6.5%。之所以出现这种差别,是因为血压和血脂的控制仅依赖于治疗方案的改变,而血糖控制还需依赖β细胞功能。
胰岛素抵抗是β细胞功能持续下降的重要驱动因素。它可引起多项病理生理异常,最终导致β细胞功能下降,但这些改变都是可调控的,例如,马来酸罗格列酮可有效拮抗这些作用,从而保护β细胞。
, http://www.100md.com
首先,马来酸罗格列酮可直接通过对过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的活化,来纠正胰岛素抵抗;其次,马来酸罗格列酮可通过调节游离脂肪酸(FFA)的代谢,有效纠正后者介导的氧化应激及促β细胞凋亡作用;再次,脂肪异位沉积和胰岛素抵抗密切相关,ADOPT研究显示,磺脲类药物治疗组患者的腰臀比增加,而马来酸罗格列酮组保持不变,说明马来酸罗格列酮可使异位沉积的脂肪回到皮下脂肪组织,抑制其促β细胞凋亡作用;此外,胰淀素在胰岛的沉积以及高糖高脂毒性也都是β细胞凋亡的重要原因。
邹教授进一步指出,对高血糖的干预要做到起步尽量早、干预尽量长、措施尽量强化(使HbA1c降至6% )、选择针对β细胞功能下降的多重机制的药物。首先,要重视控制β细胞功能下降的窗口期。糖尿病诊断3年后,β细胞功能的下降速度会很快,因此要尽早使用已被证实有效的手段(如减重、TZD和胰升糖素样肽-1)进行干预。DCCT及EDIC研究结果显示,高血糖的记忆效应至少持续7~8年,因此,治疗时间应尽量长。改善胰岛素敏感性的措施比促胰岛素分泌效果更佳,持续时间更长。研究结果显示,马来酸罗格列酮和二甲双胍合用可以长期保持胰岛功能,值得在早期推荐使用。此外,对β细胞应激的标志物胰岛素原的分析也证实,马来酸罗格列酮可在降低血糖的同时,使β细胞获得良好的休息。基于以上考虑,在治疗2型糖尿病时,应避免单用生活方式干预或单药治疗,而应尽早开始联合治疗,特别是以胰岛素增敏药物为基础的联合治疗。
, http://www.100md.com
3.ADA年会精华
来自美国弗吉尼亚大学医学部的McCall教授介绍了今年ADA年会的热点内容。
■美国糖尿病肾病的流行情况:糖尿病肾病发病率在持续增高20余年后,目前似乎进入平台期,但在不同人种间有所不同,非裔和美国原住民的发病率仍在持续上升。
■持续血糖检测仪(CGMS):CGMS与胰岛素泵联合使用的目的,是使胰岛素治疗更贴近生理需要,但临床研究结果提示,CGMS与胰岛素泵联合使用的血糖达标率虽比单用胰岛素泵时有所升高,但其结果仍不能令人满意,而且在临床实践中也未能减少低血糖事件的发生。
■低血糖事件的预测:在同等平均血糖水平下,血糖波动越小,低血糖对患者的危害可能就会越小。为此,有研究者分析了低血糖指数(LBGI)对严重低血糖事件的预测价值,结果显示,该指数确实有短期和长期预测的价值。
, http://www.100md.com
■国家糖尿病教育计划(NDEP):该计划为美国国立卫生研究院和疾病控制中心联合推行的公共教育项目。McCall教授认为,在所有糖尿病发病率增加的国家和地区,借鉴该计划都有意义。
■胰岛素与脑功能的关系:本届年会Banting奖获奖研究——鹿特丹磁共振成像(MRI)筛查研究显示,糖尿病患者大脑海马回和杏仁体体积减小,这些区域是阿尔茨海默病(AD)的主要病变部位。多项流行病学研究证实,糖尿病和AD之间存在相关性。
■遗传药理学和糖尿病基因:遗传药理学研究发现,存在Kir6.2(KCNJ11)和HNF-1a (TCF1)突变的糖尿病患者对磺脲类药物敏感性增高,可以通过加用磺脲类药物来纠正突变所致糖代谢异常。这提示,对于因某些特定基因突变导致的糖尿病,治疗应有针对性。最近发现的与糖尿病相关的基因有,与胰岛素分泌降低相关的TCF7L2、与胰岛素抵抗相关的PPARγ以及与肥胖相关的FTO和MCR。这些基因与糖尿病的具体关系还有待研究。
, 百拇医药
中南大学代谢内分泌研究所周智广教授在述评中就中国医生关心的几个问题介绍了国内研究进展。在代谢综合征的流行病学方面,参照IDF定义,我国成人代谢综合征的患病率在15.1%左右(男性:13.6%;女性:16.6%),我国35~74岁成年人群中有7100万患者。并发症调查显示,2型糖尿病住院患者中,糖尿病肾病患病率达33.6%,肾功能不全率达6.5%,说明形势不容乐观。周教授进一步提出了改善我国流调水平的3个建议:借鉴发达国家经验、与相关国家建立跨国合作以及加强分子机制方面的研究。
周教授随后介绍了CGMS在国内的应用和研究情况。他指出,目前该系统在国内已被用于帮助制定糖尿病个体化治疗方案、探查传统监测方法难以发现的高血糖及低血糖、评价治疗方案有效性及安全性、认识不同糖耐量人群及各种类型糖尿病的血糖波动变化特征等。
4.ADA年会热点——Steve Nissen 与 Phillip Home的“大辩论”
, http://www.100md.com
今年ADA年会中最引人关注的莫过于组委会就“罗格列酮的心血管风险”组织的两位专家的辩论,一位是在《新英格兰医学杂志》上发文警告罗格列酮对心肌梗死和心血管死亡发生风险的影响的Steve Nissen医生,另一位是RECORD研究的主要研究者Phillip Home医生。本次高层峰会邀请到Phillip Home医生通过电话连线对相关情况进行介绍。
Home医生首先介绍了整个事态的背景信息。早在TZD类药物在欧洲上市之初,鉴于其水钠潴留对心血管系统的影响,欧洲相关监管部门就提出批准其上市的条件是生产商同时进行以心血管转归为终点的临床研究,这就是PROactive和RECORD研究的由来。
作为以心血管事件为终点的大型临床研究,RECORD研究计划随访患者6年,但由于Nissen医生发表的研究引起糖尿病界极大关注,并对RECORD研究的受试者带来很大影响,经研究指导委员会讨论后,决定提前公布研究的中期分析结果。
, http://www.100md.com
结果显示(图3),除再次验证了CHF发生率增加这一已知情况外,并没有证据显示罗格列酮会导致心血管死亡和全因死亡的增加。不过,Home医生承认,由于心血管事件的发生例数过低,这也影响了研究的检验效能。
最后,Home医生表示,Nissen医生的研究并不是对罗格列酮心血管危险的验证,而仅仅是提出了一个假说,凭此远不足以作决定。虽然RECORD这类观察心血管转归的研究目前正面临研究对象退出、随访持续时间不足的挑战,但仍需努力坚持下去,并维持其检验效能,所有研究者都认为这很值得。
北京解放军总医院陆菊明教授也谈了对上述研究的看法。他在述评中指出,虽然Nissen医生等的荟萃分析提示罗格列酮组的心肌梗死危险显著升高,但实际上,发生心梗的病例数非常低,罗格列酮组与对照组的差异<0.1%,而且,该荟萃分析存在诸多局限性。因此,其临床意义值得商榷。
一项待发表的研究根据Nissen医生等所纳入分析的随访时间>48周的试验,以及ADOPT研究的数据再次进行荟萃分析,结果显示罗格列酮长期治疗不增加糖尿病患者心肌梗死和心血管死亡的风险。美国的一项纳入30000多例患者的平衡队列研究也未发现罗格列酮组心肌梗死或冠状动脉血管重建术发生率升高,该研究的数据已提交美国食品与药物管理局(FDA)。
, http://www.100md.com
陆教授将RECORD研究与此前发表的PROactive研究进行了比较。PROactive研究显示,在不包括心衰的情况下,吡格列酮组心血管事件发生率低于对照组;RECORD研究结果包括了心衰,若不包括心衰,其Kaplan-Meier曲线与PROactive研究结果非常接近。这也说明RECORD研究的中期报报告结果与PROactive研究结论相近。
此外,在中国进行的罗格列酮Ⅳ期研究及延长期试验中,均只有1例患者发生急性心梗,且都发生在罗格列酮与二甲双胍或磺脲类药物联用组。因此,到目前为止,多项大型前瞻性临床研究和回顾性研究都不支持罗格列酮增加心血管死亡和心梗这一假说。最后,陆教授表示,当前情况下,遵循中华医学会糖尿病学分会和内分泌学分会关于罗格列酮安全性的共识是恰当的。
三.其他精彩内容
美国著名糖尿病专家、前ADA主席Francine Kaufman教授介绍了当前青少年2型糖尿病的流行情况及其诊断和干预研究进展。中山大学附属第一医院翁建平教授对照美国目前的情况,分析了国内青少年2型糖尿病及相关危险因素流行及干预情况。他指出,虽然我国青少年2型糖尿病越来越多见,但目前国内尚无大规模的流行病学数据,对肥胖、高血压、高血脂等危险因素的了解也非常有限,美国目前进行的TODAY和HEALTHY研究值得我们借鉴和参考。他最后强调,儿童青少年肥胖或糖尿病不仅是个人问题,更是家庭问题和社会问题,其防治工作需患儿、家人、医生及所有相关人员的共同努力。同时,也迫切需要积极开展公众教育和多学科合作的干预与研究。
以上精彩报告在与会专家中引起了热烈反应和积极讨论,他们纷纷表示,这些反映当前最前沿进展的研究报告以及针对中国现状的述评一定能为我国的糖尿病研究和临床实践带来切实的帮助。, 百拇医药