争鸣:急性缺血性卒中是否应早期抗凝?
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以往许多神经科医师认为,对急性缺血性卒中患者早期给予选择性抗凝治疗是有效的。然而,近20年来几项大规模临床随机对照研究并没有显示出该治疗在总体上的安全性和有效性。在本届天坛国际脑血管病会议上,中外专家围绕这一困扰全世界神经科医师的临床问题展开了精彩辩论。
正方 缺血性卒中应选择性给予早期抗凝治疗
红色血栓应早期给予抗凝治疗
医师普遍认同抗凝药物并非适用于所有类型的急性脑缺血,美国心脏学会(AHA)指南也不推荐对所有患者常规静脉应用肝素治疗,但当红细胞—纤维蛋白血栓栓塞为卒中的潜在原因时,应早期给予抗凝治疗,以预防红色血栓的形成和扩大。涉及此类机制的疾病包括心源性栓塞(小或中等大小的脑梗塞)、大动脉粥样硬化伴近期闭塞或严重狭窄、动脉夹层和脑静脉血栓形成。现分述如下:
心源性栓塞
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Chamorro等对伴有非瓣膜性房颤的脑梗塞患者不同时间应用肝素的效果进行了研究。结果显示,早期(<6 h)应用组(74例)比晚期(6~48 h)应用组(157例)功能恢复好。多因素分析显示,早期应用肝素是出院时完全康复的独立预测因素(OR=1.7)。
RAPID试验是一项探讨早期抗凝疗效的随机研究,平均治疗延迟为6.9 h。它证明过度抗凝会增加出血危险,因此以往试验忽略监测普通肝素生物学效应的作法是危险的。它还揭示普通肝素是一种具有时间依赖的抗炎特性的抗凝剂。尽管在纳入67例患者时被提前终止,该研究仍能显示出应用普通肝素对预防卒中复发的效果(肝素组和阿司匹林组复发率分别为0和8.6%,P=0.09),并且不会增加严重出血的危险(肝素组和阿司匹林组分别为6.3%和8.6%,P=0.71)。
大动脉粥样硬化伴近期闭塞或严重狭窄
TOAST试验是一项随机双盲安慰剂对照的多中心研究,旨在判断静脉给予低分子量肝素类似物(ORG-10172)是否可改善缺血性卒中患者的转归。结果显示,虽然ORG-10172整体上无效,但在大动脉粥样硬化亚组中可显著改善患者预后。
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大动脉闭塞导致脑缺血的患者通常以红细胞纤维蛋白血栓形成为主,因而在理论上抗凝治疗优于抗血小板治疗。香港的FISS-tris试验证实了这一点。伴大动脉闭塞的急性卒中患者随机接受低分子量肝素和阿司匹林治疗10天,继以口服阿司匹林治疗。结果显示:6个月时低分子量肝素组预后良好(巴氏指数≥85分)的比例高于阿司匹林组(73%对69%),改良Rankin量表评分为0~1分的比例亦高于阿司匹林组(OR=1.55),而两组梗死后出血转换的危险相似。
动脉夹层
颈动脉夹层患者血管腔中通常有新鲜血凝块,管腔内栓子既可由已剥离的血管壁中的血液通过破裂处进入管腔形成,也可因管腔狭窄或内皮损伤导致血栓形成。继发于动脉夹层的脑梗塞通常是由腔内血栓引起的栓塞所致。目前仍没有关于动脉夹层处理方法的随机临床试验,但经验认为肝素不会对壁内血栓产生不良影响。
脑静脉血栓形成
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肝素和华法林已被证明可有效治疗全身各处静脉闭塞和肺动脉栓塞。一些数据表明,对于硬脑膜窦血栓形成患者,即使脑影像检查已发现出血性改变,迅速给予抗凝治疗仍是有益的。
Diaz等回顾了1942-1990年间203例硬脑膜窦血栓形成的病例。结果显示:接受抗凝治疗者预后显著优于未接受者。Ameri等研究发现,接受肝素治疗的82例患者中无1例死亡,且77%的患者完全康复。Brucker等的随机研究发现,接受肝素治疗的40例患者临床症状均得到改善,部分或完全血管再通者占90%,26例完全康复,仅1例出现新发出血,但病情并未加重。Stam等的系统回顾纳入了两项随机安慰剂对照研究,结果显示,抗凝治疗可降低脑静脉窦血栓患者的死亡率(汇总RR=0.33)及发生死亡或生活依赖的危险(汇总RR=0.46),无新发症状性颅内出血,出现1例胃肠道大出血;安慰剂组出现2例可疑肺栓塞,其中1例死亡。根据现有证据,可以认为,对脑静脉窦血栓患者应用抗凝治疗是安全的,且可降低死亡和生活依赖的危险。
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目前已证明对其他一些以红色血栓为主的疾病,如急性心肌梗死或房颤导致的心源性栓塞、凝血功能障碍、深静脉血栓和肺栓塞,抗凝治疗也是有效的。
分子机制证明早期抗凝的合理性
卒中发生后,产生组织因子和细胞因子,它们是体内凝血级联反应的初级细胞启动因子。组织因子作为一种止血剂弥散表达在脑血管外膜上,而在人大脑皮层上也有丰富的组织因子表达。因此,任何急性栓塞性卒中,包括继发于房颤的卒中,都是组织因子介导的血栓前状态,理论上均可被充分的抗凝治疗所阻止。由于使用普通肝素后能较快达到抗凝水平,所以应推荐更多患者使用,除非有禁忌证。校准的活化部分凝血活酶时间与相应肝素水平的比值为0.3~0.5U/ml,密切监测、勤调剂量是重要的安全措施。及时全剂量抗凝治疗的合理性在脑缺血的分子机制上被证明。既往试验中,在患者达到充分抗凝治疗前的关键时间里,兴奋性氨基酸、细胞因子、钙离子及自由基浓度都达到峰值,以致减小了可挽救脑组织的范围。
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综上所述,缺血性卒中患者经完全评估后应尽早给予抗凝治疗。期待更多大型多中心随机双盲安慰剂对照的临床研究来验证其有效性和安全性。目前,应鼓励神经科医师在上述情形早期应用抗凝治疗。
反方 早期抗凝治疗对缺血性卒中患者无益
早期抗凝治疗不能改善短期及长期预后
Gubitz等对涉及23427例患者的21项随机对照研究进行的系统回顾是本观点最有力的论据。该分析显示急性期抗凝治疗不能改善急性缺血性卒中患者的短期及长期预后:①对其中8项研究(n=22450)的分析表明,无证据显示抗凝治疗可降低全因死亡率(OR=1.05);②对其中5项研究(n=21846)的分析表明,无证据显示抗凝治疗可降低死亡或生活依赖的危险(OR=0.99);③抗凝治疗虽降低缺血性卒中复发率(9/1000,OR=0.76),但同时增加症状性颅内出血危险(9/1000,OR=2.52),且正反面作用基本相同;④抗凝治疗虽降低肺栓塞发生率(4/1000,OR=0.60),但增加颅外大出血危险(9/1000,OR=2.99),使其正面作用基本被抵消。
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新版指南不支持早期抗凝治疗
2007年美国心脏学会(AHA)和美国卒中学会(ASA)联合发布的《成人缺血性脑卒中早期治疗指南》仍不建议急性期给予抗凝治疗:①不建议急性期应用抗凝药物来预防卒中早期复发或改善神经功能和预后(Ⅲ类,证据水平A),如进一步数据表明极早期抗凝治疗对继发于大动脉血栓形成或心源性栓塞的卒中患者有效,这一建议还会改动,适合静脉溶栓的患者不应采用紧急抗凝作为替代治疗(Ⅲ类,证据水平A);②考虑到严重的颅内出血并发症,中重度卒中患者不建议紧急抗凝治疗(Ⅲ类,证据水平A);③不建议在静脉给予重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)24小时内开始抗凝治疗(Ⅲ类,证据水平B)。
无证据表明早期抗凝治疗对任何卒中亚型有效
心源性卒中
Paciaroni等对7项随机对照研究共4624例心源性卒中患者进行的荟萃分析显示,与其他药物相比,抗凝药不能降低7~14天内缺血性卒中的复发率,但显著增加症状性颅内出血的危险;随访结束时两组死亡率和致残率均相似(73.5%对73.8%,OR=1.01,P=0.9)。亚组分析显示,抗凝药物组在随访结束时与安慰剂组及阿司匹林组的死亡率和残疾率无显著差异。与阿司匹林相比,抗凝药不能很好地降低肺栓塞的发生率。
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IST亚组分析对伴有房颤的卒中患者进行了研究,不难看出,虽然应用肝素者14天内复发缺血性和不知类型卒中的危险有下降趋势,但6个月时的预后没有显著差异,且14天内发生症状性颅内出血的危险显著高于未应用肝素组。Saxena等认为,伴有房颤的缺血性卒中患者之所以具有较高的早期死亡危险,不是由于早期缺血性卒中复发的危险高,而是由于高龄和梗死灶较大。虽然房颤患者复发致死性缺血性或不知类型卒中的危险略高(1.3%对0.9%),但其早期卒中复发的绝对危险是较低的,且肝素治疗不会带来绝对的益处。因此对房颤相关缺血性卒中患者,在发病急性期给予肝素强化治疗的方法是不应推广的。HAEST研究也得出相似结论,它对449例发病后2天内存在房颤的急性(≤30 h)缺血性卒中患者分别给予肝素和阿司匹林治疗,结果发现发病14天内缺血性卒中的复发危险在两组间无显著差异(OR=1.13)。分析TOAST研究的心源性卒中亚型也可以看出,应用ORG-10172组和安慰剂组患者获得良好和非常好结局的比例没有显著差异。因此,对房颤相关的缺血性脑卒中患者,在急性期应用抗凝治疗弊大于利。
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大动脉粥样硬化伴狭窄或近期闭塞
TOAST亚组分析显示,对大动脉粥样硬化伴严重狭窄或闭塞的患者进行急性期抗凝治疗可显著增加获得良好和非常好预后的比例(P<0.05),但该结果忽略了统计学的一个基本问题,即多重比较会增加第一类错误的概率。根据Bonferroni法,为保证第一类错误的概率总共不超过α,每次比较的第一类错误概率α’必须严加控制,即 。根据这一原理,TOAST亚组分析包括对整组数据和5个亚组的14项分析,因此P值应在<0.05/14,即P<0.0036时才具有显著意义。显然TOAST的研究结果是没有意义的。
动脉夹层
颈动脉夹层可导致血栓形成或血管闭塞,是引起卒中的潜在机制。目前没有随机临床试验比较抗凝和抗血小板治疗对这种疾病的疗效差异。回顾性研究显示,抗凝治疗可降低此类患者卒中复发的危险。目前很多专家仍推荐对此类患者进行静脉肝素治疗,继以3~6个月华法林治疗,但这些疗法只是基于非常有限的临床证据,很难推广。
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脑静脉血栓形成
对脑静脉血栓患者早期抗凝治疗的研究结果不一致。De Bruijn和Stem的研究显示出阴性结果,A组脑静脉血栓患者给予那屈肝素治疗3周、继以华法林治疗3个月;B组患者给予安慰剂。3周和3个月时获得良好结局的患者比例两组间无显著性差异。
进展性卒中
对进展性卒中早期给予肝素治疗同样缺乏临床证据,1961年和1962年进行的两项非双盲临床对照研究结果均为阴性。
综上所述,抗凝治疗可增高颅外出血危险,新版指南并不推荐早期给予抗凝治疗,且没有证据证明其对任何一个卒中亚型有效。在新的证据出现之前,不建议对急性缺血性卒中患者给予早期抗凝治疗,而应给予阿司匹林治疗,因为它有效、安全、不需要复杂监测并且即使在身体状况最差的情况下也可使用。, http://www.100md.com