大力提倡中兽医药制剂研究
张国红
(四川金瑞克动物药业有限公司，自贡大山铺，643000)
1研究中药注射剂的必要性
1·1动物感染性疾病病因复杂
近年来，猪的大肠杆菌、放线杆菌、巴氏杆菌、支原体病、温和型猪瘟的发病率一直居高不下。此外，蓝耳病、流感、圆环病毒病等病毒性感染也呈上升趋势。据报道，猪的放线杆菌胸膜肺炎，其发病率为8.5%-100%，死亡率为0.4%-100%之间。对于这些细菌感染性病症，临床上通常采用大剂量的抗生素或化药进行治疗，往往造成耐药抗药，带来诸多药源性疾病。从患有呼吸道疾病猪中分离出的128株细菌，就对20种常用药物中的16种耐药。对于许多病毒感染性病症缺乏有效的疫苗进行预防和控制，常常发生免疫失败，而且相当一部分的疾病没有疫苗可供临床使用，化学药物对病毒病基本无效。因而寻求新的治疗药源也就显得十分迫切。
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1·2动物源性食品中兽药残留引起高度关注
近年来，我国动物源性食品在基本满足了数量要求以后，随着人民生活水平的提高，对食品的质量安全的要求已成为主要的问题，人民都要求吃上“放心肉”、“安全肉”，但目前在这方面的现状尚有一定的差距。另外，兽药残留问题也是影响我国动物源性产品国际贸易的突出问题，欧盟、日本等往往借我国肉产品中的兽药残留，设置贸易壁垒，拒绝进口我国的畜禽产品，严重影响了我国的声誉和畜禽产品的出口。因此，如何进一步采取措施解决我国动物源性食品中兽药残留便成为一个急需解决的重要问题。
1·3中药的优势和问题
中医药以其医药密切结合的理论体系、药源天然、毒副反应低、基本无残留和独特的治疗手段与显著的疗效，历经两千余年而不衰。中草药具有个体和群体防治的双效功用， 既能促进动物的群体防治，又可促进其个体生长发育。 中草药可以完善饲料的营养性，提高饲料转化率， 如麦芽有消食健胃作用，含有淀粉酶，B族维生素、脂肪及卵磷脂等，与饲料混合，可助消化，预防胃肠病病，补充营养，促进生长发育；中草药的优势除天然性、 无毒副残留外，还有许多功能优势。表现在双相调节作用、激素样作用、维生素样作用、适应原样作用、 不致使产生抗药性作用。现在对中草药在动物上的应用研究， 已发展到增强免疫功能、抗应激、抗维生物、驱虫、杀虫、保健助消化、催情增强繁殖力、 改进畜产品质量和风味等。
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但传统中兽药大多停留在水煎或粉碎混合的简单工艺的生产水平，剂型粗糙、生产粗放，久置易出现发霉、变质或分层、凝絮及变色等现象，质量控制多以外观或主成分的含量为指标，难以保证其内在质量。其制剂多以散剂、混悬剂为主，用药剂量大，服用不便，不同生产批号的制剂临床效果差异较大，在实际应用中不能适一应现代畜牧业生产集约化和规模化之要求。中药剂型改革一直沿着提取单一有效成份的方向发展。经过多年实践，中药的各种剂型大量涌现，从合剂、片剂到肌肉、静脉注射剂，取得了一定成绩；但提取单一有效成分的制剂，虽然有利于用现代检测方法进行质量控制，却脱离了中医理论的指导，使其在临床上不仅背离了辨证施治的用药原则，而且也丧失了复方综合作用的优势和特点。古老的中药，经过二千年临床验证，完全与中医理论融为一体，符合当代循证医学原则。仅提取有效成分的制剂则不是从大量的中医传统理论指导下的临床验证出发，而是根据中药的有效成分入手，从中医理论的角度看该类制剂具有很大的局限性。
2中药注射剂的研究概况
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我国中医药及中兽医医药历史悠久，在长期的实践中形成了独特的理论体系，并积累了丰富的临床经验；近二三十年来，随着动物疾病谱的改变，西药药物残留、抗药性及药源性疾病的增加，国际上掀起了中医药和中兽医药的研究开发和应用的潮流，天然药物对动物疫病的保健治疗作用受到人们的青睐。1996年7月国家科委和国家中医药管理局开展了国家“九五”攻关课题——中药现代化发展战略研究.之后中药现代化研究被列为国家“九五”科技重中之重项目和“十五”重中之重项目。2002年11月，2002年11月中央八部委制定了“中药现代化发展纲要”。中药传统制剂历经数百年或上千年，无外乎"丸、散、膏、丹、汤、酒"，其固有的缺点是：量大、体积大、制剂粗糙、工艺落后，很难予以发掘和加以提高，所以早些时候提出了剂型改革，相继出现了中药片剂、胶囊剂、注射剂等。中药制剂要达到"三小"即剂量小、毒性小、副用小。作为毒性小和副作用小两个方面则是中药制剂的优势一面，其本身的复杂性决定其在毒性和副作用方面较之化学药物制剂更小。要想达到剂量小，则必须采用最现代的技术压缩提取物的体积，以致达到单体组合的程度。中药制剂要达到"三效"即高效、速效和长效。中药注射剂力争稳定性高压缩剂量、提高疗效，达高效速效的要求的一个创造就是中药注射剂。中药注射剂的研究已经取得了许多重大的研究成果。
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中药注射剂的研制与发展是传统中药给药途径的重大突破，柴胡注射剂是有文献记载的第一个制备应用的中药注射剂，距今已有近六十年的历史，临床上也一直有中药注射剂的应用。50年代至60年代初，中药注射剂以单味中药为主，多以水煎法和水蒸气蒸馏法制备，研制出常山注射液，蚕蛹组织液，板蓝根注射液等20多个品种用于临床。70年代，水煎醇沉方法的应用，使得以临床有效的中药单方和复方为对象，制成中药注射剂的品种骤增。有资料报道的品种达七百余个，1977年版《中国药典》也收载了二十余种。如丁公藤注射液，丹参注射液，银黄注射液，毛冬青注射液，盐酸川芎嗪注射液，莪术油乳注射液等在临床均有较好的效果，中药注射剂作为中药新剂型已基本定型。80年代中期以来，随着制药技术的发展，为了适应中医急症用药的需要。中药注射剂的研究开发又处于一个相对活跃的阶段，药物原料的来源更加广泛，制备方法不断增多，应用的范围日益扩大，在原有研究的基础，采用膜分离超滤、冷冻干燥等技术，使中药注射剂的质量和稳定有了明显的提高。制剂品种不仅有一般的溶液型注射剂，也有乳浊液型、混悬液型注射剂和固体粉针剂，给药途经包括肌内注射、穴位注射、静脉注射等，如生脉注射液，参麦注射液，清开灵注射液，茵栀黄注射液，康乃特静脉乳剂、喜树碱混悬型注射剂等，这些中药注射剂的开发为中医药防治疑难杂症提供了有效的手段，也提示中药注射剂仍有发展的巨大潜力，作为中药现代化的一个中药标志值得重点加以开发研究。
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目前中药注射剂的制备更加注重提取分离方法的改进，以中药有效单体成分或有效部位为原料，提高注射剂中有效成分的含量。同时，广泛采用新技术，使中药注射剂达到缓释、控释、靶向制剂的要求，切实保证药物的临床疗效，如唐松草新碱盐多相脂质体静脉注射剂。抗癌中药复合5Fu磁性微球制剂。盐酸川芎嗪肺靶向微球注射剂的研究，双黄连粉针、穿琥宁粉针的研究，无疑为中药注射剂的发展作了积极有益的探索。
李大鹏等研制的抗癌中药—康莱特注射液的活性化合物、制备工艺及制剂配方均已获得中国、美国、欧盟、日本、俄罗斯等国家和地区的专利证书。试验结果证明该药对治疗肺癌、胃癌等恶性肿瘤具有良好的疗效，联合化疗方案综合疗效提高一倍以上；能明显改善患者的生存质量，各项相关免疫指标都得到增强；延长患者的生存期，无病情进展生存为7.4个月，比国际水平至少高2.5个月，并无任何明显毒副作用。
上海凯宝等研制的痰热清注射液(黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘)为国家中药二类新药，于2003年5月获得国家新药证书和生产批件，该产品具有很好的消炎，抗病毒作用，且副作用小，用药安全，不易产生抗药性等显著特点，属中药广谱抗菌素产品。射干抗病毒注射液(射干、金银花、大青叶)，具有抗病毒、抗菌作用，用于治疗流感、感冒、急性咽炎等上呼吸道感染、流行性腮腺炎、带状疱疹等疾病，也可与其它药物配合使用治疗流行性出血热早期病症。哈药集团的中药双黄连粉针剂是世界上第一个工业化大生产的中药粉针剂，在此基础上又发展了刺五加粉针剂、丹参粉针剂等，推动了全国中药剂型改革的发展。天津生产二类中药新药黄芪多糖粉针剂。四川迪康研制成功国家二类新药参麦粉针。
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南京市儿童医院易璜对双黄连粉针与气雾剂的体外抑病毒作用进行了对比研究。将双黄连粉针注射剂、双黄连气雾剂及病毒灵3种药物以0.1g/ml为原液，按2-n×10-1(n为1-14)倍比稀释，分别加入已长成单层Hep-2细胞的96孔培养板中，放入37℃二氧化碳温箱过夜，观察各浓度中药对细胞的毒性作用，从不出现细胞毒的药物浓度开始，依次向下取6个不同稀释浓度的中药进行抑病毒试验。合胞病毒(KSV)、柯萨奇B组3型病毒(CB3)及5型病毒(CB5)、腺病毒3型(A3)7型(A7)用中和试验，分别以100TCID50的病毒和各组不同浓度的中药等量混合，37℃作用1.5小时，接种已长成单层Hep-2细胞的培养板，放二氧化碳温箱中培养,待病毒对照细胞出现病变75-100%时判定结果。流感病毒(F)、副流感病毒(P)采用血液凝集抑制试验，用4uF、P与各组不同浓度中药等量混合，37℃作用1.5小时后,用常规法做血液凝集抑制试验。结果：双黄连气雾剂对KSV、A7、F、P的抑制作用优于粉针剂；双黄连粉针剂对CB3、CB5的抑制作用优于气雾剂；两药的抑病毒作用明显优于对照药病毒灵。
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赵新先主编的《中药注射剂》共收载了282种中药注射剂的处方、制法、性状、检查、功能与主治、用法与用量等项目，并对静脉混悬针剂、乳浊针剂、粉针剂、微囊针剂等新型的中药剂型进行了阐述。
3兽用中药注射剂的研究概况
3·1中兽药制剂研究概况
《中国兽药典》1990年版二部收载中药成方制剂81个；2000年版二部收载成方制剂183个；2005年版《中国兽药典》收载中兽药成方制剂仅仅194个，而且主要以散剂为主，注射液(3个)、注射用粉针(0个)、口服液(2个)、颗粒剂(4个)、灌注液(1个)等适合于现代养殖及其动物疫病发生规律的药物新剂型不多。可见，中兽药新制剂、新产品的研究开发力度明显不够。更值得注意的是中兽药产品的科技含量不够，缺乏中药及其制剂质量的控制方法和评价方法以及中药药理学的研究内容等，不过，部分中兽医药品的质量控制标准中增加了鉴别和含量测定项，这是中兽药的一大进步。因此，我们既要注意传统剂型的改造，更要注重中药新药的开发。新药开发的重点是要针对重大疾病和疑难杂症开展治疗性药物制剂的研究。同时应当借助现代化科学技术，以国外先进剂型为目标，研制符合三小、三效、五方便的中药新剂型，尤其要根据中医临床用药的需要，充分吸收现代药剂学的理论与方法，开发研究适合中药的缓释制剂、控释制剂及靶向药物制剂。
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在兽用中药注射剂的研究开发方面，国内许多专家和企业家倾注了大量心血，在中兽医药的配方、制剂制备工艺、有效成分提取、药理作用机制的现代探索、药效学、制剂质量控制标准、临床应用等方面取得了丰硕的成果。 如汪勇等用双黄连注射液治疗母畜子宫内膜炎的临床试验(2006)；张国红等开展了百痢泰注射液的药效学实验研究(2003)、猪水肿抗毒注射液防治水肿病的研究(2004)、汪勇等观察了百痢泰注射液治疗仔猪腹泻的临床疗效试验(2005)、张国红等作了复方千里光注射液对仔猪黄白痢的临床疗效观察(2004)、王刚等作了康泰注射液在兽医临床的应用试验(2004)、张国红等作了百草圣注射液抗感染作用实验观察(2004)、张国红发表了兽用中药注射制剂的制备工艺一文(2003)、张国红作了乳炎必治注射液对母畜乳房炎的疗效观察(2002)。
3·2中兽药药理作用研究概况
北京市自然科学基金重点项目“抗猪肠道大肠杆菌病的中药有效成份方剂研制及机制探讨”(北京农学院，穆祥)：本项目以治疗猪肠道炎症的古方白头翁汤作为研究对象，在细胞和分子水平上进行白头翁汤抗肠道大肠杆菌病的有效成份及其作用机制探讨，两年的研究已取得突破性进展。① 国内外首次成功培养了肠粘膜微血管内皮细胞并已形成细胞系；② 发现并确证了肠道大肠杆菌毒素特异性或原始性作用细胞为肠粘膜微血管内皮细胞；③ 发现并确证了中药成分特异性或原始性作用细胞为微血管内皮细胞；④ 发现并基本阐明了中药方剂治疗大肠杆菌病的有效成分及其机制。
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北京农学院刘凤华研究从增强机体免疫力(细胞免疫、粘膜免疫、特异性免疫)以及促进机体多渠道散热的角度，以多靶点药效学评价理论对清凉冲剂抗高温的效果进行了评价。北京农学院陈武应用中草药抑制PDE的活性和表达能够有效地提高环核苷酸的水平，从而使第二信使的作用得到放大。抑制PDE的表达是中草药作为其抑制剂的作用机理之一，因此，研究中草药对中国小香猪PDE基因表达的调节是从分子生物学的角度对PDE的选择性抑制剂进行筛选。目前，通过RT-PCR的方法，完成了对中国小香猪心、肝、脾、肺、肾、肌肉、乳腺、卵巢等组织PDE基因表达的测定。正在通过实时荧光定量PCR的方法，对以上这些组织PDE各基因的表达量进行比较。之后将进一步研究中草药对各种组织PDE基因表达的调节及其归经。
中国农业大学许剑琴初步研究结果表明，山楂可促进胰液总量、淀粉酶活性增加，党参可促进蛋白含量、胰淀粉酶、胰脂肪酶活性的升高，具有促进胰腺外分泌和机体消化吸收功能。揭示了中药健脾助消化的药理学机制以及中医脾胃学说中“脾”与现代解剖上“胰腺”的关系。
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浙江大学胡松华研究证实人参皂甙体内外可显著提高奶牛血液和乳中嗜中性白细胞和淋巴细胞的功能；人参总皂甙对猪丹毒疫苗，人参皂甙Rb1对奶牛金黄色葡萄球菌疫苗，人参总皂甙、人参单体皂甙Rb1和Rg1对猪细小病毒(PPV)疫苗有显著的佐剂作用，并且主要增强IgG2免疫反应；人参皂甙和氢氧化铝铝胶混合协同发挥佐剂作用。有关人参皂甙免疫佐剂用途已经获得国家发明专利。
南京农业大学胡元亮运用免疫学技术，比较了10种中药成分的免疫增强作用。通过临床实验，比较了2个中药成分复方对新城疫苗和兔瘟疫苗的免疫增强效果。结果表明，2方的佐剂作用稍优于油佐剂，低剂量为最佳剂量，基本完成了新型免疫增强剂的研究。
河北农业大学钟秀会针对早期胚胎丢失开展了生殖免疫学机理研究，发现自然杀伤细胞、CD4+、CD8+T淋巴细胞、F4/80+巨噬细胞，γ-干扰素、肿瘤坏死因子-α、白介素-2等有关细胞因子参与子宫局部的免疫调节，研究证实中药(黄芩、白术等)保胎的作用在于降低子宫免疫细胞数量，抑制子宫有害细胞因子水平和提高子宫有益细胞因子的含量。中药(黄芩、白术等)能提高实验动物胚胎移植的胚胎着床数，降低子宫组织中IFN-γ的含量，使IL-10的含量增多，NO含量降低。使用中药复方使米非司酮促流产组实验动物的Th2型细胞因子如IL-4、IL-10上升，IL-2、IFN-γ的含量显著下降(P<0.01)，这为中药保胎基础研究开辟了一个新领域，对于提高母畜繁殖力、提高转基因动物和克隆动物的胚胎着床成功率，具有重要意义。此外，中草药抗新城疫病毒活性及多靶点作用机理研究(东北农业大学，张秀英)、苦豆子粕对鸡免疫功能影响的研究(内蒙古农业大学，杨英)、中药新促孕液防治母畜子宫内膜炎的机理研究(南京农业大学，胡元亮)等等。
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高微微等(1999)选用连翘、鱼腥草、苦参、白头翁等中草药水提物和醇提物，分别对鸡白痢沙门氏菌和鼠伤寒沙门氏菌进行了体外抑菌试验。结果表明，连翘的两种提取物，白头翁的水提物以及苦参的醇提物对两种沙门氏菌均有抑制作用。苑丽等(2001)选用了十一种中草药，分别对禽大肠杆菌O74、金黄色葡萄球菌、猪大肠杆菌O138、猪链球菌进行体外抑菌试验。结果显示，十一种中药均有一定的抑菌效果，其中黄芩、大黄、蒲公英抗菌活性较强。夏薛梅(1998)选用24种中草药水提物作大肠杆菌的抑菌试验，结果显示多种中草药有不同程度的抑菌效果。郁建生选用了20种不同的中草药制剂(煎剂、单方制剂、复方制剂)，分别对禽巴氏杆菌、鸡白痢沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、猪丹毒杆菌、猪大肠杆菌，进行抑菌试验。结果表明，20种制剂对5种病原菌的抑制效果强弱不同。制剂的配方、工艺不同，其抑菌效果亦有差异，复方制剂抑菌效果比单方制剂有所增强，具有协同作用。以上试验结果显示，一些中草药提取物对常见病原菌有抑制作用。但抑菌效果参差不齐，并且复方制剂明显优于单方制剂。不同提取工艺也对抑菌效果有很大影响。由于每种中药的抑菌成分不同，实际工作中需要设计能最大限度提取出抑菌成分的工艺、并对复方制剂进行深入研究。
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湖南有学者用白毛藤、蒲公英、板蓝根等5味中药按一定比例组成，用水醇法制成复方白毛藤注射液，并研究了复方白毛藤注射液对大肠杆菌的体外抑菌作用和对猪大肠杆菌病的治疗效果，结果表明，该制剂对大肠杆菌的抑菌效果明显，其抑菌圈直径为(16.7+1.12)mm；该制剂对仔猪黄白痢的治疗效果显著，总治愈率为94.3%，明显高于药物对照组]。曹国文等利用多种中草药研制了三种注射液，组方1由金银花、黄芩、连翘等组成，取名为“金黄连注射液”；组方2由秦皮、木香、连翘等组成，取名为“秦香连注射液”；组方3由仙鹤草、夏枯草、白头翁等组成，取名为“仙翁止痢针”，进行了抑菌试验、安全性试验、适宜用量筛选和临床治疗仔猪下痢试验。抑菌试验结果表明：“仙翁止痢”对致病性大肠杆菌K88株有较强的抑菌作用，“金黄连”次之，而“秦香连”几乎没有抑菌作用；临床治疗试验证实，“仙翁止痢”注射液疗效显著，明显优于氟哌酸和其余两种中草药制剂。抑菌试验结果表明：“仙翁止痢”对致病性大肠杆菌K88株有较强的抑菌作用，“金黄连”次之，而“秦香连”几乎没有抑菌作用。
3·3中兽医药理论传承
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张克家先生认为，中兽医药参与畜禽防疫大有可为，核心在于治未生、治未发、治未成和治未传。清代温病学家叶天士和吴鞠通创立的卫气营血辨证和三焦辨证。卫气营血既是对温热病四类证候的概括，又代表着温热病发展过程中轻浅轻重不同的四个阶段。“卫之后，方言气；营之后，方言血”，指出病邪由卫入气，由气入营，由营入血，标志着邪气步步深入，病情逐渐加重。三焦辨证是以三焦辨温热病的传变，则病始于上焦，次传中焦，终于下焦。其病证，上焦包括肺与心包等证候，中焦包括脾与胃的证候，下焦包括肝与肾的证候。掌握这些规律，一旦对疫病的发生发展以及病原微生物有了确切的判断，即可抓住时机有针对性地实施治疗，防止疾病传变。
许剑琴等认为以《内经》“治未病”未病先防的理论思想，认为中兽医药学理论体系全盘西化不但是非常有害不可取，而且还要强化中兽医药理论向现行兽医防疫技术模式中的渗透和应用。因此疗效确切、效果突出；安全性好、科技含量高以及经济效益突出的中兽药开发研究应是今后的主要趋势。如果对中药进行的药理研究脱离了中兽医药理论指导，忽略了整体观念，或是在研究中仅对中兽医药理论的个别内容片面引论一二、牵强附会，充其量是把中药当作寻找化学药物的一个研究对象去研究而已，所以两者的实质区别在于中医整体观念的非加和性——1+1>2。因此在中药药理学的研究中我们强调在中医整体、辨证等特色理论的前提下，用先进的实验室手段、现代药理学前沿——基因、受体、信号传导以及多靶点药效学理论与科研实践对中兽药的作用机理进行评价。许剑琴认为中药无论是单味还是复方，均含有多种成分，这些化学成分的作用并非简单的叠加，而是相互影响、弥补，通过多层次、多个作用途径、多靶点和机理发挥综合作用。除了对抗作用外，调整机体内外环境则是中药的主要作用机理，并创立了“水闸门”理论来评价中药及其制剂的药效。 (本文系作者参加中国畜牧兽医学会中兽医学分会“2006中兽医发展高层论坛”交流论文), 百拇医药(心梦飞翔)
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1研究中药注射剂的必要性
1·1动物感染性疾病病因复杂
近年来，猪的大肠杆菌、放线杆菌、巴氏杆菌、支原体病、温和型猪瘟的发病率一直居高不下。此外，蓝耳病、流感、圆环病毒病等病毒性感染也呈上升趋势。据报道，猪的放线杆菌胸膜肺炎，其发病率为8.5%-100%，死亡率为0.4%-100%之间。对于这些细菌感染性病症，临床上通常采用大剂量的抗生素或化药进行治疗，往往造成耐药抗药，带来诸多药源性疾病。从患有呼吸道疾病猪中分离出的128株细菌，就对20种常用药物中的16种耐药。对于许多病毒感染性病症缺乏有效的疫苗进行预防和控制，常常发生免疫失败，而且相当一部分的疾病没有疫苗可供临床使用，化学药物对病毒病基本无效。因而寻求新的治疗药源也就显得十分迫切。
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1·2动物源性食品中兽药残留引起高度关注
近年来，我国动物源性食品在基本满足了数量要求以后，随着人民生活水平的提高，对食品的质量安全的要求已成为主要的问题，人民都要求吃上“放心肉”、“安全肉”，但目前在这方面的现状尚有一定的差距。另外，兽药残留问题也是影响我国动物源性产品国际贸易的突出问题，欧盟、日本等往往借我国肉产品中的兽药残留，设置贸易壁垒，拒绝进口我国的畜禽产品，严重影响了我国的声誉和畜禽产品的出口。因此，如何进一步采取措施解决我国动物源性食品中兽药残留便成为一个急需解决的重要问题。
1·3中药的优势和问题
中医药以其医药密切结合的理论体系、药源天然、毒副反应低、基本无残留和独特的治疗手段与显著的疗效，历经两千余年而不衰。中草药具有个体和群体防治的双效功用， 既能促进动物的群体防治，又可促进其个体生长发育。 中草药可以完善饲料的营养性，提高饲料转化率， 如麦芽有消食健胃作用，含有淀粉酶，B族维生素、脂肪及卵磷脂等，与饲料混合，可助消化，预防胃肠病病，补充营养，促进生长发育；中草药的优势除天然性、 无毒副残留外，还有许多功能优势。表现在双相调节作用、激素样作用、维生素样作用、适应原样作用、 不致使产生抗药性作用。现在对中草药在动物上的应用研究， 已发展到增强免疫功能、抗应激、抗维生物、驱虫、杀虫、保健助消化、催情增强繁殖力、 改进畜产品质量和风味等。
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但传统中兽药大多停留在水煎或粉碎混合的简单工艺的生产水平，剂型粗糙、生产粗放，久置易出现发霉、变质或分层、凝絮及变色等现象，质量控制多以外观或主成分的含量为指标，难以保证其内在质量。其制剂多以散剂、混悬剂为主，用药剂量大，服用不便，不同生产批号的制剂临床效果差异较大，在实际应用中不能适一应现代畜牧业生产集约化和规模化之要求。中药剂型改革一直沿着提取单一有效成份的方向发展。经过多年实践，中药的各种剂型大量涌现，从合剂、片剂到肌肉、静脉注射剂，取得了一定成绩；但提取单一有效成分的制剂，虽然有利于用现代检测方法进行质量控制，却脱离了中医理论的指导，使其在临床上不仅背离了辨证施治的用药原则，而且也丧失了复方综合作用的优势和特点。古老的中药，经过二千年临床验证，完全与中医理论融为一体，符合当代循证医学原则。仅提取有效成分的制剂则不是从大量的中医传统理论指导下的临床验证出发，而是根据中药的有效成分入手，从中医理论的角度看该类制剂具有很大的局限性。
2中药注射剂的研究概况
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我国中医药及中兽医医药历史悠久，在长期的实践中形成了独特的理论体系，并积累了丰富的临床经验；近二三十年来，随着动物疾病谱的改变，西药药物残留、抗药性及药源性疾病的增加，国际上掀起了中医药和中兽医药的研究开发和应用的潮流，天然药物对动物疫病的保健治疗作用受到人们的青睐。1996年7月国家科委和国家中医药管理局开展了国家“九五”攻关课题——中药现代化发展战略研究.之后中药现代化研究被列为国家“九五”科技重中之重项目和“十五”重中之重项目。2002年11月，2002年11月中央八部委制定了“中药现代化发展纲要”。中药传统制剂历经数百年或上千年，无外乎"丸、散、膏、丹、汤、酒"，其固有的缺点是：量大、体积大、制剂粗糙、工艺落后，很难予以发掘和加以提高，所以早些时候提出了剂型改革，相继出现了中药片剂、胶囊剂、注射剂等。中药制剂要达到"三小"即剂量小、毒性小、副用小。作为毒性小和副作用小两个方面则是中药制剂的优势一面，其本身的复杂性决定其在毒性和副作用方面较之化学药物制剂更小。要想达到剂量小，则必须采用最现代的技术压缩提取物的体积，以致达到单体组合的程度。中药制剂要达到"三效"即高效、速效和长效。中药注射剂力争稳定性高压缩剂量、提高疗效，达高效速效的要求的一个创造就是中药注射剂。中药注射剂的研究已经取得了许多重大的研究成果。
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中药注射剂的研制与发展是传统中药给药途径的重大突破，柴胡注射剂是有文献记载的第一个制备应用的中药注射剂，距今已有近六十年的历史，临床上也一直有中药注射剂的应用。50年代至60年代初，中药注射剂以单味中药为主，多以水煎法和水蒸气蒸馏法制备，研制出常山注射液，蚕蛹组织液，板蓝根注射液等20多个品种用于临床。70年代，水煎醇沉方法的应用，使得以临床有效的中药单方和复方为对象，制成中药注射剂的品种骤增。有资料报道的品种达七百余个，1977年版《中国药典》也收载了二十余种。如丁公藤注射液，丹参注射液，银黄注射液，毛冬青注射液，盐酸川芎嗪注射液，莪术油乳注射液等在临床均有较好的效果，中药注射剂作为中药新剂型已基本定型。80年代中期以来，随着制药技术的发展，为了适应中医急症用药的需要。中药注射剂的研究开发又处于一个相对活跃的阶段，药物原料的来源更加广泛，制备方法不断增多，应用的范围日益扩大，在原有研究的基础，采用膜分离超滤、冷冻干燥等技术，使中药注射剂的质量和稳定有了明显的提高。制剂品种不仅有一般的溶液型注射剂，也有乳浊液型、混悬液型注射剂和固体粉针剂，给药途经包括肌内注射、穴位注射、静脉注射等，如生脉注射液，参麦注射液，清开灵注射液，茵栀黄注射液，康乃特静脉乳剂、喜树碱混悬型注射剂等，这些中药注射剂的开发为中医药防治疑难杂症提供了有效的手段，也提示中药注射剂仍有发展的巨大潜力，作为中药现代化的一个中药标志值得重点加以开发研究。
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目前中药注射剂的制备更加注重提取分离方法的改进，以中药有效单体成分或有效部位为原料，提高注射剂中有效成分的含量。同时，广泛采用新技术，使中药注射剂达到缓释、控释、靶向制剂的要求，切实保证药物的临床疗效，如唐松草新碱盐多相脂质体静脉注射剂。抗癌中药复合5Fu磁性微球制剂。盐酸川芎嗪肺靶向微球注射剂的研究，双黄连粉针、穿琥宁粉针的研究，无疑为中药注射剂的发展作了积极有益的探索。
李大鹏等研制的抗癌中药—康莱特注射液的活性化合物、制备工艺及制剂配方均已获得中国、美国、欧盟、日本、俄罗斯等国家和地区的专利证书。试验结果证明该药对治疗肺癌、胃癌等恶性肿瘤具有良好的疗效，联合化疗方案综合疗效提高一倍以上；能明显改善患者的生存质量，各项相关免疫指标都得到增强；延长患者的生存期，无病情进展生存为7.4个月，比国际水平至少高2.5个月，并无任何明显毒副作用。
上海凯宝等研制的痰热清注射液(黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘)为国家中药二类新药，于2003年5月获得国家新药证书和生产批件，该产品具有很好的消炎，抗病毒作用，且副作用小，用药安全，不易产生抗药性等显著特点，属中药广谱抗菌素产品。射干抗病毒注射液(射干、金银花、大青叶)，具有抗病毒、抗菌作用，用于治疗流感、感冒、急性咽炎等上呼吸道感染、流行性腮腺炎、带状疱疹等疾病，也可与其它药物配合使用治疗流行性出血热早期病症。哈药集团的中药双黄连粉针剂是世界上第一个工业化大生产的中药粉针剂，在此基础上又发展了刺五加粉针剂、丹参粉针剂等，推动了全国中药剂型改革的发展。天津生产二类中药新药黄芪多糖粉针剂。四川迪康研制成功国家二类新药参麦粉针。
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南京市儿童医院易璜对双黄连粉针与气雾剂的体外抑病毒作用进行了对比研究。将双黄连粉针注射剂、双黄连气雾剂及病毒灵3种药物以0.1g/ml为原液，按2-n×10-1(n为1-14)倍比稀释，分别加入已长成单层Hep-2细胞的96孔培养板中，放入37℃二氧化碳温箱过夜，观察各浓度中药对细胞的毒性作用，从不出现细胞毒的药物浓度开始，依次向下取6个不同稀释浓度的中药进行抑病毒试验。合胞病毒(KSV)、柯萨奇B组3型病毒(CB3)及5型病毒(CB5)、腺病毒3型(A3)7型(A7)用中和试验，分别以100TCID50的病毒和各组不同浓度的中药等量混合，37℃作用1.5小时，接种已长成单层Hep-2细胞的培养板，放二氧化碳温箱中培养,待病毒对照细胞出现病变75-100%时判定结果。流感病毒(F)、副流感病毒(P)采用血液凝集抑制试验，用4uF、P与各组不同浓度中药等量混合，37℃作用1.5小时后,用常规法做血液凝集抑制试验。结果：双黄连气雾剂对KSV、A7、F、P的抑制作用优于粉针剂；双黄连粉针剂对CB3、CB5的抑制作用优于气雾剂；两药的抑病毒作用明显优于对照药病毒灵。
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赵新先主编的《中药注射剂》共收载了282种中药注射剂的处方、制法、性状、检查、功能与主治、用法与用量等项目，并对静脉混悬针剂、乳浊针剂、粉针剂、微囊针剂等新型的中药剂型进行了阐述。
3兽用中药注射剂的研究概况
3·1中兽药制剂研究概况
《中国兽药典》1990年版二部收载中药成方制剂81个；2000年版二部收载成方制剂183个；2005年版《中国兽药典》收载中兽药成方制剂仅仅194个，而且主要以散剂为主，注射液(3个)、注射用粉针(0个)、口服液(2个)、颗粒剂(4个)、灌注液(1个)等适合于现代养殖及其动物疫病发生规律的药物新剂型不多。可见，中兽药新制剂、新产品的研究开发力度明显不够。更值得注意的是中兽药产品的科技含量不够，缺乏中药及其制剂质量的控制方法和评价方法以及中药药理学的研究内容等，不过，部分中兽医药品的质量控制标准中增加了鉴别和含量测定项，这是中兽药的一大进步。因此，我们既要注意传统剂型的改造，更要注重中药新药的开发。新药开发的重点是要针对重大疾病和疑难杂症开展治疗性药物制剂的研究。同时应当借助现代化科学技术，以国外先进剂型为目标，研制符合三小、三效、五方便的中药新剂型，尤其要根据中医临床用药的需要，充分吸收现代药剂学的理论与方法，开发研究适合中药的缓释制剂、控释制剂及靶向药物制剂。
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在兽用中药注射剂的研究开发方面，国内许多专家和企业家倾注了大量心血，在中兽医药的配方、制剂制备工艺、有效成分提取、药理作用机制的现代探索、药效学、制剂质量控制标准、临床应用等方面取得了丰硕的成果。 如汪勇等用双黄连注射液治疗母畜子宫内膜炎的临床试验(2006)；张国红等开展了百痢泰注射液的药效学实验研究(2003)、猪水肿抗毒注射液防治水肿病的研究(2004)、汪勇等观察了百痢泰注射液治疗仔猪腹泻的临床疗效试验(2005)、张国红等作了复方千里光注射液对仔猪黄白痢的临床疗效观察(2004)、王刚等作了康泰注射液在兽医临床的应用试验(2004)、张国红等作了百草圣注射液抗感染作用实验观察(2004)、张国红发表了兽用中药注射制剂的制备工艺一文(2003)、张国红作了乳炎必治注射液对母畜乳房炎的疗效观察(2002)。
3·2中兽药药理作用研究概况
北京市自然科学基金重点项目“抗猪肠道大肠杆菌病的中药有效成份方剂研制及机制探讨”(北京农学院，穆祥)：本项目以治疗猪肠道炎症的古方白头翁汤作为研究对象，在细胞和分子水平上进行白头翁汤抗肠道大肠杆菌病的有效成份及其作用机制探讨，两年的研究已取得突破性进展。① 国内外首次成功培养了肠粘膜微血管内皮细胞并已形成细胞系；② 发现并确证了肠道大肠杆菌毒素特异性或原始性作用细胞为肠粘膜微血管内皮细胞；③ 发现并确证了中药成分特异性或原始性作用细胞为微血管内皮细胞；④ 发现并基本阐明了中药方剂治疗大肠杆菌病的有效成分及其机制。
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北京农学院刘凤华研究从增强机体免疫力(细胞免疫、粘膜免疫、特异性免疫)以及促进机体多渠道散热的角度，以多靶点药效学评价理论对清凉冲剂抗高温的效果进行了评价。北京农学院陈武应用中草药抑制PDE的活性和表达能够有效地提高环核苷酸的水平，从而使第二信使的作用得到放大。抑制PDE的表达是中草药作为其抑制剂的作用机理之一，因此，研究中草药对中国小香猪PDE基因表达的调节是从分子生物学的角度对PDE的选择性抑制剂进行筛选。目前，通过RT-PCR的方法，完成了对中国小香猪心、肝、脾、肺、肾、肌肉、乳腺、卵巢等组织PDE基因表达的测定。正在通过实时荧光定量PCR的方法，对以上这些组织PDE各基因的表达量进行比较。之后将进一步研究中草药对各种组织PDE基因表达的调节及其归经。
中国农业大学许剑琴初步研究结果表明，山楂可促进胰液总量、淀粉酶活性增加，党参可促进蛋白含量、胰淀粉酶、胰脂肪酶活性的升高，具有促进胰腺外分泌和机体消化吸收功能。揭示了中药健脾助消化的药理学机制以及中医脾胃学说中“脾”与现代解剖上“胰腺”的关系。
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浙江大学胡松华研究证实人参皂甙体内外可显著提高奶牛血液和乳中嗜中性白细胞和淋巴细胞的功能；人参总皂甙对猪丹毒疫苗，人参皂甙Rb1对奶牛金黄色葡萄球菌疫苗，人参总皂甙、人参单体皂甙Rb1和Rg1对猪细小病毒(PPV)疫苗有显著的佐剂作用，并且主要增强IgG2免疫反应；人参皂甙和氢氧化铝铝胶混合协同发挥佐剂作用。有关人参皂甙免疫佐剂用途已经获得国家发明专利。
南京农业大学胡元亮运用免疫学技术，比较了10种中药成分的免疫增强作用。通过临床实验，比较了2个中药成分复方对新城疫苗和兔瘟疫苗的免疫增强效果。结果表明，2方的佐剂作用稍优于油佐剂，低剂量为最佳剂量，基本完成了新型免疫增强剂的研究。
河北农业大学钟秀会针对早期胚胎丢失开展了生殖免疫学机理研究，发现自然杀伤细胞、CD4+、CD8+T淋巴细胞、F4/80+巨噬细胞，γ-干扰素、肿瘤坏死因子-α、白介素-2等有关细胞因子参与子宫局部的免疫调节，研究证实中药(黄芩、白术等)保胎的作用在于降低子宫免疫细胞数量，抑制子宫有害细胞因子水平和提高子宫有益细胞因子的含量。中药(黄芩、白术等)能提高实验动物胚胎移植的胚胎着床数，降低子宫组织中IFN-γ的含量，使IL-10的含量增多，NO含量降低。使用中药复方使米非司酮促流产组实验动物的Th2型细胞因子如IL-4、IL-10上升，IL-2、IFN-γ的含量显著下降(P<0.01)，这为中药保胎基础研究开辟了一个新领域，对于提高母畜繁殖力、提高转基因动物和克隆动物的胚胎着床成功率，具有重要意义。此外，中草药抗新城疫病毒活性及多靶点作用机理研究(东北农业大学，张秀英)、苦豆子粕对鸡免疫功能影响的研究(内蒙古农业大学，杨英)、中药新促孕液防治母畜子宫内膜炎的机理研究(南京农业大学，胡元亮)等等。
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高微微等(1999)选用连翘、鱼腥草、苦参、白头翁等中草药水提物和醇提物，分别对鸡白痢沙门氏菌和鼠伤寒沙门氏菌进行了体外抑菌试验。结果表明，连翘的两种提取物，白头翁的水提物以及苦参的醇提物对两种沙门氏菌均有抑制作用。苑丽等(2001)选用了十一种中草药，分别对禽大肠杆菌O74、金黄色葡萄球菌、猪大肠杆菌O138、猪链球菌进行体外抑菌试验。结果显示，十一种中药均有一定的抑菌效果，其中黄芩、大黄、蒲公英抗菌活性较强。夏薛梅(1998)选用24种中草药水提物作大肠杆菌的抑菌试验，结果显示多种中草药有不同程度的抑菌效果。郁建生选用了20种不同的中草药制剂(煎剂、单方制剂、复方制剂)，分别对禽巴氏杆菌、鸡白痢沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、猪丹毒杆菌、猪大肠杆菌，进行抑菌试验。结果表明，20种制剂对5种病原菌的抑制效果强弱不同。制剂的配方、工艺不同，其抑菌效果亦有差异，复方制剂抑菌效果比单方制剂有所增强，具有协同作用。以上试验结果显示，一些中草药提取物对常见病原菌有抑制作用。但抑菌效果参差不齐，并且复方制剂明显优于单方制剂。不同提取工艺也对抑菌效果有很大影响。由于每种中药的抑菌成分不同，实际工作中需要设计能最大限度提取出抑菌成分的工艺、并对复方制剂进行深入研究。
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湖南有学者用白毛藤、蒲公英、板蓝根等5味中药按一定比例组成，用水醇法制成复方白毛藤注射液，并研究了复方白毛藤注射液对大肠杆菌的体外抑菌作用和对猪大肠杆菌病的治疗效果，结果表明，该制剂对大肠杆菌的抑菌效果明显，其抑菌圈直径为(16.7+1.12)mm；该制剂对仔猪黄白痢的治疗效果显著，总治愈率为94.3%，明显高于药物对照组]。曹国文等利用多种中草药研制了三种注射液，组方1由金银花、黄芩、连翘等组成，取名为“金黄连注射液”；组方2由秦皮、木香、连翘等组成，取名为“秦香连注射液”；组方3由仙鹤草、夏枯草、白头翁等组成，取名为“仙翁止痢针”，进行了抑菌试验、安全性试验、适宜用量筛选和临床治疗仔猪下痢试验。抑菌试验结果表明：“仙翁止痢”对致病性大肠杆菌K88株有较强的抑菌作用，“金黄连”次之，而“秦香连”几乎没有抑菌作用；临床治疗试验证实，“仙翁止痢”注射液疗效显著，明显优于氟哌酸和其余两种中草药制剂。抑菌试验结果表明：“仙翁止痢”对致病性大肠杆菌K88株有较强的抑菌作用，“金黄连”次之，而“秦香连”几乎没有抑菌作用。
3·3中兽医药理论传承
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张克家先生认为，中兽医药参与畜禽防疫大有可为，核心在于治未生、治未发、治未成和治未传。清代温病学家叶天士和吴鞠通创立的卫气营血辨证和三焦辨证。卫气营血既是对温热病四类证候的概括，又代表着温热病发展过程中轻浅轻重不同的四个阶段。“卫之后，方言气；营之后，方言血”，指出病邪由卫入气，由气入营，由营入血，标志着邪气步步深入，病情逐渐加重。三焦辨证是以三焦辨温热病的传变，则病始于上焦，次传中焦，终于下焦。其病证，上焦包括肺与心包等证候，中焦包括脾与胃的证候，下焦包括肝与肾的证候。掌握这些规律，一旦对疫病的发生发展以及病原微生物有了确切的判断，即可抓住时机有针对性地实施治疗，防止疾病传变。
许剑琴等认为以《内经》“治未病”未病先防的理论思想，认为中兽医药学理论体系全盘西化不但是非常有害不可取，而且还要强化中兽医药理论向现行兽医防疫技术模式中的渗透和应用。因此疗效确切、效果突出；安全性好、科技含量高以及经济效益突出的中兽药开发研究应是今后的主要趋势。如果对中药进行的药理研究脱离了中兽医药理论指导，忽略了整体观念，或是在研究中仅对中兽医药理论的个别内容片面引论一二、牵强附会，充其量是把中药当作寻找化学药物的一个研究对象去研究而已，所以两者的实质区别在于中医整体观念的非加和性——1+1>2。因此在中药药理学的研究中我们强调在中医整体、辨证等特色理论的前提下，用先进的实验室手段、现代药理学前沿——基因、受体、信号传导以及多靶点药效学理论与科研实践对中兽药的作用机理进行评价。许剑琴认为中药无论是单味还是复方，均含有多种成分，这些化学成分的作用并非简单的叠加，而是相互影响、弥补，通过多层次、多个作用途径、多靶点和机理发挥综合作用。除了对抗作用外，调整机体内外环境则是中药的主要作用机理，并创立了“水闸门”理论来评价中药及其制剂的药效。 (本文系作者参加中国畜牧兽医学会中兽医学分会“2006中兽医发展高层论坛”交流论文), 百拇医药(心梦飞翔)