从Cochrane到SAFE再到START 外科应用白蛋白再思考
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近来在全国范围内出现的“白蛋白荒”,给外科医生的日常医疗工作带来很多困扰和担忧。很多外科医生习惯使用白蛋白来为手术保驾护航,没有了白蛋白的支持,那么手术后并发症是否会因此而增加?这样的担心是基于长期以来的临床经验和观察而来的,很多临床观察提示不论是急性或慢性疾病,血清白蛋白水平的降低往往预示着病人的预后不良。一项队列研究的系统回顾数据显示,血清白蛋白水平每下降2.5 g/L,病人发生死亡的风险会增加24%~56%。从某种程度上说,血清白蛋白水平被作为判断预后的一个指标。
另一方面,长期以来,静脉输注白蛋白以期改善病人预后的做法也一直受到质疑。术后低蛋白血症几乎是接受中等以上手术的病人不可避免的问题。静脉补充白蛋白究竟能不能减少手术并发症的发生?能不能使手术后病人获益?什么样的病人需要静脉补充白蛋白?有哪些病人的术后液体治疗可以使用晶体液或人工胶体液替代?是否会因此增加手术后并发症?这些都是迫切需要循证医学证据来回答的问题。
在等效使用的情况下,血白蛋白的价格是晶体液的30倍,是人工胶体的5倍。由于血源的紧张,临床使用的白蛋白难免出现紧缺、断货的情况,而且与其他血制品一样,白蛋白的使用同样有传播血行传染病的可能。
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因此,无论是从卫生经济学的角度,还是临床治疗有效和安全的角度,都要求我们科学地评价白蛋白在临床治疗中的有效性,严格限定白蛋白临床使用的适应证。
Cochrane荟萃分析
1998年在英国完成的Cochrane荟萃分析,对涉及ICU病人使用白蛋白疗效的研究进行综合分析。报告中共包括了符合条件的32项随机对照研究,涉及病例1204例。这些研究均以使用晶体液的病人为对照组,探讨白蛋白治疗的疗效。
该荟萃分析将ICU病人的死亡率作为判断治疗转归的指标,将24项涉及死亡病例的研究按研究人群分为低血容量休克、烧伤、低白蛋白血症三个亚组。结果显示,在每个亚组中,白蛋白治疗组的死亡风险均高于对照组。在低血容量休克病人中,白蛋白治疗组的相对死亡风险为1.46;在烧伤病人中,相对风险为2.40;低白蛋白血症病人中为1.69。白蛋白治疗组总的相对死亡风险为1.68。
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结果提示,没有证据表明白蛋白可以降低ICU病人死亡率。相反,数据显示白蛋白治疗增加了低血容量、烧伤或者低蛋白血症病人的死亡风险。白蛋白治疗组的死亡风险比对照组增加了6%。换言之,每治疗100例病人,白蛋白组比非白蛋白组多死亡6例,因此作者强烈建议应尽快重新审视人血白蛋白在ICU病人中的应用。同时,也有学者对这一研究结果的可信性提出了质疑,认为研究设计中存在一些可能的影响因素,如研究人群差异过大,包括了新生儿、烧伤、创伤、外科手术病人以及有低蛋白血症的病人;荟萃分析涉及的某些研究中白蛋白治疗组可能存在液体治疗过度的问题,而研究结果并不能简单归于白蛋白的影响。
SAFE研究
2004年由澳大利亚和新西兰合作完成的随机、对照研究(SAFE研究)比较了使用4%白蛋白和生理盐水进行液体复苏治疗对ICU病人治疗效果的影响。该研究纳入病例6997例,入选病种包括创伤、重度感染、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)3类。观察指标包括:28天死亡率、ICU停留时间和住院时间、机械通气时间、血液透析治疗时间、新发生的脏器功能衰竭等。结果显示,两组在各项指标上均未观察到统计学显著性差异。在根据病种分类的亚组分析中,各亚组间28天死亡率也没有显著性差异。4%的白蛋白与生理盐水相比,在ICU病人液体复苏方面未显示出优势。
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正常情况下,决定组织间液流向的最重要因素是毛细血管壁两侧的胶体渗透压差,而不是血清中的白蛋白浓度。临床上在低蛋白血症、低血容量休克和手术后病人中使用白蛋白治疗的基本原理也是在于希望通过增加毛细血管壁两侧的胶体渗透压差而增加组织间隙内的液体重吸收回血液循环,从而减轻组织水肿。
然而,在病理情况下,如休克、严重烧伤、大手术后等,由于组织细胞的直接损伤或者全身的炎症介质作用,毛细血管的通透性大大增加,因此从毛细血管中渗出到组织间隙的液体以及血浆蛋白将大量增加。血浆蛋白的渗出将增加组织间液的胶体渗透压,进而导致更多的血浆成分渗出到组织间隙,加重组织水肿,造成局部微循环障碍,组织缺氧,在临床上可导致不同的并发症。在这种病理情况下,静脉输注白蛋白并不能像在生理情况下那样可以在血液循环内维持循环容量。相反地,由于毛细血管通透性的增加,输入的白蛋白可能会渗漏到组织间隙,加重组织水肿。
已有研究表明,通过静脉输注白蛋白来提高血管内胶体渗透压、减轻水肿只能起暂时的有益作用,在临床病人中观察到输注白蛋白4小时后,超过2/3的白蛋白就已经进入组织间隙。而进入组织间隙的胶体成分只能通过淋巴引流途径进入血液循环,在手术后病人,手术区域淋巴循环发生障碍的情况下,白蛋白的大量漏出必然加重局部组织的水肿。也就是说,白蛋白治疗不仅不能起到有效的扩充容量、减轻组织水肿的作用,还会加重创伤局部的微循环障碍,导致新的问题出现。推测这是几个大规模的临床研究没有发现白蛋白优于人工胶体或晶体液的一个可能机制。
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重症病人或手术后病人的低蛋白血症更多地应该理解为是疾病或应激严重程度的一个指标,而不是导致疾病加重的原因。从以上研究结果不难看出,单纯输注血清白蛋白并不能得到好的治疗结果,相反可能给治疗带来负面的影响。另有荟萃分析显示,输注白蛋白后血清白蛋白水平升高的病人,发生并发症的可能性要比白蛋白水平不升高的病人少;如果病人的血清白蛋白水平上升到30 g/L以上,病人的死亡率下降。这一结果提示毛细血管渗漏关系到并发症的发生和病人的预后,而毛细血管通透性的增加是与疾病或应激的严重程度相关的,也就是说与预后根本相关的是疾病本身,而不是血清白蛋白水平。我们从这些研究中得到的提示是:临床治疗的策略应该是治疗原发疾病,从而使血清白蛋白水平逐渐回到正常范围。
在毛细血管通透性增加的情况下,只有输注比白蛋白分子量更大且不易透过毛细血管壁的大分子胶体,才能维持血管内和组织间液之间的胶体渗透压差,减少血浆成分的渗漏,减轻组织水肿,才能使临床治疗取得预期的效果,改善病人预后。目前已有的大分子人工胶体(如羟乙基淀粉130/0.4)可能在这一方面较白蛋白有更多的优势。
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START研究
2007年6月在中国完成的START研究是全球首项比较人工胶体(6%羟乙基淀粉130/0.4)和白蛋白对外科手术后病人并发症影响的多中心、随机对照研究。研究者选择术前血清白蛋白水平在30 g/L以上的腹部中等以上手术后病人,术后分别使用20%白蛋白或6%羟乙基淀粉 (130/0.4),观察比较两组间术后28天内的手术并发症发生率。
研究共纳入654例病人,手术方式包括:胃癌根治术、结(直)肠癌根治术、脾切除术、肝切除术、胰体尾切除术等。结果显示,6%羟乙基淀粉 (130/0.4)组与20%白蛋白组在术后28天手术并发症、ICU停留时间、术后住院时间、机械通气时间等主要观察指标方面均无显著差异,而在药物经济学上,6%羟乙基淀粉(130/0.4)组的治疗费用仅为白蛋白组的1/5。
START研究结果提示,腹部中等以上手术后应用6%羟乙基淀粉 (130/0.4)在预防手术后并发症方面与20%白蛋白效果相当。START的研究人群为中等以上的腹部手术后病人,无论手术后输注6%羟乙基淀粉(130/0.4)或白蛋白,手术后三天内血清白蛋白平均水平均在30 g/L以上。
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考虑到价格因素、使用的方便程度以及血液制品潜在的传播疾病可能性,不难看出,如果将6%羟乙基淀粉(130/0.4)作为白蛋白的代用品,在不增加手术后并发症的同时,比白蛋白拥有更好的安全性和价格优势。START研究结果对国内外科领域,胶体输液(包括白蛋白、血浆、人工胶体)的合理使用将会有长远和有益的影响。
小结
手术的创伤带来的全身炎性反应综合征,微循环灌注不足等病理生理改变,导致了组织水肿、影响组织氧供,影响了手术的预后。虽然手术后静脉输注白蛋白预防手术后并发症还有争论,但合适的胶体治疗无疑会对手术预后产生积极的作用。新近在国内完成的START研究发现,在腹部中等以上手术后病人中,人工胶体羟乙基淀粉 (130/0.4)在预防手术并发症方面与白蛋白有同等效果,价格为白蛋白的1/5。基于以上特点,羟乙基淀粉 (130/0.4)在术后病人血浆白蛋白水平大于25 g/L时可成为液体治疗中胶体的选择。, 百拇医药