中药包合物研发前景广阔
近20多年来，随着现代生物技术的应用和发展，环糊精(CD)实现了工业化生产，成本大幅度下降。因此，有关它的研究报道日益增多，β-环糊精(β-CD)在中药学中的应用日益广泛，β-CD包合技术的研究与开发尤其成为中药新剂型研究的热点。与此同时，中药β-CD包合物制剂在走向产业化的过程中，也遇到了一些问题，应引起业界的关注。
▲包合技术赋予中药新内涵
目前，β-CD已在中药片剂、胶囊剂、冲剂、丸剂、颗粒剂、袋泡剂、气雾剂、滴眼剂、软膏剂、栓剂、注射剂等多种剂型中使用，在改善传统中药的性质等方面发挥了积极作用。
增加药物溶解度β-CD结构特殊，其空洞内由碳-氢键和醚键构成疏水区，使疏水性客分子易被包合；其外部具有亲水性，难溶性药物被β-CD包合后，能增加药物在水中的溶解度和制剂的溶出速率。一般认为药物分子的溶解度越小，β-CD包合物的增溶作用越大。例如，芦丁水溶性差，口服吸收甚少，影响了其临床应用；采用β-CD包合后，其溶解度增大约13倍，有利于药物在体内的吸收，提高了其生物利用度。
, http://www.100md.com
液体药物粉末化β-CD挥发油粉末化技术是采用β-CD与中药挥发油作用生成一种可释放的固体粉末，使挥发油的稳定性明显增加，可制成多种剂型。缬草油采用β-CD包合后，含油量3个月内下降不超过10%，从而很好地解决了制粒困难及挥发油易于逸散等问题。
在中药复方中，挥发油一般难与复方中其他药物混匀制成固体制剂。采用β-CD包合中药挥发油，不仅能防止挥发油因挥发而影响疗效，而且能使其成为粉末化固体，便于加工成其他剂型。
提高药物稳定性凡易氧化、水解、挥发的药物，制成β-CD包合物后，药物分子中的不稳定部分被包合在β-CD的空穴中，从而切断了药物分子间与周围的接触，使药物分子得到保护，有效地防止了氧化、水解、挥发，从而增加了稳定性。如少腹逐瘀胶囊是由当归、蒲黄、小茴香等药味组成，处方中含有大量挥发油，采用β-CD包合后，大大提高了药物的稳定性，利于制剂。湖南中医药大学附属第二医院的蒋丽君研究了石菖蒲挥发油与β-CD包合物的制备工艺，发现石菖蒲挥发油与β-CD包合后稳定性增加，有利于挥发油参与制剂生产。
, 百拇医药
减少药物刺激性，降低毒副作用由于许多中药都具有不良气味，甚至有些还具有刺激性及毒副作用，影响了临床的应用。海军总医院的史成和等对引流熊胆β-CD包合物的研究表明，采用包合技术后，能够掩盖熊胆的腥苦味，且可以降低其胃肠道刺激性。雷公藤是有毒植物，但具有显著的抗炎、免疫抑制作用，临床应用广泛。其有效成分用β-CD包合后在体内缓解释放，即降低了毒性，又提高了疗效。
实现药物缓释中药挥发油等与β-CD包合后，包合物内药物的释放是可控的。将樟脑、薄荷脑、桉叶油与β-CD制成包合物，倒入沸水中，挥发性成分可以比较均匀地释放出来。匈牙利学者将吸入剂中的挥发油分别制成β-CD包合物，使其成为稳定且无吸湿性的微晶粉末，利于保存，质量稳定，包装和运输都较为方便。使用时冲入沸水，挥发性药物即放出而吸入。
用于有效成分的分离和含量测定β-CD还可用于药物的分离和分析，如β-CD聚合物能从蛋白水解物中分离出苯丙氨酸，从而将芳香氨基酸与非芳香氨基酸分开。西安医科大学药学院的汪宝琪等根据β-CD与秦皮甲素、秦皮乙素形成包合物，产生荧光增敏作用的原理，进行了二者的微量及痕量检测。他们还用β-CD单分子胶囊荧光法测定了秦艽中龙胆苦苷的含量。
, 百拇医药
另外，CD能提供高度选择系统，且具六体选择性，因而能在色谱分析中对一些难分离的同分异构体与光学异构体的分离发挥特有作用。
▲多种问题仍需解决
包合技术已经越来越广泛地被运用于中药制剂的研究中。然而由于β-CD自身的局限性及包合所需的特定技术条件，该技术还存在水中溶解度较低、包合物的包合率和收得率较低、工艺复杂等缺陷，致使许多研究仅限于实验室，工业化生产较少。针对这些问题，相关研究已给出了一些具备一定可行性的解决方案。
修饰β-CD的结构对β-CD的结构进行修饰，主要是通过羟基的化学反应来提高其水溶性。由于β-CD在筒两端有7个伯羟基与14个仲羟基，其分子间和分子内的氢键阻止了水分子的水化，使β-CD水溶性降低。如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入β-CD分子中与羟基进行烷化反应，即可破坏β-CD分子内氢键的形成，其理化性质特别是水溶性将发生显著变化。
, 百拇医药
合理选择添加剂由于包合少量药物常须使用大量的CD，包合效率并不高，因此在药物β-CD包合物的形成过程中，常使用条件不同的添加剂来提高包合效率。不同的添加剂对包合物的形成具有不同的影响：疏水性的防腐剂分子可把药物分子从CD空穴中释放出来；微疏水性的分子如乙醇和丙烯乙二醇都有降低包合的趋势；羟丙基纤维素能增强包合作用。因此，在实际应用中，应针对不同的药味、不同的处方，采用正交设计或均匀设计等方法优选择最合适的添加剂。
采用创新工艺当前经常采用的饱和水溶液法在包合成品挥发油或油状原料药品时较为方便，但在包合两种药材的挥发油时，须先提取挥发油后再包合，工艺复杂，耗时较长，且易造成挥发油损失。相对而言，机械研磨法和液液包合法有希望成为新剂型药物载体工业化生产的有效途径。其中后者可以省去挥发油提取和再分散过程，减少挥发油的损失，从而缩短整个工艺所需的时间。另外，在包合介质中加入高聚物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)等也可提高包合率。
寻找安全的β-CD衍生物中药制剂的刺激作用有可能来自药物的内在毒性，也有可能来自药物调配中必须加入的赋形剂的毒性。通过形成包合物，药物或赋形剂的刺激作用可能得到改善。目前，羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)已被美国药典收载为注射用辅料，β-CD也有望被收载。
, 百拇医药
国外研究结果表明，β-CD衍生物是改进药剂处方十分有效的工具，具有广阔的开发前景。如甲哌氯丙嗪是一种精神药物，能引起皮肤刺激，γ-CD和β-CD均能减轻甲哌氯丙嗪的皮肤刺激，而α-CD则会增加这种刺激。γ-CD本身刺激性很小，在防止红细胞溶血方面最有效。
β-CD分子间的氢键是其水溶性小并具有毒性的主要原因，故开发新的衍生物应着力于消除形成分子间氢键的基团。DM-β-CD的水溶性是母体的26倍，但不能减轻肝肾毒性。G2-β-CD在大鼠血中易代谢为水溶性强的G1-β-CD，即使浓度高也无肝肾毒性。将结晶β-CD衍生为水溶性大的无定形羟烷基醚或磺烷基醚β-CD可消除全身毒性。口服β-CD因分子大，亲脂性弱而从胃肠道吸收极少，主要从粪便排出，因此口服β-CD衍生物无毒，但若口服>16克可引起软便和腹泻，可能与其增加了体内重要亲脂性物质的排泄，或增溶并吸收了胃肠道中的脂溶性毒物有关。因此，寻找更安全的β-CD衍生物的研究仍需不断深入。
(郭雪飞 李纪伟 王亮), 百拇医药(郭雪飞；李纪伟；王亮)
▲包合技术赋予中药新内涵
目前，β-CD已在中药片剂、胶囊剂、冲剂、丸剂、颗粒剂、袋泡剂、气雾剂、滴眼剂、软膏剂、栓剂、注射剂等多种剂型中使用，在改善传统中药的性质等方面发挥了积极作用。
增加药物溶解度β-CD结构特殊，其空洞内由碳-氢键和醚键构成疏水区，使疏水性客分子易被包合；其外部具有亲水性，难溶性药物被β-CD包合后，能增加药物在水中的溶解度和制剂的溶出速率。一般认为药物分子的溶解度越小，β-CD包合物的增溶作用越大。例如，芦丁水溶性差，口服吸收甚少，影响了其临床应用；采用β-CD包合后，其溶解度增大约13倍，有利于药物在体内的吸收，提高了其生物利用度。
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液体药物粉末化β-CD挥发油粉末化技术是采用β-CD与中药挥发油作用生成一种可释放的固体粉末，使挥发油的稳定性明显增加，可制成多种剂型。缬草油采用β-CD包合后，含油量3个月内下降不超过10%，从而很好地解决了制粒困难及挥发油易于逸散等问题。
在中药复方中，挥发油一般难与复方中其他药物混匀制成固体制剂。采用β-CD包合中药挥发油，不仅能防止挥发油因挥发而影响疗效，而且能使其成为粉末化固体，便于加工成其他剂型。
提高药物稳定性凡易氧化、水解、挥发的药物，制成β-CD包合物后，药物分子中的不稳定部分被包合在β-CD的空穴中，从而切断了药物分子间与周围的接触，使药物分子得到保护，有效地防止了氧化、水解、挥发，从而增加了稳定性。如少腹逐瘀胶囊是由当归、蒲黄、小茴香等药味组成，处方中含有大量挥发油，采用β-CD包合后，大大提高了药物的稳定性，利于制剂。湖南中医药大学附属第二医院的蒋丽君研究了石菖蒲挥发油与β-CD包合物的制备工艺，发现石菖蒲挥发油与β-CD包合后稳定性增加，有利于挥发油参与制剂生产。
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减少药物刺激性，降低毒副作用由于许多中药都具有不良气味，甚至有些还具有刺激性及毒副作用，影响了临床的应用。海军总医院的史成和等对引流熊胆β-CD包合物的研究表明，采用包合技术后，能够掩盖熊胆的腥苦味，且可以降低其胃肠道刺激性。雷公藤是有毒植物，但具有显著的抗炎、免疫抑制作用，临床应用广泛。其有效成分用β-CD包合后在体内缓解释放，即降低了毒性，又提高了疗效。
实现药物缓释中药挥发油等与β-CD包合后，包合物内药物的释放是可控的。将樟脑、薄荷脑、桉叶油与β-CD制成包合物，倒入沸水中，挥发性成分可以比较均匀地释放出来。匈牙利学者将吸入剂中的挥发油分别制成β-CD包合物，使其成为稳定且无吸湿性的微晶粉末，利于保存，质量稳定，包装和运输都较为方便。使用时冲入沸水，挥发性药物即放出而吸入。
用于有效成分的分离和含量测定β-CD还可用于药物的分离和分析，如β-CD聚合物能从蛋白水解物中分离出苯丙氨酸，从而将芳香氨基酸与非芳香氨基酸分开。西安医科大学药学院的汪宝琪等根据β-CD与秦皮甲素、秦皮乙素形成包合物，产生荧光增敏作用的原理，进行了二者的微量及痕量检测。他们还用β-CD单分子胶囊荧光法测定了秦艽中龙胆苦苷的含量。
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另外，CD能提供高度选择系统，且具六体选择性，因而能在色谱分析中对一些难分离的同分异构体与光学异构体的分离发挥特有作用。
▲多种问题仍需解决
包合技术已经越来越广泛地被运用于中药制剂的研究中。然而由于β-CD自身的局限性及包合所需的特定技术条件，该技术还存在水中溶解度较低、包合物的包合率和收得率较低、工艺复杂等缺陷，致使许多研究仅限于实验室，工业化生产较少。针对这些问题，相关研究已给出了一些具备一定可行性的解决方案。
修饰β-CD的结构对β-CD的结构进行修饰，主要是通过羟基的化学反应来提高其水溶性。由于β-CD在筒两端有7个伯羟基与14个仲羟基，其分子间和分子内的氢键阻止了水分子的水化，使β-CD水溶性降低。如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入β-CD分子中与羟基进行烷化反应，即可破坏β-CD分子内氢键的形成，其理化性质特别是水溶性将发生显著变化。
, 百拇医药
合理选择添加剂由于包合少量药物常须使用大量的CD，包合效率并不高，因此在药物β-CD包合物的形成过程中，常使用条件不同的添加剂来提高包合效率。不同的添加剂对包合物的形成具有不同的影响：疏水性的防腐剂分子可把药物分子从CD空穴中释放出来；微疏水性的分子如乙醇和丙烯乙二醇都有降低包合的趋势；羟丙基纤维素能增强包合作用。因此，在实际应用中，应针对不同的药味、不同的处方，采用正交设计或均匀设计等方法优选择最合适的添加剂。
采用创新工艺当前经常采用的饱和水溶液法在包合成品挥发油或油状原料药品时较为方便，但在包合两种药材的挥发油时，须先提取挥发油后再包合，工艺复杂，耗时较长，且易造成挥发油损失。相对而言，机械研磨法和液液包合法有希望成为新剂型药物载体工业化生产的有效途径。其中后者可以省去挥发油提取和再分散过程，减少挥发油的损失，从而缩短整个工艺所需的时间。另外，在包合介质中加入高聚物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)等也可提高包合率。
寻找安全的β-CD衍生物中药制剂的刺激作用有可能来自药物的内在毒性，也有可能来自药物调配中必须加入的赋形剂的毒性。通过形成包合物，药物或赋形剂的刺激作用可能得到改善。目前，羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)已被美国药典收载为注射用辅料，β-CD也有望被收载。
, 百拇医药
国外研究结果表明，β-CD衍生物是改进药剂处方十分有效的工具，具有广阔的开发前景。如甲哌氯丙嗪是一种精神药物，能引起皮肤刺激，γ-CD和β-CD均能减轻甲哌氯丙嗪的皮肤刺激，而α-CD则会增加这种刺激。γ-CD本身刺激性很小，在防止红细胞溶血方面最有效。
β-CD分子间的氢键是其水溶性小并具有毒性的主要原因，故开发新的衍生物应着力于消除形成分子间氢键的基团。DM-β-CD的水溶性是母体的26倍，但不能减轻肝肾毒性。G2-β-CD在大鼠血中易代谢为水溶性强的G1-β-CD，即使浓度高也无肝肾毒性。将结晶β-CD衍生为水溶性大的无定形羟烷基醚或磺烷基醚β-CD可消除全身毒性。口服β-CD因分子大，亲脂性弱而从胃肠道吸收极少，主要从粪便排出，因此口服β-CD衍生物无毒，但若口服>16克可引起软便和腹泻，可能与其增加了体内重要亲脂性物质的排泄，或增溶并吸收了胃肠道中的脂溶性毒物有关。因此，寻找更安全的β-CD衍生物的研究仍需不断深入。
(郭雪飞 李纪伟 王亮), 百拇医药(郭雪飞；李纪伟；王亮)