慢性阻塞性肺疾病诊治进展
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慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种严重威胁人类健康的疾病。近年来发表的相关科研文献逐渐增多,反映了目前对COPD的认识水平正在不断提高。荷兰莱顿大学医学中心Rabe等总结了COPD的最新诊治进展,摘要报告如下。
定义的更新
最新的COPD定义更注重COPD的肺外效应和合并症对其严重程度的影响,且在COPD的临床管理中也更关注对其肺外效应和合并症的处理及对其严重程度和生活质量的影响。
国际指南普遍主张,采用给予支气管扩张剂后的肺功能数值来评价COPD的疾病严重程度分级。然而,对于使用支气管扩张剂后肺功能的相应参考值尚未进行深入研究。
最近有一项研究随机纳入一组成年受试者,试图评估其使用支气管扩张剂后一秒钟用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)及FEV1/FVC的参考值。结果显示,FEV1和FVC均随年龄的增加而下降,并随身高的增加而增加。使用支气管扩张剂后FEV1/FVC的正常值下限(LLN)在男性和女性人群中均超过0.7。使用支气管扩张剂后较使用前FEV1和FEV1/FVC的预计值高。因此,使用支气管扩张剂后的预计值可避免高估FEV1及低估COPD的严重程度。
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COPD全球倡议(GOLD)主张将使用支气管扩张剂后的FEV1/FVC比值固定为0.7,而不是用FEV1/FVC的正常值下限为临界值来定义气流受限。由于此比值随着年龄的增长而下降,因此可能将老年人过度诊断为轻度COPD患者。考虑到肺功能的可变性,根据两次检测结果判断COPD患者的肺功能是好转还是恶化,应该采用FEV1的绝对值而不是百分比。
流行病学
由于不同国家的COPD定义及诊断标准不同,因此很难比较不同国家COPD的发病情况。全球40岁以上成人COPD发病率约为9%~10%,吸烟者发病率较不吸烟者高,男性较女性高。
一项纳入8215名年龄大于35岁成人的研究表明,通过肺功能诊断为COPD的比例高达13.3%,而且80%的患者在此前漏诊,其中甚至包括肺功能评价为重度和极重度的COPD患者。有趣的是,与以往研究比较,有一部分表现为慢性咳嗽或咳痰的患者为COPD的高危人群,并且与吸烟因素无关。
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影响死亡率的因素
在许多国家,COPD是重要的死因之一。并且,由于吸烟人口的增多及人口老龄化,COPD死亡率仍在不断升高。但某些欧洲国家报告,COPD的死亡率在下降。在英国,过去30年中,男性COPD死亡率下降,而女性COPD死亡率逐渐升高,并且在将来COPD死亡率的性别差异有可能消失。女性因暴露于家庭生物燃料污染而发展成COPD,导致生活质量下降及死亡率增加,其临床特点与吸烟者COPD相同。
长期接受氧疗的重度COPD患者,女性较男性更易死亡。其他独立死亡危险因素还包括动脉氧分压(PaO2)下降和体质指数(BMI)下降。无脂肪组织指数降低的COPD患者即使BMI正常,其预后也较差。因此,在常规评价COPD患者的预后时,应考虑以上参数。
另外,如果患者FEV1下降的速度较快,其死亡危险及与COPD相关的住院时间会相应增加。重度肺气肿是独立于高龄、低BMI、氧疗及充气过度之外的死亡危险因素。
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影像学技术的进步
COPD气流受限不但与小气道疾病(闭塞性细支气管炎)有关,还与肺实质结构的破坏(肺气肿)有关,在不同患者中两者所起的作用不同。薄层CT通过检测低附着区域可用于量化肺气肿,因此确立了CT在诊断肺气肿中的地位。然而,由于气流受限主要是小气道疾病所致,因此用FEV1来评价气流受限与用CT来评价肺气肿的严重程度之间并无很好的相关性。
近年来,有关CT技术的进展使其用于定量分析气道的异常成为可能。仿真支气管镜是基于CT技术评价气道腔内病变的一种新的无创性方法,其评价气道病变可达第八级支气管。理论上,薄层CT可以测量内径为1~2 mm的气道,因此CT可用于评价很多疾病的气道形态。
新影像技术软件通过曲线多维重建法来测量气道大小,结果表明气道管腔面积和气道壁面积均与FEV1占预计值的百分比相关,当气道越小时相关系数越大。
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核医学扫描成像技术也用于评价COPD和肺气肿,及提供功能学影像。133Xe气体颗粒可用于肺通气显像,其中,单光子发射CT(SPECT)可用于评价小气道疾病及肺气肿,SPECT影像在评价小气道疾病(包括肺气肿在内)较高分辨率CT更有优势。
弥散加权超极化的3He磁共振成像被证实与肺功能,特别是肺一氧化碳弥散量(DLCO)相关。动态比较增强核磁影像可发现肺外周血管的异常,这些技术也可用于评价肺气肿。
急性加重
COPD急性加重可定义为,与COPD患者的基础状态相比,其呼吸困难、咳嗽、咳痰发生变化或出现急性加重,导致需要改变日常的规律治疗方案。急性加重的频率随患者的病情严重程度增加而升高,并且与患者的一般健康状况差相关。COPD急性加重可增加医疗机构的负担。
呼吸道细菌与病毒感染与COPD患者稳定期及急性加重期的症状有关,并且与气道的急性炎症相关。目前尚无确切证据表明感染与急性炎症及急性加重之间存在因果关系,加上呼吸道病毒感染所起的重要作用,可以解释为什么目前在COPD急性加重期治疗中使用抗生素仍有争议。
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由于COPD患者的呼吸系统症状无特异性,COPD急性加重的原因仍很难确定。血清生物标志物如N端脑钠肽(nT-BNP)及肌钙蛋白有助于鉴别急性心衰与其他原因所致的呼吸因难加重,而且BNP是慢性肺部疾病合并显著肺动脉高压的预后及监测指标之一。
另外,动脉血二氧化碳分压(PaCO2)和呼吸频率也有助于评价COPD急性加重的病情严重程度。COPD患者出现血栓栓塞症的危险性显著升高,肺栓塞可以导致COPD患者出现急性呼吸困难。
治疗相关的临床试验
有一项研究纳入140例COPD患者,以及大量活检标本,研究沙美特罗和(或)氟替卡松丙酸酯(FP)对COPD气道炎症的影响。结果显示,在支气管活检标本和诱导痰中均可以观察到细胞组成的变化,FEV1提高173 ml。这证实,抗炎治疗可提高COPD患者的临床疗效。
另外一项大型随机双盲研究也证实,使用长效β2受体激动剂(LABA)和吸入糖皮质激素联合治疗在缓解重度COPD患者中至重度急性加重方面较单用沙美特罗有效。
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TORCH试验是第一项研究联合治疗对COPD整体死亡率影响的临床试验,研究纳入6112例COPD患者(FEV1占预计值的44%),主要终点为比较沙美特罗和(或)PF与安慰剂组的3年死亡率。TORCH试验证实,联合治疗对COPD患者急性加重、减少药物使用、生活健康状态等方面有益。
尽管TORCH试验未达到主要研究终点,但该研究显示COPD患者随时间的远期肺功能下降曲线发生变化,这一发现可能会对COPD患者的长期治疗有重要意义。另外,TORCH研究也证实LABA和吸入糖皮质激素(ICS)联合治疗在降低COPD急性加重发生率方面优于单药治疗。
新药的研发
治疗COPD的新药较少,但仍有一些新药在进行临床试验。根据GOLD指南,目前尚无药物可改变COPD患者肺功能的长期下降趋势。然而,在一项为期24周的治疗中重度COPD患者的临床试验中,cilomilast [一种选择性的磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂]可以维持患者的肺功能,提高患者的健康状况,并降低急性发作发生率。该研究表明,cilomilast除可以减轻患者的临床症状外,还有可能阻止与COPD相关的肺功能下降。
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肿瘤坏死因子(TNF)-α作为一种启动COPD炎症的最初炎症介质在COPD的发病机制中起重要作用。大量研究表明,COPD患者TNF-α水平显著增加,并且与COPD的全身表现相关。在2005年,一项小样本研究显示,静脉输注3次英夫利西单抗(一种TNF-α拮抗剂)对COPD无治疗效果,对患者的痰中性粒细胞数也无影响。
研究者进一步研究了英夫利西单抗治疗中重度COPD的疗效及安全性,在这一项多中心随机试验中,英夫利西单抗对主要终点慢性呼吸问卷总评分无显著影响,对次要终点吸入支气管扩张剂后的FEV1、6分钟步行距离、中重度COPD急性加重的短暂呼吸困难指数也无显著影响。另外,接受英夫利西单抗治疗的患者的肺炎发生率更高。
小结
越来越多的研究表明,COPD是一种全身性疾病,经常伴有严重的合并症,并可能会影响COPD的病情严重程度及患者的死亡率。新的研究强调了COPD急性加重的复杂性,特别是血栓栓塞症及急性心衰在其中所起的潜在作用。有关药物治疗对COPD患者死亡率影响的最大规模随机临床试验结果的发表,为今后COPD的治疗提供了重要的数据。
[北京协和医院呼吸内科 蔡柏蔷 谢世光 摘译自Am J Respir Crit Care Med 2007,175(12): 1222], 百拇医药
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