糖尿病与心力衰竭
心血管并发症是我国危害最大的糖尿病慢性并发症
糖尿病是一种世界性流行性疾病,其患病率日益增高,据世界卫生组织(WHO)估计,目前全球已有糖尿病患者1.75亿左右,至2025年将达3亿。在我国,包括糖尿病在内的慢性非传染性疾病也已成为威胁群众健康的重大社会问题1。截至2006年,中国已成为糖尿病第二大国,有近4000万糖尿病患者,仅次于印度。从1986年到2003年,我国糖尿病发病率从0.9%增加到3%,增长了3倍。这样的增长趋势将导致我国每天增加3000例,每年增加120万例2发新糖尿病患者。
2001年,中华医学会糖尿病学分会对我国大城市24496例内分泌科住院糖尿病患者的并发症及合并大血管疾病状况进行了回顾性分析,发现我国糖尿病住院患者慢性并发症发生比例非常高,合并高血压、心脑血管病、眼及肾脏病变者均达到1/3左右,合并神经病变者达到半数以上。心血管并发症患病率虽比西方国家低,但已成为我国致残、致死率最高,危害最大的糖尿病慢性并发症1。
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研究表明,一旦被确诊为糖尿病,其未来10年发生心血管事件的危险就与已得过一次心肌梗死的患者相似,因此,糖尿病又被称为冠心病的等危症3。Framingham报告显示,男性糖尿病患者心血管疾病的发病率比非糖尿病者高2倍,在女性中这一比例达到近3倍,45~54岁的女性发生心血管疾病的风险高达5.77倍4。约70%的糖尿病患者最终死于心血管并发症,这意味着每3例糖尿病患者中就有2例以上最终死于心血管疾病5。而作为心脏疾病终末阶段的心力衰竭(简称心衰),也已成为严重的公共卫生问题。
糖尿病心力衰竭及其机制
心衰是指各种心脏疾病(如冠心病引起的心肌功能不全、高血压、心律失常、瓣膜异常、甲亢等)导致心功能不全的一种综合征。大多数情况下,这是指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要,器官、组织血液灌注不足,同时出现肺循环和(或)体循环淤血的表现。少数情况下,心肌收缩力尚可使心排血量维持正常,但由于异常增高的左心室充盈压使肺静脉回流受阻,而导致肺循环淤血,称为舒张期心衰6。
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Framingham研究表明,糖尿病或糖耐量异常是心血管事件的独立危险因素7。糖尿病可影响患者的心肌功能,导致糖尿病心肌病变,表现为心衰或无症状的左心室收缩功能异常。糖化血红蛋白(HbA1c)每升高1%,心衰发生危险就可增加8%~15%8。心衰患者糖尿病患病率达20%,糖尿病患者合并心衰的发生率明显高于非糖尿病者。小于65岁的男性糖尿病患者合并心衰的可能性是非糖尿病者的4倍,而对于小于65岁的女性,则达到8倍8。Nichols等在对10000例糖尿病患者的研究发现:研究初始时,12%的患者合并心衰;8400多例无心衰的糖尿病患者中,心衰的年发生率是3.3%9。老年糖尿病患者心衰发生率更高,5例老年患者中就有1例合并心衰。Aronow 等在老年人中进行的心衰研究发现:随访43周,糖尿病患者心衰发生率为39%,而非糖尿病患者为23%10。
糖尿病患者发生心衰的原因包括糖尿病心肌病、高血压、心肌缺血、冠状动脉疾病、糖尿病微血管病、内皮功能障碍、肾素-血管紧张素系统和交感神经系统激活、心脏重构、游离脂肪酸利用增加、胎儿基因程序诱导等。高血糖对心肌的损害可从以下几个方面分析:首先,由于心肌细胞利用糖障碍,导致脂肪酸代谢增加,进而导致心肌细胞氧耗增加。此外,发生糖尿病时丙酮酸脱氢酶受抑制,导致糖和丙酮酸利用障碍、乳酸堆积和有毒性的脂质中间代谢产物堆积,干扰线粒体ATP的产生和细胞内钙离子的稳态,进一步损伤心肌功能。再者,高血糖可导致氧化应激,使二脂酰甘油和蛋白激酶C激活,促使转化生长因子β(TGF-β)表达增加,使纤维组织增生,心肌变厚变硬,心室充盈受阻,心肌收缩力降低,从而使心功能减退。长期高血糖也可导致心肌及血管壁基质蛋白的非酶糖化,产生糖基化终末产物及活性氧分子。糖基化终末产物促进相邻的胶原耦合,导致胶原弹性丧失,并最终损伤血管及心肌的顺应性。
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其他机制也促进糖尿病患者出现心衰。如糖尿病患者胎儿基因程序的导入使β肌球蛋白重链表达上调及α肌球蛋白重链表达下调,导致心肌收缩功能受损及左室肥厚。肌浆网钙ATP酶表达下调及活力降低使心肌对钙离子的处理能力下降,诱发心肌松弛功能异常。糖尿病患者有胰岛素抵抗,除了肌细胞、脂肪细胞和肝细胞对胰岛素敏感性降低外,血管内皮细胞也会发生抵抗,表现为内皮功能异常。内皮功能障碍使血管对一氧化氮的利用降低,加速动脉粥样硬化进展,减少胶原形成,降低动脉强度。这些改变共同促进心室重塑及疾病进展。最后,糖尿病自主神经病变也促进心肌收缩及舒张功能受损,使心功能减退,心衰发生11。
心衰与糖尿病肾病、肾功能不全也密切相关。糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症,尤其在老年糖尿病患者中普遍存在。上海社区糖尿病及糖尿病前期慢性肾脏并发症患病现状调查结果显示12:在糖尿病人群中,肾小球滤过率(cGFR)<60 ml/min-1·(1.73 m2)-1的比例为38.2%,尿白蛋白排泄率(UAE)≥30 mg/24 h者为25.4%。2006年西班牙的高血压和2型糖尿病患者心血管风险(RICARHD)研究是一项多中心横断面调查,该研究评估高血压和2型糖尿病患者心脏和肾脏损害的患病率。研究对象为2339例年龄55岁以上、被确诊高血压和2型糖尿病6个月以上的门诊患者。结果显示,cGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1 的患者达45.1%,UAE≥30 mg/24 h者为58.7%13。肾功能不全可导致水钠潴留,从而引起心脏前负荷增加,从而影响心脏功能。严重肾衰可引起心衰。
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糖尿病心力衰竭的处理
糖尿病心衰的治疗要注意3个方面:①控制高血糖。良好的血糖控制有助于改善心肌代谢状态。在选择降糖药时,应注意避免应用可加重心衰的药物。同时,治疗过程中也必须注意避免低血糖。②积极处理相关合并症(如高血压、血脂异常、肥胖等)。研究已证实,控制血压、降低低密度脂蛋白胆固醇以及抗血小板治疗能显著降低糖尿病心衰患者的病死率。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂是治疗糖尿病高血压的一线用药,但在用药过程中,应定期检查血钾和肾功能。鉴于利尿剂与β受体阻滞剂对血脂和血糖的不利影响,二药在糖尿病高血压患者中一般不单独作为降压药物使用,但可以短期、小剂量、联合用药。还需特别强调的是,降压药对糖尿病患者肾脏及心血管危险的保护益处在降压充分达标的基础上才能实现。另据资料显示,约70%的2型糖尿病患者有明显的血脂异常,这是2型糖尿病患者心血管事件发生率增加的一个重要原因。他汀类药物可作为首选用药。贝特类降甘油三酯的效果优于他汀类,并可升高高密度脂蛋白胆固醇浓度。烟酸类药物升高血糖作用明显,应用该类药物进行调脂治疗时,要密切监测血糖。③对糖尿病患者心衰的处理原则与对非糖尿病患者基本相同,常规用于非糖尿病心衰患者的心衰治疗药物也可应用于糖尿病心衰患者。ACEI和β受体阻滞剂可延缓心衰进展,但应用于糖尿病患者时,应注意其掩盖低血糖症状、加重葡萄糖耐受不良或胰岛素抵抗的作用。尽管利尿剂能明显减轻心衰症状,但到目前为止,利尿剂能否改善糖尿病患者心衰预后尚不明确,甚至出现互相矛盾的报道。目前,地高辛是唯一不增加心衰患者死亡率的洋地黄类药物。对于糖尿病心衰患者,如果经ACEI、利尿剂、β受体阻滞剂治疗后,心衰症状仍持续存在,可考虑使用地高辛改善临床状况8。
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需注意的是,在控制血糖方面,并非所有控制血糖的药物均能用于有心衰的糖尿病患者。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(TZDs)是一种被称为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的配体。TZDs在体内与PPARγ异二聚体结合,并使之激活,增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取和脂肪合成,达到改善胰岛素抵抗,控制血糖的目的。许多临床研究结果显示,此类药物的主要不良反应是水钠潴留。其机制不十分清楚,可能与多种因素有关:①增加血浆肾素水平和醛固酮水平,从而使交感神经活性增加,肾排钠减少,水钠潴留;②与胰岛素协同引起动脉扩张,导致钠离子重吸收,进而增加细胞外液量;③间质离子转运的改变、内皮通透性的变化和PPARγ介导的血管渗透生长因子表达,也是TZDs引起水肿的可能机制。但有关TZDs对心脏结构和功能影响的几项研究结果仍颇具争议14,15。目前用于临床的TZDs主要是罗格列酮和吡格列酮。DREAM研究、ADOPT研究均显示,罗格列酮可增加心衰发生率。PROactive研究也证实,吡格列酮增加心衰风险。2007年5月《新英格兰医学杂志》上Nissen等对42项随机临床对照研究(包括DREAM和ADOPT研究)进行荟萃分析显示,罗格列酮可增加心肌梗死43%,增加心血管死亡风险63%16。尽管RECORD中期结果提示,罗格列酮增加心血管风险无统计学差异17,但充血性心衰风险显著增加。因此,美国糖尿病学会(ADA)以及欧洲心脏病学会和欧洲糖尿病研究学会(ESC/EASD)指南明确指出,心衰和其他心血管疾病患者慎用,心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰患者禁用18,19。肾衰时,虽然TZDs的代谢不受影响,但由于水钠潴留使心衰风险增加,因此肾衰患者也应慎用TZDs。
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另外,由于双胍类能增加基础状态下葡萄糖无氧酵解,使乳酸水平增加,因此,双胍类在缺氧、缺血、应激等严重心肺疾病情况下易导致乳酸酸中毒。尽管二甲双胍乳酸酸中毒发生率为3/10万人年,但患者死亡率高达50%20。因此,ADA和EASD指南指出,对于心衰和严重心肺疾病患者,慎用二甲双胍。因此,糖尿病合并心功能不全时,应用降糖药要慎重18,19。
结语
从2001年起,每年世界糖尿病日都将关注的重点放在糖尿病并发症的预防和控制上。糖尿病并发症的高致残、致死率已严重危害大众健康。如何有效减少、预防糖尿病并发症,尤其是心血管并发症(包括心衰),是目前和将来糖尿病治疗的重点。要遏制这个复杂疾病的流行,减轻它对个人、家庭和社会所造成的危害,需要整个社会、政府、卫生部门以及广大医务工作者的重视和积极投入。减少并发症,提高生存率,降低致残率,是糖尿病治疗的最终目标,也是每一位医务工作者义不容辞的责任和使命。, 百拇医药
糖尿病是一种世界性流行性疾病,其患病率日益增高,据世界卫生组织(WHO)估计,目前全球已有糖尿病患者1.75亿左右,至2025年将达3亿。在我国,包括糖尿病在内的慢性非传染性疾病也已成为威胁群众健康的重大社会问题1。截至2006年,中国已成为糖尿病第二大国,有近4000万糖尿病患者,仅次于印度。从1986年到2003年,我国糖尿病发病率从0.9%增加到3%,增长了3倍。这样的增长趋势将导致我国每天增加3000例,每年增加120万例2发新糖尿病患者。
2001年,中华医学会糖尿病学分会对我国大城市24496例内分泌科住院糖尿病患者的并发症及合并大血管疾病状况进行了回顾性分析,发现我国糖尿病住院患者慢性并发症发生比例非常高,合并高血压、心脑血管病、眼及肾脏病变者均达到1/3左右,合并神经病变者达到半数以上。心血管并发症患病率虽比西方国家低,但已成为我国致残、致死率最高,危害最大的糖尿病慢性并发症1。
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研究表明,一旦被确诊为糖尿病,其未来10年发生心血管事件的危险就与已得过一次心肌梗死的患者相似,因此,糖尿病又被称为冠心病的等危症3。Framingham报告显示,男性糖尿病患者心血管疾病的发病率比非糖尿病者高2倍,在女性中这一比例达到近3倍,45~54岁的女性发生心血管疾病的风险高达5.77倍4。约70%的糖尿病患者最终死于心血管并发症,这意味着每3例糖尿病患者中就有2例以上最终死于心血管疾病5。而作为心脏疾病终末阶段的心力衰竭(简称心衰),也已成为严重的公共卫生问题。
糖尿病心力衰竭及其机制
心衰是指各种心脏疾病(如冠心病引起的心肌功能不全、高血压、心律失常、瓣膜异常、甲亢等)导致心功能不全的一种综合征。大多数情况下,这是指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要,器官、组织血液灌注不足,同时出现肺循环和(或)体循环淤血的表现。少数情况下,心肌收缩力尚可使心排血量维持正常,但由于异常增高的左心室充盈压使肺静脉回流受阻,而导致肺循环淤血,称为舒张期心衰6。
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Framingham研究表明,糖尿病或糖耐量异常是心血管事件的独立危险因素7。糖尿病可影响患者的心肌功能,导致糖尿病心肌病变,表现为心衰或无症状的左心室收缩功能异常。糖化血红蛋白(HbA1c)每升高1%,心衰发生危险就可增加8%~15%8。心衰患者糖尿病患病率达20%,糖尿病患者合并心衰的发生率明显高于非糖尿病者。小于65岁的男性糖尿病患者合并心衰的可能性是非糖尿病者的4倍,而对于小于65岁的女性,则达到8倍8。Nichols等在对10000例糖尿病患者的研究发现:研究初始时,12%的患者合并心衰;8400多例无心衰的糖尿病患者中,心衰的年发生率是3.3%9。老年糖尿病患者心衰发生率更高,5例老年患者中就有1例合并心衰。Aronow 等在老年人中进行的心衰研究发现:随访43周,糖尿病患者心衰发生率为39%,而非糖尿病患者为23%10。
糖尿病患者发生心衰的原因包括糖尿病心肌病、高血压、心肌缺血、冠状动脉疾病、糖尿病微血管病、内皮功能障碍、肾素-血管紧张素系统和交感神经系统激活、心脏重构、游离脂肪酸利用增加、胎儿基因程序诱导等。高血糖对心肌的损害可从以下几个方面分析:首先,由于心肌细胞利用糖障碍,导致脂肪酸代谢增加,进而导致心肌细胞氧耗增加。此外,发生糖尿病时丙酮酸脱氢酶受抑制,导致糖和丙酮酸利用障碍、乳酸堆积和有毒性的脂质中间代谢产物堆积,干扰线粒体ATP的产生和细胞内钙离子的稳态,进一步损伤心肌功能。再者,高血糖可导致氧化应激,使二脂酰甘油和蛋白激酶C激活,促使转化生长因子β(TGF-β)表达增加,使纤维组织增生,心肌变厚变硬,心室充盈受阻,心肌收缩力降低,从而使心功能减退。长期高血糖也可导致心肌及血管壁基质蛋白的非酶糖化,产生糖基化终末产物及活性氧分子。糖基化终末产物促进相邻的胶原耦合,导致胶原弹性丧失,并最终损伤血管及心肌的顺应性。
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其他机制也促进糖尿病患者出现心衰。如糖尿病患者胎儿基因程序的导入使β肌球蛋白重链表达上调及α肌球蛋白重链表达下调,导致心肌收缩功能受损及左室肥厚。肌浆网钙ATP酶表达下调及活力降低使心肌对钙离子的处理能力下降,诱发心肌松弛功能异常。糖尿病患者有胰岛素抵抗,除了肌细胞、脂肪细胞和肝细胞对胰岛素敏感性降低外,血管内皮细胞也会发生抵抗,表现为内皮功能异常。内皮功能障碍使血管对一氧化氮的利用降低,加速动脉粥样硬化进展,减少胶原形成,降低动脉强度。这些改变共同促进心室重塑及疾病进展。最后,糖尿病自主神经病变也促进心肌收缩及舒张功能受损,使心功能减退,心衰发生11。
心衰与糖尿病肾病、肾功能不全也密切相关。糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症,尤其在老年糖尿病患者中普遍存在。上海社区糖尿病及糖尿病前期慢性肾脏并发症患病现状调查结果显示12:在糖尿病人群中,肾小球滤过率(cGFR)<60 ml/min-1·(1.73 m2)-1的比例为38.2%,尿白蛋白排泄率(UAE)≥30 mg/24 h者为25.4%。2006年西班牙的高血压和2型糖尿病患者心血管风险(RICARHD)研究是一项多中心横断面调查,该研究评估高血压和2型糖尿病患者心脏和肾脏损害的患病率。研究对象为2339例年龄55岁以上、被确诊高血压和2型糖尿病6个月以上的门诊患者。结果显示,cGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1 的患者达45.1%,UAE≥30 mg/24 h者为58.7%13。肾功能不全可导致水钠潴留,从而引起心脏前负荷增加,从而影响心脏功能。严重肾衰可引起心衰。
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糖尿病心力衰竭的处理
糖尿病心衰的治疗要注意3个方面:①控制高血糖。良好的血糖控制有助于改善心肌代谢状态。在选择降糖药时,应注意避免应用可加重心衰的药物。同时,治疗过程中也必须注意避免低血糖。②积极处理相关合并症(如高血压、血脂异常、肥胖等)。研究已证实,控制血压、降低低密度脂蛋白胆固醇以及抗血小板治疗能显著降低糖尿病心衰患者的病死率。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂是治疗糖尿病高血压的一线用药,但在用药过程中,应定期检查血钾和肾功能。鉴于利尿剂与β受体阻滞剂对血脂和血糖的不利影响,二药在糖尿病高血压患者中一般不单独作为降压药物使用,但可以短期、小剂量、联合用药。还需特别强调的是,降压药对糖尿病患者肾脏及心血管危险的保护益处在降压充分达标的基础上才能实现。另据资料显示,约70%的2型糖尿病患者有明显的血脂异常,这是2型糖尿病患者心血管事件发生率增加的一个重要原因。他汀类药物可作为首选用药。贝特类降甘油三酯的效果优于他汀类,并可升高高密度脂蛋白胆固醇浓度。烟酸类药物升高血糖作用明显,应用该类药物进行调脂治疗时,要密切监测血糖。③对糖尿病患者心衰的处理原则与对非糖尿病患者基本相同,常规用于非糖尿病心衰患者的心衰治疗药物也可应用于糖尿病心衰患者。ACEI和β受体阻滞剂可延缓心衰进展,但应用于糖尿病患者时,应注意其掩盖低血糖症状、加重葡萄糖耐受不良或胰岛素抵抗的作用。尽管利尿剂能明显减轻心衰症状,但到目前为止,利尿剂能否改善糖尿病患者心衰预后尚不明确,甚至出现互相矛盾的报道。目前,地高辛是唯一不增加心衰患者死亡率的洋地黄类药物。对于糖尿病心衰患者,如果经ACEI、利尿剂、β受体阻滞剂治疗后,心衰症状仍持续存在,可考虑使用地高辛改善临床状况8。
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需注意的是,在控制血糖方面,并非所有控制血糖的药物均能用于有心衰的糖尿病患者。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(TZDs)是一种被称为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的配体。TZDs在体内与PPARγ异二聚体结合,并使之激活,增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取和脂肪合成,达到改善胰岛素抵抗,控制血糖的目的。许多临床研究结果显示,此类药物的主要不良反应是水钠潴留。其机制不十分清楚,可能与多种因素有关:①增加血浆肾素水平和醛固酮水平,从而使交感神经活性增加,肾排钠减少,水钠潴留;②与胰岛素协同引起动脉扩张,导致钠离子重吸收,进而增加细胞外液量;③间质离子转运的改变、内皮通透性的变化和PPARγ介导的血管渗透生长因子表达,也是TZDs引起水肿的可能机制。但有关TZDs对心脏结构和功能影响的几项研究结果仍颇具争议14,15。目前用于临床的TZDs主要是罗格列酮和吡格列酮。DREAM研究、ADOPT研究均显示,罗格列酮可增加心衰发生率。PROactive研究也证实,吡格列酮增加心衰风险。2007年5月《新英格兰医学杂志》上Nissen等对42项随机临床对照研究(包括DREAM和ADOPT研究)进行荟萃分析显示,罗格列酮可增加心肌梗死43%,增加心血管死亡风险63%16。尽管RECORD中期结果提示,罗格列酮增加心血管风险无统计学差异17,但充血性心衰风险显著增加。因此,美国糖尿病学会(ADA)以及欧洲心脏病学会和欧洲糖尿病研究学会(ESC/EASD)指南明确指出,心衰和其他心血管疾病患者慎用,心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰患者禁用18,19。肾衰时,虽然TZDs的代谢不受影响,但由于水钠潴留使心衰风险增加,因此肾衰患者也应慎用TZDs。
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另外,由于双胍类能增加基础状态下葡萄糖无氧酵解,使乳酸水平增加,因此,双胍类在缺氧、缺血、应激等严重心肺疾病情况下易导致乳酸酸中毒。尽管二甲双胍乳酸酸中毒发生率为3/10万人年,但患者死亡率高达50%20。因此,ADA和EASD指南指出,对于心衰和严重心肺疾病患者,慎用二甲双胍。因此,糖尿病合并心功能不全时,应用降糖药要慎重18,19。
结语
从2001年起,每年世界糖尿病日都将关注的重点放在糖尿病并发症的预防和控制上。糖尿病并发症的高致残、致死率已严重危害大众健康。如何有效减少、预防糖尿病并发症,尤其是心血管并发症(包括心衰),是目前和将来糖尿病治疗的重点。要遏制这个复杂疾病的流行,减轻它对个人、家庭和社会所造成的危害,需要整个社会、政府、卫生部门以及广大医务工作者的重视和积极投入。减少并发症,提高生存率,降低致残率,是糖尿病治疗的最终目标,也是每一位医务工作者义不容辞的责任和使命。, 百拇医药