通心络对AMI大鼠衰竭心肌 TNF-α mRNA和BNP mRNA表达影响的研究(二)
神经内分泌的过度激活,使得异常升高的血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、去甲肾上腺素(NE)、醛固酮(Ald)和内皮素等直接作用于心肌,促进心肌肥厚、心肌细胞凋亡和间质纤维化。压力/容量负荷促进心肌组织分泌心房钠尿肽(ANP)和B型钠尿肽(BNP)的同时,进一步导致各种细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)等的分泌。多种神经内分泌激素和细胞因子的长期、慢性激活,加重心肌损伤和心功能恶化。因此,从细胞生物学和分子生物学角度探究基因调控对慢性心力衰竭(CHF)发生的作用十分必要。本研究初步探讨实验性AMI后心衰大鼠神经内分泌激素与细胞因子之间的相关问题。
AMI大鼠心脏重量、心重指数与心功能的变化
本试验结果显示,AMI 2周后各心肌梗死组大鼠的心脏重量、心脏与体重比明显高于假手术组(P<0.05~P<0.01),应用通心络和西拉普利后,这一上升趋势被抑制,但未能达到假手术组水平。AMI后大鼠左、右心室重量增加,这与心肌肥厚和胶原过度沉积有关,未梗死心肌的反应性肥大、纤维母细胞增生、胶原合成增多和间质纤维化使心脏的重量增加,心室的结构和形态改变,从而增加室壁的僵硬度,降低心室顺应性,导致心室舒张功能障碍,左心室扩张和室壁张力的增加导致收缩功能减低。左心室压力上升和下降的最大变化速率(±dp/dtmax)是一简单而敏感的参数,可较好地反映心肌的收缩和舒张功能,LVSP和LVEDP也反映左心室收缩和舒张功能。各梗死组与假手术组比较,±dp/dtmax、LVSP 显著下降,LVEDP明显升高(P<0.05或P<0.01)。通心络、西拉普利组与AMI对照组比较LVSP、±dp/dtmax均有明显升高,LVEDP明显降低(P<0.05或P<0.01)。以上表明,大鼠心脏收缩与舒张功能均有显著改善。通心络组与西拉普利组比较无显著组间差异(P>0.05)。
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肾素血管紧张素系统的激活
在CHF的病理过程中,肾素血管紧张素系统(RAS)的过度激活是神经内分泌系统调节反应之一。尤其是AngⅡ不仅是一个重要的活性肽,而且还是心脏生长调节因子。AngⅡ可直接或间接通过醛固酮、内皮素、转化生长因子β1的作用,促进心肌纤维化[2~5]。目前,对AngⅡ在心室重塑中重要作用的认识已进入分子基因水平。本实验结果显示,各梗死组大鼠血浆AngⅡ与假手术组比较均明显增加(P﹤0.01),通心络组、西拉普利组与AMI对照组比较,血浆AngⅡ明显降低(P﹤0.01),但与假手术组比较,仍有显著差异(P﹤0.01)。这表明通心络、西拉普利可以降低血浆AngⅡ水平,但未能完全阻断AMI后CHF大鼠RAS的激活。其原因可能是由于CHF后,神经-内分泌系统活性不能完全恢复,而且RAS的激活还存在旁路途径,应用通心络、西拉普利并不能完全抑制AngⅡ的生成。
TNF-α与CHF
, 百拇医药 近年来认为细胞因子,特别是TNF-α在CHF的病理生理和发病机制中发挥重要作用[6~8]。心脏既是TNF-α作用的靶器官,也是其生物合成的部位,AMI后心肌组织缺氧、血流动力学及神经内分泌异常均可促使心肌组织合成TNF-α[6,9]。正常情况下TNF-α仅在心肌间质的巨噬细胞中产生,当心肌受损时,成熟的心肌细胞本身亦可有TNF-α mRNA表达及其蛋白质的合成。TNF-α的局部升高可直接影响心功能,与心衰的发生有关。它导致的心肌机能障碍包括钙平衡的改变、直接的细胞毒作用、氧化张力、兴奋-收缩偶联的破坏、心肌细胞凋亡和坏死,心肌细胞丢失并被非心肌细胞取代,导致心室腔扩大,纤维结缔组织增生等构成心肌重塑的特征性改变[10,11]。本实验发现,各梗死组大鼠的血浆TNF-α水平与假手术组比较明显升高(P<0.05或P<0.01),心肌组织TNF-α mRNA的大量表达显著高于假手术组(P<0.05或P<0.01)。这提示CHF时心脏本身是合成释放TNF-α的重要器官之一。应用通心络、西拉普利2周后,血清TNF-α及心肌TNF-α mRNA表达与AMI对照组比较均有显著降低(P﹤0.05),通心络减少血浆TNF-α的水平及心肌TNF-α mRNA表达的确切途径和机制尚有待进一步研究和探讨。
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B型钠尿肽与CHF
B型钠尿肽是一种由心脏分泌的循环激素,是继ANP后利钠肽家族的重要成员之一。2000年底通过美国FDA批准而成为第一个用于诊断心力衰竭的生化指标。2001年欧洲心脏病学会提出的心力衰竭指南将BNP作为心衰诊断的客观指标[12]。BNP主要来源于心室,可比其他利钠肽更准确地提示左心室功能不全。BNP的释放直接与左心室容量扩张和压力负荷过重成正比,BNP是左心室舒张末压增高和NYHA心功能分级的独立预测因素。一些研究已经证实了快速检测BNP的价值,包括鉴别急诊呼吸困难的病因[13,14],筛选左心室功能障碍的患者[15],指导心力衰竭治疗[16]。本实验结果显示,各急性心肌梗死组大鼠心肌组织BNP mRNA 表达与假手术组比较差异显著(P<0.05或P<0.01)。通心络、西拉普利治疗2周后,心肌BNP mRNA 表达较AMI对照组显著下降(P<0.05)。其机制可能是抑制循环及组织中肾素血管紧张素系统(RAS)的过度激活,增加循环及组织中的缓激肽水平,因而可改善心肌供血,抑制心肌细胞肥大和细胞外基质胶原网增生,改善心脏功能,从而降低室壁应力,降低BNP mRNA表达。
, 百拇医药
通心络是根据中医络病理论研制的复方制剂,由人参、水蛭、全蝎、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、冰片、土鳖虫等组方。临床研究表明,通心络对缓解心衰症状、改善心肌缺血有良好疗效,且无明显毒副作用,患者依从性好。本研究显示,通心络可以有效抑制AMI后CHF大鼠循环Ang Ⅱ、TNF-α激活,降低心肌组织TNF-α mRNA和BNP mRNA表达。其作用机制可能是多方面的,尚有待进一步研究。
参考文献
[1] Peffer MA, Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction. Circulation,1990,81:1161-1172.
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[6] Irwin MW, Mak S, Mann DL, et al. Tissue expression and immunolocalization of tumor necrosis factor-α in postinfarction dysfunctional myocardium. Circulation, 1999, 99: 1492-1498.
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[8] Sharma R, AL-Nasser FD, Anker SD, et al. The importance of tumor necrosis factor and lipoproteins in the pathogenesis of chronic heart failure . Heart Fail Monit, 2001, 2(2): 42-47.
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[10] Spinale FG. Bioactive peptide signaling within the myocardial interstitium and the matrix metallo proteinases. Circ Res, 2002, 91: 1082-1084.
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[12] Remmen W J, Swedberg K. European society of cardiology. Comprehensive guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure of the European society of cardiology. Eur J Heart Fail, 2002, 4: 11-22.
[13] Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R, et al. Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting. J Am Coll Cardiol, 2001,37: 379-385.
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[15] Krishnaswamy P, Lubien E, Clopton P, et al. Utility of B-type natriuretic peptide levels in identifying patients with left ventricular systolic or diastolic dysfunction. Am J Med, 2001, 111: 274-279.
[16] Kazanagra R, Chen V, Garcia A, et al. A rapid test for B-type peptide(BNP) correlates with falling wedge pressures in patients treated for decompensated heart failure: a pilot study. J Card Failure, 2001,7:21-29., 百拇医药
AMI大鼠心脏重量、心重指数与心功能的变化
本试验结果显示,AMI 2周后各心肌梗死组大鼠的心脏重量、心脏与体重比明显高于假手术组(P<0.05~P<0.01),应用通心络和西拉普利后,这一上升趋势被抑制,但未能达到假手术组水平。AMI后大鼠左、右心室重量增加,这与心肌肥厚和胶原过度沉积有关,未梗死心肌的反应性肥大、纤维母细胞增生、胶原合成增多和间质纤维化使心脏的重量增加,心室的结构和形态改变,从而增加室壁的僵硬度,降低心室顺应性,导致心室舒张功能障碍,左心室扩张和室壁张力的增加导致收缩功能减低。左心室压力上升和下降的最大变化速率(±dp/dtmax)是一简单而敏感的参数,可较好地反映心肌的收缩和舒张功能,LVSP和LVEDP也反映左心室收缩和舒张功能。各梗死组与假手术组比较,±dp/dtmax、LVSP 显著下降,LVEDP明显升高(P<0.05或P<0.01)。通心络、西拉普利组与AMI对照组比较LVSP、±dp/dtmax均有明显升高,LVEDP明显降低(P<0.05或P<0.01)。以上表明,大鼠心脏收缩与舒张功能均有显著改善。通心络组与西拉普利组比较无显著组间差异(P>0.05)。
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肾素血管紧张素系统的激活
在CHF的病理过程中,肾素血管紧张素系统(RAS)的过度激活是神经内分泌系统调节反应之一。尤其是AngⅡ不仅是一个重要的活性肽,而且还是心脏生长调节因子。AngⅡ可直接或间接通过醛固酮、内皮素、转化生长因子β1的作用,促进心肌纤维化[2~5]。目前,对AngⅡ在心室重塑中重要作用的认识已进入分子基因水平。本实验结果显示,各梗死组大鼠血浆AngⅡ与假手术组比较均明显增加(P﹤0.01),通心络组、西拉普利组与AMI对照组比较,血浆AngⅡ明显降低(P﹤0.01),但与假手术组比较,仍有显著差异(P﹤0.01)。这表明通心络、西拉普利可以降低血浆AngⅡ水平,但未能完全阻断AMI后CHF大鼠RAS的激活。其原因可能是由于CHF后,神经-内分泌系统活性不能完全恢复,而且RAS的激活还存在旁路途径,应用通心络、西拉普利并不能完全抑制AngⅡ的生成。
TNF-α与CHF
, 百拇医药 近年来认为细胞因子,特别是TNF-α在CHF的病理生理和发病机制中发挥重要作用[6~8]。心脏既是TNF-α作用的靶器官,也是其生物合成的部位,AMI后心肌组织缺氧、血流动力学及神经内分泌异常均可促使心肌组织合成TNF-α[6,9]。正常情况下TNF-α仅在心肌间质的巨噬细胞中产生,当心肌受损时,成熟的心肌细胞本身亦可有TNF-α mRNA表达及其蛋白质的合成。TNF-α的局部升高可直接影响心功能,与心衰的发生有关。它导致的心肌机能障碍包括钙平衡的改变、直接的细胞毒作用、氧化张力、兴奋-收缩偶联的破坏、心肌细胞凋亡和坏死,心肌细胞丢失并被非心肌细胞取代,导致心室腔扩大,纤维结缔组织增生等构成心肌重塑的特征性改变[10,11]。本实验发现,各梗死组大鼠的血浆TNF-α水平与假手术组比较明显升高(P<0.05或P<0.01),心肌组织TNF-α mRNA的大量表达显著高于假手术组(P<0.05或P<0.01)。这提示CHF时心脏本身是合成释放TNF-α的重要器官之一。应用通心络、西拉普利2周后,血清TNF-α及心肌TNF-α mRNA表达与AMI对照组比较均有显著降低(P﹤0.05),通心络减少血浆TNF-α的水平及心肌TNF-α mRNA表达的确切途径和机制尚有待进一步研究和探讨。
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B型钠尿肽与CHF
B型钠尿肽是一种由心脏分泌的循环激素,是继ANP后利钠肽家族的重要成员之一。2000年底通过美国FDA批准而成为第一个用于诊断心力衰竭的生化指标。2001年欧洲心脏病学会提出的心力衰竭指南将BNP作为心衰诊断的客观指标[12]。BNP主要来源于心室,可比其他利钠肽更准确地提示左心室功能不全。BNP的释放直接与左心室容量扩张和压力负荷过重成正比,BNP是左心室舒张末压增高和NYHA心功能分级的独立预测因素。一些研究已经证实了快速检测BNP的价值,包括鉴别急诊呼吸困难的病因[13,14],筛选左心室功能障碍的患者[15],指导心力衰竭治疗[16]。本实验结果显示,各急性心肌梗死组大鼠心肌组织BNP mRNA 表达与假手术组比较差异显著(P<0.05或P<0.01)。通心络、西拉普利治疗2周后,心肌BNP mRNA 表达较AMI对照组显著下降(P<0.05)。其机制可能是抑制循环及组织中肾素血管紧张素系统(RAS)的过度激活,增加循环及组织中的缓激肽水平,因而可改善心肌供血,抑制心肌细胞肥大和细胞外基质胶原网增生,改善心脏功能,从而降低室壁应力,降低BNP mRNA表达。
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通心络是根据中医络病理论研制的复方制剂,由人参、水蛭、全蝎、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、冰片、土鳖虫等组方。临床研究表明,通心络对缓解心衰症状、改善心肌缺血有良好疗效,且无明显毒副作用,患者依从性好。本研究显示,通心络可以有效抑制AMI后CHF大鼠循环Ang Ⅱ、TNF-α激活,降低心肌组织TNF-α mRNA和BNP mRNA表达。其作用机制可能是多方面的,尚有待进一步研究。
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[13] Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R, et al. Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting. J Am Coll Cardiol, 2001,37: 379-385.
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