儿童弱视治疗新进展——思利巴联合物理治疗实现儿童弱视治疗最终目标
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弱视是指眼部无明显器质性病变,以功能性因素为主所引起的远视力≤0.8且不能矫正者。它是常见的儿童眼病,也是影响儿童双眼视功能发育的最主要原因,最终可导致立体视觉的丧失。Nelson(1984年)等的统计显示,学龄前儿童及学龄儿童弱视患病率约为1.3%~3%。我国斜视弱视防治组(1985年)对学龄前儿童的普查显示,儿童弱视患病率为2.8%,我国大约有一千万弱视儿童,而他们中还有相当一部分并未得到及时有效的治疗。因此儿童弱视的治疗仍是小儿眼科医师面临的挑战。
儿童弱视治疗的方法很多,但是提高视力,重建双眼视功能,获得立体视觉是弱视治疗的最终目标。
物理治疗
物理治疗是目前常用的治疗方法,主要有遮盖法+家庭精细作业、压抑疗法、后像疗法、红色滤光胶片法、光栅刺激法。二百七十多年来,传统遮盖法仍被视为最常用和最有效的弱视治疗方法,通过遮盖优势眼、迫使弱视眼注视,以促进视皮层、外侧膝状体(LGN)功能的发育。临床研究证明物理治疗能够使大部分患儿视力明显改善,目前为临床广泛推崇。但物理治疗的疗效与患者的依从性密切相关。
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2003年美国儿童眼病研究小组(Pediatric Eye Disease Investigator Group)进行的一项多中心随机对照研究发现,遮盖治疗的视力改善程度不受年龄和弱视程度的影响,但与遮盖的依从性密切相关。
依从性是获得物理治疗最佳疗效的关键问题。Mintz-Hittner等通过对26例7岁以后开始接受遮盖治疗的弱视儿童的调查发现,如果依从性良好,即使7岁以后开始治疗也能取得一定的视力改善。然而,Searle等的一项研究采用自我报告表的方法对151例患儿的105位家长进行调查,并评估了患儿接受眼罩治疗的依从性,结果发现仅有54%的家长能遵嘱为孩子戴眼罩。同时研究还发现,患儿对疗效的自我感觉可以改善依从性;而限制孩子的活动对依从性产生负面影响;因眼罩所引起的行为改变是影响依从性的第一位因素。
除了视力的提高,还有更重要的衡量弱视治疗效果的指标是双眼视功能的重建。大量的研究证明,如果不能重建双眼视功能,其疗效难以维持。立体视是巩固弱视治疗的重要保证。但令人遗憾的是,一些研究表明在接受传统物理治疗后,弱视患儿在视力恢复正常后,仅有约1/3的患儿获得近立体视,大约2/3的患儿获得远立体视,多数患者出现不同程度的立体盲。
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此外,由于人类视觉发育敏感期从出生开始,2~3岁可塑性最强,称为关键期,6岁以后可塑性明显减弱,9岁左右敏感期结束,超过视觉发育敏感期弱视疗效则显著降低。因此,长期以来,多数学者认为9岁以后儿童视觉发育敏感期结束后,弱视治愈的希望渺茫,这使得许多年长才发现弱视的患儿留下永久的视觉缺陷。
由于物理治疗依从性的不理想严重影响治疗效果,且对于9岁以上患者治疗效果不满意,因此,寻求某种药物以延长或恢复弱视眼的视觉系统敏感期, 挽救年长弱视患者的视力,以及增加患者依从性,一直是国内外眼科专家梦寐以求的愿望。
药物治疗
临床尝试使用拟多巴胺药治疗儿童弱视,获得了一些进展。1974年Kasamatsu等给处于视觉敏感期的小猫的脑室内注入神经毒素6-羟基多巴胺(6-OHDA),以排空神经轴突末梢内的儿茶酚胺,同时缝合右眼。结果发现右眼并未对小猫视皮层神经元的双眼性起修饰作用。所有注射6-OHDA的动物视皮层17区的双眼细胞明显多于未用药组,而将6-OHDA注入超过视觉系统敏感期的猫,并未出现类似现象。如果在成年猫的视皮层局部灌注去甲肾上腺素或其他儿茶酚胺类药物,并遮盖一眼,仍能引发出被遮盖区域内眼优势现象的改变,该处的视皮层似仍属于视觉敏感期,多巴胺对保持敏感期视皮层可塑性起了重要作用。
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国内李元元等用左旋多巴对猫斜视性弱视模型灌胃给药12 周的试验发现,用药前对照眼与试验眼的峰潜时差为26.58 ms(t=5.01,P<0.001),P100波幅值差0.92 μV(t=3.63 , P<0.01);用药末对照眼与试验眼P100峰时差为19.92 ms(t=3.66,P<0.01);P100波幅值差0.98 μV(t=2.26,P<0.05)。结果显示,左旋多巴能在一定程度上缩短猫斜视性弱视眼的P100波峰潜时、提高P100波幅值,表明其能在一定程度上改善猫弱视眼的传导和感觉功能。
宋坤英等进一步研究显示,左旋多巴对剥夺性弱视猫视皮质神经细胞形态和超微结构有明显影响。和模型组相比,服药组弱视猫视皮质中早期类凋亡神经细胞明显较少,神经细胞的形态接近正常,表明左旋多巴具有激活和重塑神经细胞的作用。该研究证实左旋多巴是一种重要的神经系统递质类药物,可直接参与视觉系统发育,也可以介导调节某些受体的活性,使发生早期类凋亡的视皮质神经元得到恢复或重塑,从而影响视皮质的长期强化或延长视觉系统的敏感性。
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另外,早在1990年,Gottlob等已经证明左旋多巴使帕金森病患者的视网膜电图(ERG)、视觉诱发电位(VEP)及对比敏感度改善,缩小固视暗点。
左旋多巴薄衣片(思利巴,拟多巴胺药)正是基于这一机理, 从补充多巴胺为主要成分的视觉神经递质入手,通过提高多巴胺的颅内浓度,激活休眠状态的视通道细胞及其神经纤维功能, 改善弱视眼视路信息传导的状态,从而改善弱视眼视觉敏锐度及其他视功能。
浙江斜弱视协作组在1993年对99例弱视儿童采用思利巴口服治疗,结果显示思利巴能明显改善轻、中度弱视的视功能,对部分重度弱视也有一定的效果,总的有效率为80.5%,与对照组相比差异非常显著。
多项临床研究证实思利巴能明显减轻弱视的拥挤现象,配合物理治疗,起效时间短,功能改善维持时间与单用物理治疗相比随着服药周期的延长相应增加,对健眼视力无影响。此外,接受思利巴联合治疗的患儿治疗依从性和治愈率显著增加,治疗周期明显缩短,能够延长大龄儿童弱视治疗的敏感期。
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患儿对思利巴的治疗有良好的耐受性,常见不良反应为恶心、呕吐,一般为短暂、温和至中等程度。据国外Lawrence研究报道(1998年),左旋多巴治疗弱视试验中,患者出现的不适症状在治疗前、治疗过程和随访中的出现程度、数量均无明显差异。Keyhani等报道左旋多巴治疗7周对患儿生理、生化等指标均无异常影响,患儿心率、血压等生命体征未见异常变化。我院自1997年以来运用思利巴药物治疗弱视至今已有10多年,病例已达一千多例,至今为止未发现严重不良反应,对思利巴的安全和耐受性都已有较为深入的了解,认为思利巴是安全的药物而广泛应用于临床治疗。
与单纯物理治疗相比,单纯药物治疗长期疗效并不理想,我们通过不断的研究和探索创立了一种新的治疗方法:药物和物理联合治疗弱视。多项研究已证明只有联合治疗才能实现弱视治疗的最终目标。
联合治疗
联合治疗是在应用药物治疗的同时辅以物理治疗,其优势在于:第一,通过缩短起效时间、治疗周期而增加与疗效密切相关的治疗依从性,提高治疗成功率;第二,由于拟多巴胺药物能够显著增加大龄患儿对物理治疗的敏感度,能够使超过最佳物理治疗年龄的儿童获得有效的治疗机会和更好的疗效;第三,拟多巴胺药物能够缩小双眼间差距,使患者尽早恢复立体视觉。
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Gorrlob等进行的双盲法交叉对照试验(n=20)研究发现,左旋多巴联合部分遮盖治疗1周后,与安慰剂组相比,给药组视力明显提高。研究还发现采用联合治疗提高视力的起效时间很快(在服药后1周),故左旋多巴能解决以往传统治疗起效时间长,依从性不佳的问题。
国内刘红等在弱视儿童中应用思利巴联合物理治疗,结果显示,治疗第3个月思利巴组13例患儿立体视有改善,占63.2%;治疗第6个月思利巴组14例立体视有改善,占73.7%,而对照组有9例,占47.4%,两组之间差异有显著性。
美国小儿眼科与斜视协会在1998年对左旋多巴联合遮盖治疗进行的研究发现,遮盖组和非遮盖组两组弱视眼视力均有提高,优势眼视力没有变化。但遮盖组弱视眼视力提高明显优于非遮盖组,疗效有显著统计学差异。研究表明,药物联合物理治疗更显著提高弱视治疗的疗效。
西南医院(2006年)通过对120例不同年龄组(3~14岁)弱视患儿戴镜+遮盖+多色光闪烁同时服用左旋多巴治疗1~3个月,并随访1~5年后发现,采用单纯物理治疗对9~14岁儿童大多无效,合用左旋多巴组大多有效;在13~14岁年龄组,患儿单纯物理治疗有效率为0的情况下,联合治疗组有效率仍然高达90%以上。由此,可以看出左旋多巴在治疗大龄弱视儿童中起到了主要作用。药物联合物理治疗给大龄弱视患儿找到了一种切实有效的治疗方法。
总结
药物与物理疗法联合治疗是治疗儿童弱视的一种新方法,通过联合治疗的手段能快速提高患儿视力,改善治疗的依从性,提高治愈率,使疗效更稳定,而且也为大龄弱视患儿提供了有效的治疗途径。关于联合治疗的疗程需多长才能建立双眼视功能的最高形式——立体视的建立还有待于进一步临床研究探讨。
儿童弱视治疗的方法很多,但是提高视力,重建双眼视功能,获得立体视觉是弱视治疗的最终目标。
我们通过不断的研究和探索创立了一种新的治疗方法:药物和物理联合治疗弱视。多项研究已证明只有联合治疗才能实现弱视治疗的最终目标。, http://www.100md.com