“荟萃分析”(变换综合分析)在临床研究中的重要意义和局限性
临床研究为人类健康保驾护航
随着医学的发展,医学模式正从生物医学模式发展转变为生物-心理-社会医学模式,医学科学研究正在向学科深度和广度发展,出现了多学科交叉研究、宏观研究与微观研究相结合的格局。医学科学研究是由多个医学科研项目组成的,其主要任务是认识疾病和防治疾病。临床研究是其重要组成部分之一,它指任何在人体(患者或健康志愿者)进行的药物系统性研究,以证实或揭示所研究药物的作用、不良反应及(或)研究药物的吸收、分布、代谢和排泄,以评价研究药物的有效性与安全性。设计科学、结果可靠的临床研究能够为药物的临床应用提供必要证据,为疾病的治疗提供更为安全有效的方案,从而保护人类健康。
临床研究常用的方式包括随机对照研究、系统评价、临床指引等。随机对照研究按随机对照的原则把研究对象分组,分别接受相应的处理,依据专业知识对试验结果进行统计分析和评价并得出结论。目前学术界认可度较高的临床随机对照研究是大规模的多中心临床试验。系统评价(systematic review,SR),是指全面收集相关的所有临床研究,并逐个进行严格评价和分析,必要时进行定量合成的统计学处理,得出综合结论的过程。系统评价最常用的方法是所谓的“荟萃分析”(原文“meta analysis”)。临床指引是使用系统方法建立的对某一特定临床问题处理过程的描述,其作用是帮助医患双方正确选择诊断和治疗决策1。
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“荟萃分析”推动循证医学发展
据统计,全世界每年约有200多万篇医学论文发表在2万多种生物医学杂志上。但令临床医生困惑的是,同样的研究所得结果却迥然不同,使得决策者很难做出判断。因此,1971年两位美国学者Light和Smith提出,应当在全世界收集对某一病种各种疗法的小样本、单个临床研究试验结果,对其进行系统评价和统计分析,将尽可能真实的科学结论及时提供给临床工作者。1976年Glass首次将这种类型的研究称为Meta analysis。1979年英国临床流行病学家Archie Cochrane提出系统评价的概念,并发表了激素治疗早产妊娠女性降低新生儿死亡率随机对照试验的系统评价,对循证医学的发展起到了举足轻重的作用。
Meta analysis国内译为“荟萃分析”2,笔者实不敢苟同,因为“荟萃”即为“精华之集合”,对一种方法有“褒义”,容易产生误解。“Meta”原意是“变换”的意思,属中性词,应理解为“变换综合分析”,但该词翻译成“荟萃分析”沿用已久,影响颇大,需要权威部门来加以纠正,为方便沟通起见,在本文中也暂且用之。
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“荟萃分析”的方法是对具有共同研究目的相互独立的多个研究结果进行收集、合并及统计分析的方法。其优劣一是取决于原始资料的价值,二是依赖分析作者的立场与水平。应用得当,确实可称“荟萃”;草率汇总,也有可能沦为“杂烩”。“荟萃分析”对临床研究的发展起到了十分积极的作用,主要体现在:?譹?訛增大统计学强度;?譺?訛解决临床分歧意见;?譻?訛增强疗效的可靠性;?譼?訛引出新见解。好的“荟萃分析”可对不确定或意见不一的结论给出更直接的评价,从而防止将有效治疗方法引入临床实践过程中不应有的延迟。
目前指南使用的许多一级证据都来自大型的“荟萃分析”。2007ADA糖尿病指南3和2007ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南4等均指出其A级证据是基于大规模的多中心随机临床试验和大型“荟萃分析”。
“荟萃分析”的优势和局限
与传统的文献综述相比,“荟萃分析”不仅是一种叙述性研究,叙述性研究总是或多或少地选择引用支持其观点的文献,在解释研究结果时不可避免地有主观性。而荟萃分析作为一种定量的文献分析方法,提供了一种解决有争议和不确定问题的较客观全面的手段。与单个研究不同, “荟萃分析”可以将多个小样本研究综合起来,力求得出更可靠的结论。因此,“荟萃分析”在临床研究领域中逐渐成为研究者认同的科研方式。
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当然,与其他研究方法一样,“荟萃分析”自诞生之日起就存在固有的局限性。首先,由于不同的试验设计造成试验数据的真实性有较大差异,使“荟萃分析”综合的数据的可信度存在一定问题;第二,“荟萃分析”没有原始数据,在选择原始统计资料时也受到主观意愿的影响;第三,由于发表偏倚,阴性试验结果常不易发表,“荟萃分析”往往忽视了阴性结果而造成对阳性结果有利的局面;最后,由于各研究采用的研究方法、目的及观察指标不尽一致,其同质性和可比性也较难仔细考证与协调。
“荟萃分析”的典范
许多著名的“荟萃分析”确实已为临床工作者的决策提供了有力的依据。抗血栓临床试验协作组“荟萃分析”(ATC)就是一个很好的例子。ATC是迄今为止规模最大的临床“荟萃分析”之一,其结果于2002年发表在《新英格兰医学杂志》上。此项研究共入选197项抗血小板治疗与对照组比较和90项不同抗血小板治疗比较的随机临床试验,总样本量超过20万人。这些研究中的患者均为血管事件高危患者,主要评估终点是“严重血管事件”(即非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡)。荟萃分析发现:?譹?訛所有抗血小板治疗均可显著降低患者的严重血管事件,其中阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定分别使严重血管事件的联合终点减少23%、16%、减少32%;?譺?訛75~150 mg/d的小剂量阿司匹林降低心血管事件发生风险的疗效最佳,每日剂量小于75 mg时则疗效不甚确定;?譻?訛阿司匹林与双嘧达莫或噻氯匹定联用的疗效并不优于单用阿司匹林,氯吡格雷与阿司匹林联用不仅不增加抗血栓疗效,反而增加出血危险5。
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基于以上分析,2006年美国心脏学会/美国心脏病学会的二级预防指南提出动脉粥样硬化疾病患者如无禁忌证,需无限期使用阿司匹林75~162 mg/d6。2006年欧洲心脏病学会(ESC)稳定性心绞痛指南也提出,由于抗血小板治疗的获益大于风险,对于稳定性心绞痛患者小剂量阿司匹林75~150 mg/d是最佳选择7。阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用建议2005中国专家共识也提出,建议长期使用阿司匹林的剂量为100 mg/d(75~150 mg/d)8。
引发争议的“荟萃分析”
2005年美国心脏病学会(ACC)前任主席Steven E.Nissen教授对还未上市的噻唑烷二酮类——PPAR(过氧化物酶增殖物激活受体)α/γ双重激动剂——莫格他唑(Muraglitazer)的5项Ⅱ、Ⅲ期临床研究进行“荟萃分析”,结果显示,莫格他唑显著增加心肌梗死、卒中等心血管事件发生风险(RR=2.23, P=0.03)9。由于此项荟萃分析,FDA无限期推迟了施贵宝公司对该药的申请。
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“荟萃分析”的过程有诸多规则,其设计、统计分析的过程对结果会有很大影响,因此某些“荟萃分析”的结果也常会引起争议。今年5月Steven E.Nissen教授在《新英格兰医学杂志》发表的另一项“荟萃分析”,包含42项持续24周以上的临床试验,1.56万例服用罗格列酮及1.23万例服用其他降糖药的糖尿病患者,评估罗格列酮的心肌梗死和心血管死亡的发生风险。结果发现,服用罗格列酮的患者心肌梗死发生风险升高43%(P=0.03),心血管死亡风险升高64%(P=0.06)10。鉴于Nissen教授在心血管病学界中的声望,该研究结果公布后引起很大反响,由于涉及药物的安全性,美国FDA于5月21日发布安全警告,服用罗格列酮的糖尿病患者应该向医生咨询。
这一研究在医学界、尤其是内分泌学界引起了激烈的争论。有些学者指出,该“荟萃分析”存在一定不足,如缺乏研究的原始数据、40项试验是小型短期项目、剔除了阴性结果的研究等11。罗格列酮生产商葛兰素史克公司也作出回应,指出由于所报告的事件的绝对数量很少,这些结果很大程度上取决于所采用的方法和入选的研究。例如,在该“荟萃分析”中,心肌梗死的实际发生率非常低(0.6%),而罗格列酮与对照组心肌梗死的绝对差异不到0.1%12。FDA于2007年7月30日举行听证会,会上FDA和葛兰素史克公司(GSK)分别汇报了各自对该药心血管安全性的“荟萃分析”数据,出人意料的是,两项结果与《新英格兰医学杂志》发表的分析结果有相似之处。因此与会专家学者以20票对3票的结果指出罗格列酮存在心血管风险,应在说明书加上警示;但仍以22票对1票的表决同意其在临床上的应用,并提示临床工作者应对该类药对于心血管的影响做进一步的观察。
“荟萃分析”瑕不掩瑜
尽管如此,“荟萃分析”作为一项较新的研究方法,通过收集具有可比特性的文献,应用特定的统计学方法进行分析与综合评价,对具有不同设计方法及不同病例数的研究结果进行综合,确实能够得出更可靠的结论。因此,合理应用“荟萃分析”对于整合研究数据,建立更强有力的循证医学证据,并进一步指导临床工作有重要意义。临床医生应当全面了解每个“荟萃分析”的具体方法,以便更好地利用“荟萃分析”的结果。
(参考文献备索), http://www.100md.com
随着医学的发展,医学模式正从生物医学模式发展转变为生物-心理-社会医学模式,医学科学研究正在向学科深度和广度发展,出现了多学科交叉研究、宏观研究与微观研究相结合的格局。医学科学研究是由多个医学科研项目组成的,其主要任务是认识疾病和防治疾病。临床研究是其重要组成部分之一,它指任何在人体(患者或健康志愿者)进行的药物系统性研究,以证实或揭示所研究药物的作用、不良反应及(或)研究药物的吸收、分布、代谢和排泄,以评价研究药物的有效性与安全性。设计科学、结果可靠的临床研究能够为药物的临床应用提供必要证据,为疾病的治疗提供更为安全有效的方案,从而保护人类健康。
临床研究常用的方式包括随机对照研究、系统评价、临床指引等。随机对照研究按随机对照的原则把研究对象分组,分别接受相应的处理,依据专业知识对试验结果进行统计分析和评价并得出结论。目前学术界认可度较高的临床随机对照研究是大规模的多中心临床试验。系统评价(systematic review,SR),是指全面收集相关的所有临床研究,并逐个进行严格评价和分析,必要时进行定量合成的统计学处理,得出综合结论的过程。系统评价最常用的方法是所谓的“荟萃分析”(原文“meta analysis”)。临床指引是使用系统方法建立的对某一特定临床问题处理过程的描述,其作用是帮助医患双方正确选择诊断和治疗决策1。
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“荟萃分析”推动循证医学发展
据统计,全世界每年约有200多万篇医学论文发表在2万多种生物医学杂志上。但令临床医生困惑的是,同样的研究所得结果却迥然不同,使得决策者很难做出判断。因此,1971年两位美国学者Light和Smith提出,应当在全世界收集对某一病种各种疗法的小样本、单个临床研究试验结果,对其进行系统评价和统计分析,将尽可能真实的科学结论及时提供给临床工作者。1976年Glass首次将这种类型的研究称为Meta analysis。1979年英国临床流行病学家Archie Cochrane提出系统评价的概念,并发表了激素治疗早产妊娠女性降低新生儿死亡率随机对照试验的系统评价,对循证医学的发展起到了举足轻重的作用。
Meta analysis国内译为“荟萃分析”2,笔者实不敢苟同,因为“荟萃”即为“精华之集合”,对一种方法有“褒义”,容易产生误解。“Meta”原意是“变换”的意思,属中性词,应理解为“变换综合分析”,但该词翻译成“荟萃分析”沿用已久,影响颇大,需要权威部门来加以纠正,为方便沟通起见,在本文中也暂且用之。
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“荟萃分析”的方法是对具有共同研究目的相互独立的多个研究结果进行收集、合并及统计分析的方法。其优劣一是取决于原始资料的价值,二是依赖分析作者的立场与水平。应用得当,确实可称“荟萃”;草率汇总,也有可能沦为“杂烩”。“荟萃分析”对临床研究的发展起到了十分积极的作用,主要体现在:?譹?訛增大统计学强度;?譺?訛解决临床分歧意见;?譻?訛增强疗效的可靠性;?譼?訛引出新见解。好的“荟萃分析”可对不确定或意见不一的结论给出更直接的评价,从而防止将有效治疗方法引入临床实践过程中不应有的延迟。
目前指南使用的许多一级证据都来自大型的“荟萃分析”。2007ADA糖尿病指南3和2007ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南4等均指出其A级证据是基于大规模的多中心随机临床试验和大型“荟萃分析”。
“荟萃分析”的优势和局限
与传统的文献综述相比,“荟萃分析”不仅是一种叙述性研究,叙述性研究总是或多或少地选择引用支持其观点的文献,在解释研究结果时不可避免地有主观性。而荟萃分析作为一种定量的文献分析方法,提供了一种解决有争议和不确定问题的较客观全面的手段。与单个研究不同, “荟萃分析”可以将多个小样本研究综合起来,力求得出更可靠的结论。因此,“荟萃分析”在临床研究领域中逐渐成为研究者认同的科研方式。
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当然,与其他研究方法一样,“荟萃分析”自诞生之日起就存在固有的局限性。首先,由于不同的试验设计造成试验数据的真实性有较大差异,使“荟萃分析”综合的数据的可信度存在一定问题;第二,“荟萃分析”没有原始数据,在选择原始统计资料时也受到主观意愿的影响;第三,由于发表偏倚,阴性试验结果常不易发表,“荟萃分析”往往忽视了阴性结果而造成对阳性结果有利的局面;最后,由于各研究采用的研究方法、目的及观察指标不尽一致,其同质性和可比性也较难仔细考证与协调。
“荟萃分析”的典范
许多著名的“荟萃分析”确实已为临床工作者的决策提供了有力的依据。抗血栓临床试验协作组“荟萃分析”(ATC)就是一个很好的例子。ATC是迄今为止规模最大的临床“荟萃分析”之一,其结果于2002年发表在《新英格兰医学杂志》上。此项研究共入选197项抗血小板治疗与对照组比较和90项不同抗血小板治疗比较的随机临床试验,总样本量超过20万人。这些研究中的患者均为血管事件高危患者,主要评估终点是“严重血管事件”(即非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡)。荟萃分析发现:?譹?訛所有抗血小板治疗均可显著降低患者的严重血管事件,其中阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定分别使严重血管事件的联合终点减少23%、16%、减少32%;?譺?訛75~150 mg/d的小剂量阿司匹林降低心血管事件发生风险的疗效最佳,每日剂量小于75 mg时则疗效不甚确定;?譻?訛阿司匹林与双嘧达莫或噻氯匹定联用的疗效并不优于单用阿司匹林,氯吡格雷与阿司匹林联用不仅不增加抗血栓疗效,反而增加出血危险5。
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基于以上分析,2006年美国心脏学会/美国心脏病学会的二级预防指南提出动脉粥样硬化疾病患者如无禁忌证,需无限期使用阿司匹林75~162 mg/d6。2006年欧洲心脏病学会(ESC)稳定性心绞痛指南也提出,由于抗血小板治疗的获益大于风险,对于稳定性心绞痛患者小剂量阿司匹林75~150 mg/d是最佳选择7。阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用建议2005中国专家共识也提出,建议长期使用阿司匹林的剂量为100 mg/d(75~150 mg/d)8。
引发争议的“荟萃分析”
2005年美国心脏病学会(ACC)前任主席Steven E.Nissen教授对还未上市的噻唑烷二酮类——PPAR(过氧化物酶增殖物激活受体)α/γ双重激动剂——莫格他唑(Muraglitazer)的5项Ⅱ、Ⅲ期临床研究进行“荟萃分析”,结果显示,莫格他唑显著增加心肌梗死、卒中等心血管事件发生风险(RR=2.23, P=0.03)9。由于此项荟萃分析,FDA无限期推迟了施贵宝公司对该药的申请。
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“荟萃分析”的过程有诸多规则,其设计、统计分析的过程对结果会有很大影响,因此某些“荟萃分析”的结果也常会引起争议。今年5月Steven E.Nissen教授在《新英格兰医学杂志》发表的另一项“荟萃分析”,包含42项持续24周以上的临床试验,1.56万例服用罗格列酮及1.23万例服用其他降糖药的糖尿病患者,评估罗格列酮的心肌梗死和心血管死亡的发生风险。结果发现,服用罗格列酮的患者心肌梗死发生风险升高43%(P=0.03),心血管死亡风险升高64%(P=0.06)10。鉴于Nissen教授在心血管病学界中的声望,该研究结果公布后引起很大反响,由于涉及药物的安全性,美国FDA于5月21日发布安全警告,服用罗格列酮的糖尿病患者应该向医生咨询。
这一研究在医学界、尤其是内分泌学界引起了激烈的争论。有些学者指出,该“荟萃分析”存在一定不足,如缺乏研究的原始数据、40项试验是小型短期项目、剔除了阴性结果的研究等11。罗格列酮生产商葛兰素史克公司也作出回应,指出由于所报告的事件的绝对数量很少,这些结果很大程度上取决于所采用的方法和入选的研究。例如,在该“荟萃分析”中,心肌梗死的实际发生率非常低(0.6%),而罗格列酮与对照组心肌梗死的绝对差异不到0.1%12。FDA于2007年7月30日举行听证会,会上FDA和葛兰素史克公司(GSK)分别汇报了各自对该药心血管安全性的“荟萃分析”数据,出人意料的是,两项结果与《新英格兰医学杂志》发表的分析结果有相似之处。因此与会专家学者以20票对3票的结果指出罗格列酮存在心血管风险,应在说明书加上警示;但仍以22票对1票的表决同意其在临床上的应用,并提示临床工作者应对该类药对于心血管的影响做进一步的观察。
“荟萃分析”瑕不掩瑜
尽管如此,“荟萃分析”作为一项较新的研究方法,通过收集具有可比特性的文献,应用特定的统计学方法进行分析与综合评价,对具有不同设计方法及不同病例数的研究结果进行综合,确实能够得出更可靠的结论。因此,合理应用“荟萃分析”对于整合研究数据,建立更强有力的循证医学证据,并进一步指导临床工作有重要意义。临床医生应当全面了解每个“荟萃分析”的具体方法,以便更好地利用“荟萃分析”的结果。
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