中国结直肠癌患者:伊立替康毒性低与UGT1A1基因多态性相关
FOLFIRI方案[伊立替康(CPT-11)联合5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸钙(LV)]是晚期结直肠癌常用化疗方案之一。军事医学科学院307医院王岩、徐建明等学者的研究显示,在中国晚期结直肠癌患者中FOLFIRI方案所致3~4度迟发性腹泻发生率仅为5.7%,显著低于白种人患者(20%左右)。尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A(UGT1A)基因单核苷酸多态性(SNP)分析提示,在中国人群中分布许多基因型,其中UGT1A基因较多,使SN38的失活代谢作用较强,导致SN38引起的毒性反应在人群中发生率较低。
以CPT-11为主的方案在我国多用于二线,主要原因是国外报告的CPT-11所致3~4度迟发性腹泻发生率较高,我国早期的临床研究也曾报告因CPT-11所致严重迟发性腹泻导致死亡的病例。但在近几年的临床应用中,CPT-11所致严重迟发性腹泻发生率低于欧美的报告。UGT1A是CPT-11的活性产物SN38在体内代谢失活的主要代谢酶,而UGT1A的功能与其基因单核苷酸多态性(SNP)有着密切关系,位于转录调控区的SNP通过影响基因转录水平来影响酶活性。
, http://www.100md.com
这项多中心研究纳入经病理证实的晚期结直肠癌患者,接受FOLFIRI方案治疗,14天为1个周期,在第3个周期末依据NCI-CTC2.0版对中性粒细胞减少和迟发性腹泻进行评价。
研究者还收集健康志愿者及上述入选大肠癌患者在治疗前的外周血,提取基因组DNA。PCR法扩增UGT1A1、UGT1A7和UGT1A9基因的相应片段。应用直接双向测序法分析PCR产物,Polyphred 5.04平台对SNP进行检测分析。
以遗传平衡吻合度χ2检验判断基因型频率分布是否符合Hardy-Weinberg平衡定律。采用Fisher精确检验比较健康人群与大肠癌患者、中国人与白种人大肠癌患者之间的基因型分布差异、各基因型之间迟发性腹泻和中性粒细胞减少发生率的差异。
结果显示,自2005年9月至2007年2月,共纳入70例晚期结直肠癌患者。3~4度中性粒细胞减少发生率为20%(14/70例),2~4度迟发性腹泻发生率为22.9%(16/70例),其中3~4度迟发性腹泻发生率为5.7%(4/70例)。
, 百拇医药
对于UGT1A1*28位点,携带野生型基因(TA6/6)者的2~4度迟发性腹泻发生率显著降低(15.7%对42.1%,P=0.027),3~4度中性粒细胞减少发生率亦有降低趋势(31.6%对15.7%,P=0.181)。携带UGT1A7基因*1/*2和*2/*2基因型者的腹泻发生率也有下降趋势(10.0%对32.4%,P=0.147),而这两种基因型对应的UGT1A酶活性均较高。
与国外研究相比,中国人与白种人结直肠癌患者UGT1A家族各个基因SNP分布均存在显著性差异,中国人UGT1A1*28位点的野生型基因型(TA6/6)的分布显著偏高(72.9%对45.2%,P=0.005),而UGT1A1*6这一SNP在白种人中并未发现。这些在中国人群中分布较多的基因型,对应的UGT1A活性均较高,对SN38的失活代谢作用较强。
另外,100名健康志愿者与70例结直肠癌患者的UGT1A基因型分析结果也显示,健康人群和结直肠癌患者的UGT1A基因SNP分布无显著性差异。
, 百拇医药
研究者探讨了CPT-11所致中国患者迟发性腹泻发生率较低的原因,并比较了中国结直肠癌患者和健康人的UGT1A基因SNP,分析了其与CPT-11毒性的关系,证明了UGT1A1*28位点相对应的野生型(TA6/6)分布频率较高,是中国人应用CPT-11引起迟发性腹泻发生率低的主要原因。
对于UGT1A7、UGT1A9的几种常见的SNP对CPT-11毒性的影响,该研究虽然发现了相似的趋势,但未得出明确结论,还有待于进一步探讨。
参加研究的单位及学者:
军事医学科学院307医院王岩 徐建明 宋三泰
北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院沈琳 李健
浙江大学医学院附属第一医院徐农 包悍英
中国医学科学院肿瘤医院王金万 杨林
解放军总医院焦顺昌 李芳
军事医学科学院生物工程研究所张京生, 百拇医药
以CPT-11为主的方案在我国多用于二线,主要原因是国外报告的CPT-11所致3~4度迟发性腹泻发生率较高,我国早期的临床研究也曾报告因CPT-11所致严重迟发性腹泻导致死亡的病例。但在近几年的临床应用中,CPT-11所致严重迟发性腹泻发生率低于欧美的报告。UGT1A是CPT-11的活性产物SN38在体内代谢失活的主要代谢酶,而UGT1A的功能与其基因单核苷酸多态性(SNP)有着密切关系,位于转录调控区的SNP通过影响基因转录水平来影响酶活性。
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这项多中心研究纳入经病理证实的晚期结直肠癌患者,接受FOLFIRI方案治疗,14天为1个周期,在第3个周期末依据NCI-CTC2.0版对中性粒细胞减少和迟发性腹泻进行评价。
研究者还收集健康志愿者及上述入选大肠癌患者在治疗前的外周血,提取基因组DNA。PCR法扩增UGT1A1、UGT1A7和UGT1A9基因的相应片段。应用直接双向测序法分析PCR产物,Polyphred 5.04平台对SNP进行检测分析。
以遗传平衡吻合度χ2检验判断基因型频率分布是否符合Hardy-Weinberg平衡定律。采用Fisher精确检验比较健康人群与大肠癌患者、中国人与白种人大肠癌患者之间的基因型分布差异、各基因型之间迟发性腹泻和中性粒细胞减少发生率的差异。
结果显示,自2005年9月至2007年2月,共纳入70例晚期结直肠癌患者。3~4度中性粒细胞减少发生率为20%(14/70例),2~4度迟发性腹泻发生率为22.9%(16/70例),其中3~4度迟发性腹泻发生率为5.7%(4/70例)。
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对于UGT1A1*28位点,携带野生型基因(TA6/6)者的2~4度迟发性腹泻发生率显著降低(15.7%对42.1%,P=0.027),3~4度中性粒细胞减少发生率亦有降低趋势(31.6%对15.7%,P=0.181)。携带UGT1A7基因*1/*2和*2/*2基因型者的腹泻发生率也有下降趋势(10.0%对32.4%,P=0.147),而这两种基因型对应的UGT1A酶活性均较高。
与国外研究相比,中国人与白种人结直肠癌患者UGT1A家族各个基因SNP分布均存在显著性差异,中国人UGT1A1*28位点的野生型基因型(TA6/6)的分布显著偏高(72.9%对45.2%,P=0.005),而UGT1A1*6这一SNP在白种人中并未发现。这些在中国人群中分布较多的基因型,对应的UGT1A活性均较高,对SN38的失活代谢作用较强。
另外,100名健康志愿者与70例结直肠癌患者的UGT1A基因型分析结果也显示,健康人群和结直肠癌患者的UGT1A基因SNP分布无显著性差异。
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研究者探讨了CPT-11所致中国患者迟发性腹泻发生率较低的原因,并比较了中国结直肠癌患者和健康人的UGT1A基因SNP,分析了其与CPT-11毒性的关系,证明了UGT1A1*28位点相对应的野生型(TA6/6)分布频率较高,是中国人应用CPT-11引起迟发性腹泻发生率低的主要原因。
对于UGT1A7、UGT1A9的几种常见的SNP对CPT-11毒性的影响,该研究虽然发现了相似的趋势,但未得出明确结论,还有待于进一步探讨。
参加研究的单位及学者:
军事医学科学院307医院王岩 徐建明 宋三泰
北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院沈琳 李健
浙江大学医学院附属第一医院徐农 包悍英
中国医学科学院肿瘤医院王金万 杨林
解放军总医院焦顺昌 李芳
军事医学科学院生物工程研究所张京生, 百拇医药