钙通道阻滞剂在肝硬化门脉高压患者中的应用
作者：陆玮 夏维新 俞霭瑶、冯菊妹、戴健 秦永峰、蒋吕品 金冠球、柳振英、朱舜时
单位：陆玮(上海医科大学华山医院)；夏维新(中华医学会上海分会)；俞霭瑶、冯菊妹、戴健(上海第二医科大学药理学教研室)；秦永峰、蒋吕品(上海第二医科大学瑞金医院)、金冠球、柳振英、朱舜时(中国人民解放军第四一一医院)
关键词：高血压，门脉；肝硬变；钙通道阻滞剂；血液动力学
中华医学杂志900704
摘要 为了证明钙通阻滞剂(CCB)——硝苯啶、维拉帕米(异搏定)、脑益嗪及汉防已甲素对肝硬化门脉高压患者治疗作用，我们观测了321例患者的食管曲张静脉压力，血流动力学，门静脉压力及食管静脉曲张破裂再出血率。结果表明CCB能降低食管曲张静脉和门静脉的压力，减少门脉系统的血流量，且较心得安为优。服汉防已甲素的患者87.9%未发生消化道出血，明显优于其他各种药物(P〈0.05)。研究提示汉防已甲素是当前预防肝硬化食管静脉曲张破裂出血较为理想的药物。
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门脉高压是各种类型肝硬化的主要表现之一，临床上尚无理想的治疗方法。钙通道阻滞剂(CCB)能降低全身动脉压力，但对门脉循环系统和门静脉压力的影响仍不肯定。为此，我们通过不同途径，在494只大鼠和321例患者中，用硝苯啶、维拉帕米(异搏定)、脑益嗪、汉防己甲素[1]及心得安进行了对照研究，以评定CCB在预防肝硬化食管静脉曲张破裂出血的价值。
对象和方法
一、离体门静脉制备及实验操作
494只Wistar大鼠，不拘雌雄，体重250±50g。断头处死后取出门静脉，在100ml的Krebs营养液内将其制备成长约3～5mm标本[2]。在离体器官浴槽中，将标本一端置于固定钩上，另一端用丝线与换能器相连，负荷为250mg，并通以95%O2+5%CO2的混合气体，pH7.4，溶液温度为37°C，使用XWT-264台式平衡记录仪观察门静脉的收缩效应。参照Mikkelsen法[3]制作累积剂量-效应曲线，按改良Lineweaver-Burk公式使之直线化以求出药代动力学或药效动力学的有关参数[4]。氯化钾(K+)的累积浓度为9.7～127mmol/L，去甲肾上腺素(NA)为0.03～18μmol/L。
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二、患者分组
321例肝硬化患者(来自23所医院)，男225例，女96例。年龄16～72岁(平均50.1岁)。其中147例(Ⅰ～Ⅳ组30例，Ⅴ组27例)测定食管曲张静脉压力(EVP)和门静脉(PV)、脾静脉(SPV)，肠系膜上静脉(SMV)内径、血流速度及血流量。11例含服硝苯啶20mg直接测定门静脉压力。163例(既往有食管静脉曲张破裂出血史，分为5个组：Ⅰ组31例，Ⅱ级28例，Ⅲ组29例，Ⅳ组33例，Ⅴ组42例)观察食管静脉曲张破裂再出血率。诊断依靠临床，生化及影像检查。肝功能分级按Child氏分级法：A级106例(33.02%)，B级125例(38.94%)、C级90例(28.04%)。
每组用药情况：Ⅰ.硝苯啶组：60mg/日；Ⅱ.维拉帕米组，120mg/日；Ⅲ.脑益嗪组，150mg/日；Ⅳ.汉防己；甲素组，150mg/日；Ⅴ.心得安(对照)组，80～120mg/日。
三、测定方法和观察项目
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1. 经纤维胃镜直接测定EVP[5]：将微型传感器通过胃镜活检孔直接轻压在曲张静脉术上使其局部凹陷约2mm，以不同部位测得的平均值为最终结果。
2. 门脉系血流动力学(脉冲多普勒超声检查)[6]：应用美国ATL公司生产的MK-600型双功能显像仪，测定PV、SMV、SPV的内径，最大血流速度和每分钟血流量。超声频率3mHz。
3. 经皮肝穿刺直接测定门静脉压力：取仰卧位，在X线电视监视下，选择右肋膈角与腋中线交界处(一般在第7～8肋间)为穿刺点。局部麻醉后，穿刺针沿水平方向抵肝门静脉左右分叉处，其定位在前后位上相当于T12右横突或距椎体右缘3cm处，在侧位上位于腋中线水平或脊柱前缘腹侧大约1个椎体水平。当穿刺达肝门深度后拔去内蕊，将外套管与盛有肝素盐水的注射器相连，经注入少量造影剂后门静脉分支显影迅速消失，则肯定导管已位于门静脉分支内，即将丁形导丝弯头面向肝门插至门静脉主干。
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4. 再出血率比较：凡具备下列条件的肝硬化患者163例，作为此项观察对象：(1)经内镜或胃肠钡餐证实有食管静脉曲张；(2)有以呕血为主的上消化道出血史；(3)乙型肝炎病毒血清标志阳性。
结 果
一、对离体大鼠门静脉的作用
在离体器官浴槽中，NA所致门静脉的最大收缩效应为K+的96.7±8.5%。四种CCB均能抑制或松驰由K+或NA引起的门静脉收缩，若在K+或NA刺激前30分钟分别加入这些药物，同样可降低其效应。它们能使K+或NA剂量-反应曲线呈非平行右移，并降低最大反应值。硝苯啶的减活指数(pD＇2)分别为7.12和6.35，维拉帕米为6.18和7.10，汉防已甲素为5.50和5.51，脑益嗪为5.34和3.87，说明硝苯啶和维拉帕米对离体大鼠门静脉的作用较汉防已甲素和脑益嗪更为强烈。
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二、食管静脉曲张压力
147例中且CHILD氏A、B及C级各10例。各组治疗前后的EVP值见表1，从表中可见CCB各组患者于服药1周后，其EVP就开始明显下降。1个月后，Ⅰ组平均降低25%(0.87kPa)，Ⅱ组降低23%(0.79kPa)；Ⅲ组降低14.9%(0.52kPa)，Ⅳ组降低32.0%(1.10kPa)；而对照组(Ⅴ组)仅平均降低9.3%(0.32kPa)。如果将Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ组合并与Ⅴ组比较，其压力改变差异有非常显著意义(P〈0.01)；说明CCB能有效地降低EVP，其中以汉防已甲素、硝苯啶及维拉帕米较为显著，而且明显优于心得安。然而，在治疗后3个月的各组压力水平趋稳定，与治疗后1个月无明显区别(P〉0.05)。另外，经CCB治疗1个月后各组患者血清胆红素、白蛋白、尿素氮及凝血酶原时间均有轻度改善，但以口服汉防已甲素、硝苯啶及维拉帕米后3个月的变化为著(P〈0.05～0.01)，说明CCB除了能有效地降低EVP外，还能改善肝肾功能。
, http://www.100md.com 表1 各组治疗前后的食管曲张静脉压力(kPa，
±S) 分组
治疗前
治疗后
1周
1个月
3个月
Ⅰ
3.49±0.44
2.90±0.40*ΔΔ
2.14±0.39*ΔΔ
2.60±0.42*ΔΔ
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Ⅱ
3.45±0.38
3.02±0.36*Δ
2.66±0.35*ΔΔ
2.59±0.40*ΔΔ
Ⅲ
3.48±0.41
3.17±0.42*
2.96±0.38*
2.87±0.37*
Ⅳ
3.43±0.41
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2.77±0.35*ΔΔ
2.33±0.30*ΔΔ
2.31±0.28*ΔΔ
Ⅴ
3.47±0.42
3.29±0.47
3.15±0.44**
3.06±0.38*
注：与治疗前比较 *P〈0.01 **P〈0.05；与对照组比较 ΔP〈0.05 ΔΔP〈0.01，三、门脉系血流动力学
1. PV内径、血流速度及血流量：服药前各组间的PV内径、血流速度及血流量变化差异均无明显意义(P〉0.05)(表2，3)。服药1周后，除Ⅱ组(P〈0.01)外，其余各组的PV内径与服药前对照差异无统计学意义；血流速度在各组中的变化以Ⅰ、Ⅱ及Ⅳ组(P〈0.05～0.001)明显，但与对照组相比无统计学意义；另外，除Ⅲ组外，其它各组的PV血流量均办服药前明显下降(P〈0.05～0.001)，Ⅰ组11.7%，Ⅱ组11.0%，Ⅳ组11.2%，Ⅴ组3.2%，其中前3组下降幅度比Ⅴ组更为显著(P〈0.001)。服药1个月后，Ⅱ和Ⅲ组PV内径轻服药前明显增宽(P〈0.001和P〈0.05)，其中Ⅱ组与Ⅴ组对照差异无显著意义(P〈0.05)；PV血流速度在各组中都有明显下降(P〈0.01～0.001)，各组PV血流量较服药前均有明显下降，各组下降率分别为：Ⅰ组20.3%，Ⅱ组19.7%，Ⅲ组9.9%，Ⅳ组24.7%及Ⅴ组8.1%。服药后3个月，除Ⅱ组和Ⅳ组外，Ⅰ组PV内径也较服药前明显增宽，但这3组与Ⅴ组相比，差异无显著意义(P〉0.05)；PV血流速度除Ⅲ组(P〉0.05)Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ组下降值均比Ⅴ组明显；各组PV血流量仍保持下降趋势(P〈0.001)，其中以汉防已甲素下降幅度最为明显(27.4%)，其次是硝苯啶(26.6%)，维拉帕米(24.7%)，脑益嗪(15.7%)及心得安(12.1%)，而且CCB各组比对照组下降更为明显。
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表2 服药前后各组PV内径(cm)和血流速度(cm/s)(±S) 分组
服药前
服药后1周
服药后1个月
服药后3个月
内径
速度
内径
速度
内径
速度
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内径
速度
Ⅰ
1.34±0.16
18.2±4.6
1.35±0.13
15.4±3.2**
1.40±0.18
12.3±3.2*ΔΔ
1.45±0.17*
11.3±2.8**ΔΔ
Ⅱ
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0.32±0.16
19.0±4.6
1.42±0.13**
14.7±3.3**
1.53±0.11*Δ
11.4±2.3**ΔΔ
1.50±0.13**
10.7±1.9**ΔΔ
Ⅲ
1.36±0.22
18.9±5.8
1.40±0.20
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17.1±5.0
1.48±0.20*
14.3±3.7**
1.50±0.21*
12.6±3.8**
Ⅳ
1.38±0.21
18.0±5.4
1.34±0.22
15.1±4.8*
1.40±0.23
12.8±4.3**
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1.45±0.22
10.9±3.8**ΔΔ
Ⅴ
1.39±0.20
17.9±5.2
1.41±0.30
16.5±4.4
1.44±0.20
14.7±3.2**
1.47±0.19
13.7±3.5**
注：与服药前比较* P〈0.05 ** P〈0.01，与对照组比较 Δ P〈0.05 ΔΔ P〈0.01表3 服药前后各组PV血流量(ml/min，±S) 分组
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服药前
服药后1周
服药后1个月
服药后3个月
Ⅰ
862.4±48.1
761.1±23.2**Δ
687.4±34.8**Δ
633.1±38.7**Δ
Ⅱ
858.9±62.5
764.1±54.3**Δ
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689.0±36.3**Δ
646.9±39.0**Δ
Ⅲ
872.4±52.23
850.0±43.8
785.9±44.0**
735.4±55.2**Δ
Ⅳ
853.5±59.0
758.2±54.1**Δ
642.4±55.1**Δ
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619.5±65.2**Δ
Ⅴ
868.1±38.6
840.1±40.4*
797.9±41.8**
762.9±28.3**
注：服药前比较 * P〈0.05 * P〈0.01，与对照组比较 Δ P〈0.01 ΔΔ P〈0.05
2. SPV内径、血流速度及血流量：服药1周后，各组SPV内径与服药前比较差异无显著意义(P〉0.05)；但血流速度除对照组外则明显减慢(P〈0.05～0.001)；各组SPV血流量也较服药前明显降低(P〈0.05～0.001)，Ⅰ组7.0%，Ⅱ组8.5%，Ⅲ组5.7%，Ⅳ组10.8%及Ⅴ组4.0%。服药1个月后，仅Ⅲ和Ⅳ组SPV内径开始明显下降，与服药前相比差异有显著意义(P〈0.001)；而血流速度不仅在服CCB各组中的变化差异有显著性(P〈0.001)外，而且对照组也开始减慢(P〈0.001)；同样，各组SPV血流量也继续下降(P〈0.001)，分别为：Ⅰ组19.6%，Ⅱ组20.6%，Ⅲ组17.6%，Ⅳ组19.2%及Ⅴ组13.2%。服药3个月后，除Ⅴ组外，其余各组SPV内径均较服药前明显增宽(P〈0.05～0.001)，而且血流速度在各组中的变化具有统计学意义(P〈0.001)；同样，各组SPV血流量仍持续下降(P〈0.001)，其中以硝苯啶最为明显(26.7%)，依次为汉防已甲素(25.9%)，维拉帕米(25.6%)，脑益嗪(22.3%)及心得安(18.8%)。
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3. SMV内径、血流速度及血流量：服药前后的SMV内径和血流速度变化规律大致与PV和SPV相近。服药1周后，除Ⅲ组外其余各组血流量均有较大幅度下降(P〈0.05～0.01)，其下降率分别为：Ⅰ组9.2%，Ⅱ组13.3%，Ⅲ组2.1%，Ⅳ组8.8%及Ⅴ组6.1%。服药1个月后，分别为：Ⅰ组15.2%，Ⅱ组27.6%，Ⅲ组7.8%，Ⅳ组20.0%及Ⅴ组12.9%。服药3个月后，各组血流量均较服药前明显减少(P〈0.05～0.001)；依次为维拉帕米(28.2%)，汉防已甲素(26.2%)，心得安(18.0%)，硝苯啶(17.7%)及脑益嗪(11.3%)。
四、经皮肝穿刺测得门静脉压力
测定门静脉压力的11例患者中，A级3例(27.3%)，B级5例(45.5%)，C级3例(27.3%)。给予舌下含服硝苯啶20mg，观察门静脉压力变化(表4)，可见到门静脉压力在含服硝苯啶20mg后25分钟降至最低水平。
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表4 服药前后的门静脉压力变化(kPa，±S) 分组
门静脉压力
下降百分率
服药前
3.29±0.64
—
服药后
(min)1
3.27±0.68
0.6
5
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3.06±0.64
7.1
10
2.84±0.61
13.7
15
2.57±0.50*
22.0
20
2.25±0.54Δ
31.5
25
2.21±0.56Δ
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32.7
30
2.30±0.74
30.1
注：与服药前比较 *P〈0.01， Δ P〈0.001
五、再出血率比较
在163例有食管静脉曲张破裂出血史的患者中，Ⅰ组：Child氏A级12例，B组9例，C级10例：Ⅱ组；A级8例，B级14例，C级6例；Ⅲ组：A级11例，B级10例，C级8例；Ⅳ组：A级9例，B级11例，C级13例；Ⅴ组：A级12例，B级23例，C级7例。随访结果表明汉防已甲素组的1.5年再出血率较其他各组为低(P〈0.05)(表5)。
表5 各组服药后再出血率比较(%，例数) 组别
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6个月
9个月
1年
1.5年
Ⅰ
6.45
9.68
22.58
25.81
(2/31)
(3/31)
(7/31)
(8/31)
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Ⅱ
7.14
14.29
28.57
35.71
(28)
(4/28)
(8/28)
(10/28)
Ⅲ
10.34
17.24
31.03
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41.38
(3/29)
(5/29)
(9/29)
(12/29)
Ⅳ
3.03
6.06
9.09
12.12
(1/33)
(2/33)
(3/33)
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(4/33)
Ⅴ
9.52
16.67
38.10
45.24
(4/42)
(7/42)
(7/42)
(19/42)
六、血压和心率的变化
心得安组患者在服药1周后，其心率较服药前明显减慢(P〈0.01～0.001)，并持续保持之；而CCB各组的心率和血压则无明显改变(P〉0.05)。讨 论
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肝硬化门脉高压形成机理主要是肝内和肝外门脉血流受阻，血流量增多及血管阻力增加，同时伴有内分泌功能紊乱，抗利尿激素、肾素及醛固酮等增多，导致水钠潴留。钙离子作为第二信使与其细胞内受体-钙调节蛋白构成一类新的细胞内信息传递系统，参与多种细胞功能[7]。平滑肌与骨骼肌及心肌具有基本相似的肌肉收缩机制，但其在结构和机能上又存在明显区别。例如骨骼肌细胞内有发达的肌浆网、钙储量较大，其兴奋-收缩偶联对细胞外钙离子浓度变化 不敏感；平滑肌细胞内钙储量较少，对环境中钙离子浓度变化及药物作用很敏感。因此，钙离子是平滑肌等组织的兴奋-收缩及兴奋-释放偶联中关键物质。CCB通过阻滞细胞膜上受体抑制钙离子跨越血管平滑肌及心肌的钙内流通道，干扰钙离子从肌浆网进入细胞浆，导致细胞内游离钙浓度下降，由于可供肌肉收缩的钙离子减少，解除了兴奋-收缩偶联，使平滑肌松驰，外周血管及肝内外门脉血管阻力降低，肝肾血流量增加，门脉及食管曲张静脉压力亦随之降低。许多研究表明CCB属血管扩张剂，对不同组织的作用也有强弱之分；一般认为，平滑肌作用最强，其次心肌、腺体及骨骼肌[8，9]。
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本文结果表明硝苯啶、维拉帕米、脑益嗪及汉防已甲素不但能减少肝硬化患者门静脉、肠系膜上静脉及脾静脉的血流量，而且亦可有效降低食管曲张静脉压力，特别是门静脉的压力。同时，临床随时访也证实其在预防肝硬化食管曲张破裂出血的价值优于心得安。其中，以汉防已甲素最为显著，其次硝苯啶、维拉帕米及脑益嗪。这个结论与对离体大鼠门静脉的作用并不一致，其原因可能与下列因素有关：(1)标本种系不同；(2)动物实验是在体外进行且为正常门静脉；(3)汉防已甲素在降低门脉压力的机制中，除了阻断钙离子内流外，还可能影响其它环节。胡天锡等[10，11]应用汉防已甲素治疗大鼠实验性矽肺取得了十分明显的效果，能有效地降低肺内胶原含量，因此，我们推测测该药可能对肝纤维化具有抑制或逆转作用。
CCB在常用治疗剂量下获得最大降压效果时，对外周循环及重要脏器灌注无不良影响。它周围血管及肝内外门脉血管阻力、扩张血管外，可能寻肾素-血管紧张素系统亦有作用，阻滞肾素、醛固酮的分泌，并具有得尿排钠作用，有助于肝肾功能改善[8，9]。本研究显著肝硬化患者于CCB治疗3个月后，其血清胆红素、尿素氮及肌酐明显下降(P〈0.05)；凝血酶原时间有上升趋势；随着白蛋白的增高，患者全身状况也有不同程度改善。
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在服CCB的肝硬化患者中，12例出现副反应(3.7%)；其中，7例因症状严重被迫停止治疗(占2.2%)。其中2例服维拉帕米发生荨麻疹样皮炎，停药后消失，重新给药后症状再度出现，2例服脑益嗪后因头痛、面部潮红及眩晕无法坚持用药；1例服汉防已甲素出现严重恶心、呕吐及上腹部不适；2例在服硝苯啶期间出现血清谷丙转氨酶明显升高，停药后迅速下降，再度使用又出现异常。Adramson等[12]报道2例心绞痛患者在口服硝苯啶后出现肝细胞损害，认为与过敏有关。由于硝苯啶、维拉帕米、脑益嗪及汉防已甲素均有程度不等的肝脏“首过效应”，因此在临床应用时宜定期检查肝功能。
参考文献
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12. Adramson M, et al Hepatic reactions to nifedipine. Med J Aust 1985；142：47.
(1989年8月11日收稿 1990年5月4日修回), 百拇医药
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中华医学杂志900704
摘要 为了证明钙通阻滞剂(CCB)——硝苯啶、维拉帕米(异搏定)、脑益嗪及汉防已甲素对肝硬化门脉高压患者治疗作用，我们观测了321例患者的食管曲张静脉压力，血流动力学，门静脉压力及食管静脉曲张破裂再出血率。结果表明CCB能降低食管曲张静脉和门静脉的压力，减少门脉系统的血流量，且较心得安为优。服汉防已甲素的患者87.9%未发生消化道出血，明显优于其他各种药物(P〈0.05)。研究提示汉防已甲素是当前预防肝硬化食管静脉曲张破裂出血较为理想的药物。
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门脉高压是各种类型肝硬化的主要表现之一，临床上尚无理想的治疗方法。钙通道阻滞剂(CCB)能降低全身动脉压力，但对门脉循环系统和门静脉压力的影响仍不肯定。为此，我们通过不同途径，在494只大鼠和321例患者中，用硝苯啶、维拉帕米(异搏定)、脑益嗪、汉防己甲素[1]及心得安进行了对照研究，以评定CCB在预防肝硬化食管静脉曲张破裂出血的价值。
对象和方法
一、离体门静脉制备及实验操作
494只Wistar大鼠，不拘雌雄，体重250±50g。断头处死后取出门静脉，在100ml的Krebs营养液内将其制备成长约3～5mm标本[2]。在离体器官浴槽中，将标本一端置于固定钩上，另一端用丝线与换能器相连，负荷为250mg，并通以95%O2+5%CO2的混合气体，pH7.4，溶液温度为37°C，使用XWT-264台式平衡记录仪观察门静脉的收缩效应。参照Mikkelsen法[3]制作累积剂量-效应曲线，按改良Lineweaver-Burk公式使之直线化以求出药代动力学或药效动力学的有关参数[4]。氯化钾(K+)的累积浓度为9.7～127mmol/L，去甲肾上腺素(NA)为0.03～18μmol/L。
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二、患者分组
321例肝硬化患者(来自23所医院)，男225例，女96例。年龄16～72岁(平均50.1岁)。其中147例(Ⅰ～Ⅳ组30例，Ⅴ组27例)测定食管曲张静脉压力(EVP)和门静脉(PV)、脾静脉(SPV)，肠系膜上静脉(SMV)内径、血流速度及血流量。11例含服硝苯啶20mg直接测定门静脉压力。163例(既往有食管静脉曲张破裂出血史，分为5个组：Ⅰ组31例，Ⅱ级28例，Ⅲ组29例，Ⅳ组33例，Ⅴ组42例)观察食管静脉曲张破裂再出血率。诊断依靠临床，生化及影像检查。肝功能分级按Child氏分级法：A级106例(33.02%)，B级125例(38.94%)、C级90例(28.04%)。
每组用药情况：Ⅰ.硝苯啶组：60mg/日；Ⅱ.维拉帕米组，120mg/日；Ⅲ.脑益嗪组，150mg/日；Ⅳ.汉防己；甲素组，150mg/日；Ⅴ.心得安(对照)组，80～120mg/日。
三、测定方法和观察项目
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1. 经纤维胃镜直接测定EVP[5]：将微型传感器通过胃镜活检孔直接轻压在曲张静脉术上使其局部凹陷约2mm，以不同部位测得的平均值为最终结果。
2. 门脉系血流动力学(脉冲多普勒超声检查)[6]：应用美国ATL公司生产的MK-600型双功能显像仪，测定PV、SMV、SPV的内径，最大血流速度和每分钟血流量。超声频率3mHz。
3. 经皮肝穿刺直接测定门静脉压力：取仰卧位，在X线电视监视下，选择右肋膈角与腋中线交界处(一般在第7～8肋间)为穿刺点。局部麻醉后，穿刺针沿水平方向抵肝门静脉左右分叉处，其定位在前后位上相当于T12右横突或距椎体右缘3cm处，在侧位上位于腋中线水平或脊柱前缘腹侧大约1个椎体水平。当穿刺达肝门深度后拔去内蕊，将外套管与盛有肝素盐水的注射器相连，经注入少量造影剂后门静脉分支显影迅速消失，则肯定导管已位于门静脉分支内，即将丁形导丝弯头面向肝门插至门静脉主干。
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4. 再出血率比较：凡具备下列条件的肝硬化患者163例，作为此项观察对象：(1)经内镜或胃肠钡餐证实有食管静脉曲张；(2)有以呕血为主的上消化道出血史；(3)乙型肝炎病毒血清标志阳性。
结 果
一、对离体大鼠门静脉的作用
在离体器官浴槽中，NA所致门静脉的最大收缩效应为K+的96.7±8.5%。四种CCB均能抑制或松驰由K+或NA引起的门静脉收缩，若在K+或NA刺激前30分钟分别加入这些药物，同样可降低其效应。它们能使K+或NA剂量-反应曲线呈非平行右移，并降低最大反应值。硝苯啶的减活指数(pD＇2)分别为7.12和6.35，维拉帕米为6.18和7.10，汉防已甲素为5.50和5.51，脑益嗪为5.34和3.87，说明硝苯啶和维拉帕米对离体大鼠门静脉的作用较汉防已甲素和脑益嗪更为强烈。
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二、食管静脉曲张压力
147例中且CHILD氏A、B及C级各10例。各组治疗前后的EVP值见表1，从表中可见CCB各组患者于服药1周后，其EVP就开始明显下降。1个月后，Ⅰ组平均降低25%(0.87kPa)，Ⅱ组降低23%(0.79kPa)；Ⅲ组降低14.9%(0.52kPa)，Ⅳ组降低32.0%(1.10kPa)；而对照组(Ⅴ组)仅平均降低9.3%(0.32kPa)。如果将Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ组合并与Ⅴ组比较，其压力改变差异有非常显著意义(P〈0.01)；说明CCB能有效地降低EVP，其中以汉防已甲素、硝苯啶及维拉帕米较为显著，而且明显优于心得安。然而，在治疗后3个月的各组压力水平趋稳定，与治疗后1个月无明显区别(P〉0.05)。另外，经CCB治疗1个月后各组患者血清胆红素、白蛋白、尿素氮及凝血酶原时间均有轻度改善，但以口服汉防已甲素、硝苯啶及维拉帕米后3个月的变化为著(P〈0.05～0.01)，说明CCB除了能有效地降低EVP外，还能改善肝肾功能。
, http://www.100md.com 表1 各组治疗前后的食管曲张静脉压力(kPa，
±S) 分组治疗前
治疗后
1周
1个月
3个月
Ⅰ
3.49±0.44
2.90±0.40*ΔΔ
2.14±0.39*ΔΔ
2.60±0.42*ΔΔ
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Ⅱ
3.45±0.38
3.02±0.36*Δ
2.66±0.35*ΔΔ
2.59±0.40*ΔΔ
Ⅲ
3.48±0.41
3.17±0.42*
2.96±0.38*
2.87±0.37*
Ⅳ
3.43±0.41
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2.77±0.35*ΔΔ
2.33±0.30*ΔΔ
2.31±0.28*ΔΔ
Ⅴ
3.47±0.42
3.29±0.47
3.15±0.44**
3.06±0.38*
注：与治疗前比较 *P〈0.01 **P〈0.05；与对照组比较 ΔP〈0.05 ΔΔP〈0.01，三、门脉系血流动力学
1. PV内径、血流速度及血流量：服药前各组间的PV内径、血流速度及血流量变化差异均无明显意义(P〉0.05)(表2，3)。服药1周后，除Ⅱ组(P〈0.01)外，其余各组的PV内径与服药前对照差异无统计学意义；血流速度在各组中的变化以Ⅰ、Ⅱ及Ⅳ组(P〈0.05～0.001)明显，但与对照组相比无统计学意义；另外，除Ⅲ组外，其它各组的PV血流量均办服药前明显下降(P〈0.05～0.001)，Ⅰ组11.7%，Ⅱ组11.0%，Ⅳ组11.2%，Ⅴ组3.2%，其中前3组下降幅度比Ⅴ组更为显著(P〈0.001)。服药1个月后，Ⅱ和Ⅲ组PV内径轻服药前明显增宽(P〈0.001和P〈0.05)，其中Ⅱ组与Ⅴ组对照差异无显著意义(P〈0.05)；PV血流速度在各组中都有明显下降(P〈0.01～0.001)，各组PV血流量较服药前均有明显下降，各组下降率分别为：Ⅰ组20.3%，Ⅱ组19.7%，Ⅲ组9.9%，Ⅳ组24.7%及Ⅴ组8.1%。服药后3个月，除Ⅱ组和Ⅳ组外，Ⅰ组PV内径也较服药前明显增宽，但这3组与Ⅴ组相比，差异无显著意义(P〉0.05)；PV血流速度除Ⅲ组(P〉0.05)Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ组下降值均比Ⅴ组明显；各组PV血流量仍保持下降趋势(P〈0.001)，其中以汉防已甲素下降幅度最为明显(27.4%)，其次是硝苯啶(26.6%)，维拉帕米(24.7%)，脑益嗪(15.7%)及心得安(12.1%)，而且CCB各组比对照组下降更为明显。
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表2 服药前后各组PV内径(cm)和血流速度(cm/s)(
±S) 分组服药前
服药后1周
服药后1个月
服药后3个月
内径
速度
内径
速度
内径
速度
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内径
速度
Ⅰ
1.34±0.16
18.2±4.6
1.35±0.13
15.4±3.2**
1.40±0.18
12.3±3.2*ΔΔ
1.45±0.17*
11.3±2.8**ΔΔ
Ⅱ
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0.32±0.16
19.0±4.6
1.42±0.13**
14.7±3.3**
1.53±0.11*Δ
11.4±2.3**ΔΔ
1.50±0.13**
10.7±1.9**ΔΔ
Ⅲ
1.36±0.22
18.9±5.8
1.40±0.20
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17.1±5.0
1.48±0.20*
14.3±3.7**
1.50±0.21*
12.6±3.8**
Ⅳ
1.38±0.21
18.0±5.4
1.34±0.22
15.1±4.8*
1.40±0.23
12.8±4.3**
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1.45±0.22
10.9±3.8**ΔΔ
Ⅴ
1.39±0.20
17.9±5.2
1.41±0.30
16.5±4.4
1.44±0.20
14.7±3.2**
1.47±0.19
13.7±3.5**
注：与服药前比较* P〈0.05 ** P〈0.01，与对照组比较 Δ P〈0.05 ΔΔ P〈0.01表3 服药前后各组PV血流量(ml/min，
±S) 分组, 百拇医药
服药前
服药后1周
服药后1个月
服药后3个月
Ⅰ
862.4±48.1
761.1±23.2**Δ
687.4±34.8**Δ
633.1±38.7**Δ
Ⅱ
858.9±62.5
764.1±54.3**Δ
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689.0±36.3**Δ
646.9±39.0**Δ
Ⅲ
872.4±52.23
850.0±43.8
785.9±44.0**
735.4±55.2**Δ
Ⅳ
853.5±59.0
758.2±54.1**Δ
642.4±55.1**Δ
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619.5±65.2**Δ
Ⅴ
868.1±38.6
840.1±40.4*
797.9±41.8**
762.9±28.3**
注：服药前比较 * P〈0.05 * P〈0.01，与对照组比较 Δ P〈0.01 ΔΔ P〈0.05
2. SPV内径、血流速度及血流量：服药1周后，各组SPV内径与服药前比较差异无显著意义(P〉0.05)；但血流速度除对照组外则明显减慢(P〈0.05～0.001)；各组SPV血流量也较服药前明显降低(P〈0.05～0.001)，Ⅰ组7.0%，Ⅱ组8.5%，Ⅲ组5.7%，Ⅳ组10.8%及Ⅴ组4.0%。服药1个月后，仅Ⅲ和Ⅳ组SPV内径开始明显下降，与服药前相比差异有显著意义(P〈0.001)；而血流速度不仅在服CCB各组中的变化差异有显著性(P〈0.001)外，而且对照组也开始减慢(P〈0.001)；同样，各组SPV血流量也继续下降(P〈0.001)，分别为：Ⅰ组19.6%，Ⅱ组20.6%，Ⅲ组17.6%，Ⅳ组19.2%及Ⅴ组13.2%。服药3个月后，除Ⅴ组外，其余各组SPV内径均较服药前明显增宽(P〈0.05～0.001)，而且血流速度在各组中的变化具有统计学意义(P〈0.001)；同样，各组SPV血流量仍持续下降(P〈0.001)，其中以硝苯啶最为明显(26.7%)，依次为汉防已甲素(25.9%)，维拉帕米(25.6%)，脑益嗪(22.3%)及心得安(18.8%)。
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3. SMV内径、血流速度及血流量：服药前后的SMV内径和血流速度变化规律大致与PV和SPV相近。服药1周后，除Ⅲ组外其余各组血流量均有较大幅度下降(P〈0.05～0.01)，其下降率分别为：Ⅰ组9.2%，Ⅱ组13.3%，Ⅲ组2.1%，Ⅳ组8.8%及Ⅴ组6.1%。服药1个月后，分别为：Ⅰ组15.2%，Ⅱ组27.6%，Ⅲ组7.8%，Ⅳ组20.0%及Ⅴ组12.9%。服药3个月后，各组血流量均较服药前明显减少(P〈0.05～0.001)；依次为维拉帕米(28.2%)，汉防已甲素(26.2%)，心得安(18.0%)，硝苯啶(17.7%)及脑益嗪(11.3%)。
四、经皮肝穿刺测得门静脉压力
测定门静脉压力的11例患者中，A级3例(27.3%)，B级5例(45.5%)，C级3例(27.3%)。给予舌下含服硝苯啶20mg，观察门静脉压力变化(表4)，可见到门静脉压力在含服硝苯啶20mg后25分钟降至最低水平。
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表4 服药前后的门静脉压力变化(kPa，
±S) 分组门静脉压力
下降百分率
服药前
3.29±0.64
—
服药后
(min)1
3.27±0.68
0.6
5
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3.06±0.64
7.1
10
2.84±0.61
13.7
15
2.57±0.50*
22.0
20
2.25±0.54Δ
31.5
25
2.21±0.56Δ
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32.7
30
2.30±0.74
30.1
注：与服药前比较 *P〈0.01， Δ P〈0.001
五、再出血率比较
在163例有食管静脉曲张破裂出血史的患者中，Ⅰ组：Child氏A级12例，B组9例，C级10例：Ⅱ组；A级8例，B级14例，C级6例；Ⅲ组：A级11例，B级10例，C级8例；Ⅳ组：A级9例，B级11例，C级13例；Ⅴ组：A级12例，B级23例，C级7例。随访结果表明汉防已甲素组的1.5年再出血率较其他各组为低(P〈0.05)(表5)。
表5 各组服药后再出血率比较(%，例数) 组别
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6个月
9个月
1年
1.5年
Ⅰ
6.45
9.68
22.58
25.81
(2/31)
(3/31)
(7/31)
(8/31)
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Ⅱ
7.14
14.29
28.57
35.71
(28)
(4/28)
(8/28)
(10/28)
Ⅲ
10.34
17.24
31.03
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41.38
(3/29)
(5/29)
(9/29)
(12/29)
Ⅳ
3.03
6.06
9.09
12.12
(1/33)
(2/33)
(3/33)
, 百拇医药
(4/33)
Ⅴ
9.52
16.67
38.10
45.24
(4/42)
(7/42)
(7/42)
(19/42)
六、血压和心率的变化
心得安组患者在服药1周后，其心率较服药前明显减慢(P〈0.01～0.001)，并持续保持之；而CCB各组的心率和血压则无明显改变(P〉0.05)。讨 论
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肝硬化门脉高压形成机理主要是肝内和肝外门脉血流受阻，血流量增多及血管阻力增加，同时伴有内分泌功能紊乱，抗利尿激素、肾素及醛固酮等增多，导致水钠潴留。钙离子作为第二信使与其细胞内受体-钙调节蛋白构成一类新的细胞内信息传递系统，参与多种细胞功能[7]。平滑肌与骨骼肌及心肌具有基本相似的肌肉收缩机制，但其在结构和机能上又存在明显区别。例如骨骼肌细胞内有发达的肌浆网、钙储量较大，其兴奋-收缩偶联对细胞外钙离子浓度变化 不敏感；平滑肌细胞内钙储量较少，对环境中钙离子浓度变化及药物作用很敏感。因此，钙离子是平滑肌等组织的兴奋-收缩及兴奋-释放偶联中关键物质。CCB通过阻滞细胞膜上受体抑制钙离子跨越血管平滑肌及心肌的钙内流通道，干扰钙离子从肌浆网进入细胞浆，导致细胞内游离钙浓度下降，由于可供肌肉收缩的钙离子减少，解除了兴奋-收缩偶联，使平滑肌松驰，外周血管及肝内外门脉血管阻力降低，肝肾血流量增加，门脉及食管曲张静脉压力亦随之降低。许多研究表明CCB属血管扩张剂，对不同组织的作用也有强弱之分；一般认为，平滑肌作用最强，其次心肌、腺体及骨骼肌[8，9]。
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本文结果表明硝苯啶、维拉帕米、脑益嗪及汉防已甲素不但能减少肝硬化患者门静脉、肠系膜上静脉及脾静脉的血流量，而且亦可有效降低食管曲张静脉压力，特别是门静脉的压力。同时，临床随时访也证实其在预防肝硬化食管曲张破裂出血的价值优于心得安。其中，以汉防已甲素最为显著，其次硝苯啶、维拉帕米及脑益嗪。这个结论与对离体大鼠门静脉的作用并不一致，其原因可能与下列因素有关：(1)标本种系不同；(2)动物实验是在体外进行且为正常门静脉；(3)汉防已甲素在降低门脉压力的机制中，除了阻断钙离子内流外，还可能影响其它环节。胡天锡等[10，11]应用汉防已甲素治疗大鼠实验性矽肺取得了十分明显的效果，能有效地降低肺内胶原含量，因此，我们推测测该药可能对肝纤维化具有抑制或逆转作用。
CCB在常用治疗剂量下获得最大降压效果时，对外周循环及重要脏器灌注无不良影响。它周围血管及肝内外门脉血管阻力、扩张血管外，可能寻肾素-血管紧张素系统亦有作用，阻滞肾素、醛固酮的分泌，并具有得尿排钠作用，有助于肝肾功能改善[8，9]。本研究显著肝硬化患者于CCB治疗3个月后，其血清胆红素、尿素氮及肌酐明显下降(P〈0.05)；凝血酶原时间有上升趋势；随着白蛋白的增高，患者全身状况也有不同程度改善。
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在服CCB的肝硬化患者中，12例出现副反应(3.7%)；其中，7例因症状严重被迫停止治疗(占2.2%)。其中2例服维拉帕米发生荨麻疹样皮炎，停药后消失，重新给药后症状再度出现，2例服脑益嗪后因头痛、面部潮红及眩晕无法坚持用药；1例服汉防已甲素出现严重恶心、呕吐及上腹部不适；2例在服硝苯啶期间出现血清谷丙转氨酶明显升高，停药后迅速下降，再度使用又出现异常。Adramson等[12]报道2例心绞痛患者在口服硝苯啶后出现肝细胞损害，认为与过敏有关。由于硝苯啶、维拉帕米、脑益嗪及汉防已甲素均有程度不等的肝脏“首过效应”，因此在临床应用时宜定期检查肝功能。
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(1989年8月11日收稿 1990年5月4日修回), 百拇医药