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编号:10225453
难辨梭菌性肠炎的临床治疗
http://www.100md.com 《中国医学杂志》 1991年第6期
     作者:陈村龙 周殿元 潘令嘉 陈穗 张秀荣 黄钲华

    单位:(第一军医大学南方医院消化内科,510015)

    关键词:结肠炎;抗生素类;细菌

    中华医学杂志910608

    摘要 应用细菌分离鉴定、毒素测定和肠镜检查相结合的方法检出17例难辨梭菌性肠炎(CDEC),其中16例难辨梭菌分离阳性,10例毒素测定阳性,9例肠镜检查发现病变,故这三种检查方法是诊断CDEC的主要手段。17例中4例经停用相关抗生素后自愈;7例应用万古霉素治疗,6例治愈,1例复发;4例用灭滴灵治愈;2例急重病人未治死亡。此外,对CDEC的相关抗生素作了调查,并对11例病人作了肠道菌群分析,结果提示CDEC病人的肠道菌群明显失调。

    难辨梭菌性肠炎(Clostridium difficile erterocolitis,CDEC)是由难辨梭菌(Cd)肠毒素和细胞毒素引起的肠道急性炎症性疾病,随着抗生素的广泛应用,发病率逐渐增多,日益受到人们的重视。目前该病的发病机理尚未完全明确,诊治方法不够完善[1,2],有待进一步研究。我们于1988~1989年应用细菌分离鉴定、细胞毒素测定、肠道菌群分析、肠镜检查等方法对17例CDEC的发病机理及临床诊治作了研究。
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    对象与方法

    一、对象

    1、病例来源:17例CDEC由29例手术或用抗生素、肿瘤化疗后出现腹泻的病人中选取,其中男8例,女9例,年龄25~77岁。

    2、对照来源 :20例Cd分离阴性的急性腹泻病人作为肠菌群分析的病例对照组,其中男女各10例,年龄23~70岁;22例健康成人作为正常对照,男12例,女10例,年龄28~75岁。

    二、检查方法

    1、肠道病原体检查:Cd离鉴定参照George等[3]方法,用环丝氨酸-头孢甲氧噻嗪-果糖-琼脂(CCFA)选择培养基分离培养。同时作沙门氏菌、痢疾杆菌、空肠弯曲菌和阿米巴原虫培养检查。

    2、Cd细胞毒素测定:参照Laughon等[4]用人胚肺二倍体细胞培养方法测定。
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    3、肠道菌群分析:参照康白等[5]用滴注法定量分析4种需氧菌的6种厌氧菌,结果以每克粪便中菌落形成单位数的对数值(log10cfu/g)表示。

    4、内镜检查:疑诊CDEC且病情允许者及时行纤维结肠镜检查,并取结肠粘膜作病理检查。

    5、组织学检查:活检粘膜标本常规制片,行HE和改良革兰氏(MG)染色,观察粘膜病理形态变化和细菌粘附情况。

    三、CDEC的诊断和治疗

    根据Cd分离鉴定、细胞毒素测定和肠镜检查结果并排除其他原因的腹泻诊断CDEC。轻症病人停用相关抗生素;重症病人除停用相关抗生素外,加用万古霉素0.125~0.25或灭滴灵0.4,每日4次口服,7天为一疗程,同时积极扶植肠道菌群,给予口服促菌生和正常粪便滤液灌肠等。
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    结 果

    一、肠道病原体检查

    29例抗生素相关性腹泻病人中分离出16株Cd,Cd分离阳性者未检出其他病原体。

    二、Cd细胞毒素测定

    14例Cd阳性病人粪便中9例细胞毒素阳性,6例Cd阴性的粪便中1例细胞毒阳性。毒素滴度在1:40~1:4000不等。

    三、肠道菌群分析结果(附表)

    附表 各组肠菌群分析结果(log10cfu/g、) 组别

    菌群分类
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    肠杆菌

    肠球菌

    葡萄球菌

    酵母菌

    拟杆菌

    CDEC组

    6.7±1.0

    6.8±1.0

    4.4±1.0

    6.3±1.5

    7.7±0.8

    (11)

    (11)
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    (11)

    (10)

    (11)

    病例对照组

    7.7±1.1**

    6.3±1.1

    4.1±1.1

    5.4±1.4

    8.2±1.0

    (20)

    (20)

    (20)
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    (18)

    (20)

    健康对照组

    8.4±0.9**

    6.7±1.5

    4.9±1.1

    6.3±1.0

    8.3±1.0

    (22)

    (22)

    (22)

    (21)
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    (20)

    双歧杆菌

    消化球菌

    乳酸杆菌

    真杆菌

    梭菌

    CDEC组

    7.4±0.6

    6.0±0.6

    7.7±0.9

    7.1±0.6

    7.3±0.8

    (11)
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    (11)

    (10)

    (9)

    (11)

    病例对照组

    8.1±0.9*

    6.7±1.0

    8.0±1.1

    7.1±1.3

    7.4±0.8

    (19)

    (19)
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    (20)

    (18)

    (20)

    健康对照组

    8.3±0.8**

    6.1±0.7

    8.4±1.3

    7.6±1.0

    8.0±1.2

    (22)

    (22)

    (22)
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    (20)

    (22)

    注:括号内为例数;两对照组均与CDEC组比较 * P<0.05 ** P<0.01

    四、结肠镜检查

    10例肠镜检查6例发现结肠粘膜充血、水肿、糜烂、3例于回盲部发现黄白色伪膜。

    五、组织学检查

    7例粘膜活检标本除1例为慢性炎症外,6例表现为粘膜充血、水肿、中性粒细胞侵润,腺体肿胀,粘膜顶端上皮坏死,MG染色见表面大量革兰氏阳性粗大杆菌。

    六、CDEC的治疗结果

    17例中4例停用相关抗生素后1~5天自愈;7例用万古霉素治疗,除1例(Cronkhite-Canada)综合征复发外,另6例均经一疗程后治愈;4例用灭滴灵治愈无复发;2例急重病人未经治疗分别死于中毒性休克和心肺衰竭。
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    讨 论

    一、影响CDEC发病的因素

    研究结果表明,约0~3%的正常成人肠道内携带有Cd,是否发病受多种因素的影响[1]。文献报道约50~75%的CDEC病人发生于腹部手术后,90%以上病人发病前1~2周使用过各种抗生素,以先锋霉素、氨苄青霉素和氯林可霉素最为危险[2,6]。我们检出的17例CDEC病人有7例发生于术后,所有病人都曾用过抗生素或化疗药,其中氨苄青霉素、先锋霉素和庆大霉素应用较频。说明CDEC的发生与手术、抗生素或化疗药的应用有关,可能系这些因素导致肠道菌群失调,使其占位性保扩作用和生物拮抗作用减弱[7],肠道内固有或外袭的Cd过度繁殖产生毒素而诱发CDEC。本组验测结果也表明CDEC病人的肠道菌群有明显的失调,其中大肠杆菌和双歧杆菌的含量明显低于病例对照和正常对照,与国外报道这两种细菌能抑制Cd繁殖的结果相一致[7,8]
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    二、CDEC的病理变化

    文献报道CDEC的病变主要在直肠和乙状结肠。我们肠镜检查发现结肠、回肠末端均有病变。以回盲部为重,3例伪膜病变均发生于此。组织学检查显示早期肠粘膜固有层和粘膜下充血、水肿、中性粒细胞侵润,随着病性发展,绒毛顶端上皮细胞坏死脱落,与渗出的白细胞、纤维素形成伪膜覆盖腺腔,腺腔肿胀扩大,重者整个绒毛上皮坏死,仅少数腺上皮残留。MG染色在坏死伪膜内可见大量革兰氏阳性粗大杆菌。经治疗上皮增生,约1~2周后修复粘膜。

    三、CDEC的临床表现

    任何年龄均可发病,但多见于中老年人,没有性别差异。多数病人与手术、抗生素的应用有关,少数糖尿病、尿毒症和癌症晚期病人也可发病[2]。主要症状为腹泻,每日2~20次不等,约55%血样便[2,9];30~40%伴腹胀腹痛,30~35伴发热,50~80%伴白细胞升高。重症病人可出现脱水、中毒性休克或中毒性巨结肠穿孔而死亡。
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    四、CDEC的诊断

    有人认为只要Cd分离阳性、细胞毒素阳性或肠镜检查为典型伪膜表现的急性腹泻病人即可诊断CDEC。但由于部分Cd培养可出现假阴性,部分粪便毒素阴性的Cd在体外却产生毒素[10],另外肠检查在早期或轻症病人中缺乏典型伪膜,据报道轻、中、重症病人伪膜出现率分别为23%、35%、71%[2]。因此我们认为尽可能同时做细菌分离,毒素测定和肠镜检查以取得互相弥补的诊断效果。

    五、CDEC的治疗

    轻症CDEC属于自限性疾病,停用相关的抗生素后多能自愈。重症病人则需特殊治疗。目前用于治疗CDEC的药物主要有万古霉素、灭滴灵、杆菌肽和褐霉酸,其症状缓解率分别为86%~100%、82%~100%、77%~100%和90%,复发率则分别高达12~55%、5~23%、42~55%和26%[2,6,9],说明疗效均不够满意。索氏梭菌抗毒素治疗由于全身用药在肠道内达不到有效浓度,而局部灌肠又作用短暂,因此临床不太适用。
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    由于CDEC的发生与肠道菌群失调有着明显的关系,因此,我们在应用万古霉素或灭滴灵治疗的同时,积极扶植肠道菌群,给予口服促菌生、乳杆菌制剂、各种必需维生素等,重症者用正常粪便滤液保留灌肠,本组病人均取得较好疗效,鉴于正常肠道菌群中部分细菌(如大肠杆菌、双歧杆菌等)能明显地抑制Cd的拮抗菌研制成生态制剂用于防治CDEC。

    参考文献

    1 George RH. The carrier state: Clostridium difficile. J Antimicrobial Chemotherapy 1986;18[suppl]:47.

    2 Talbot RW, et al. Changing epidemiology, diagnosis and treatment of Clostridium difficile toxin-asso-ciated colitis. Br J Surg 1986;73:457.
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    3 George WL, et al. Selective and differential medium for isolation of Clostridium difficile. J Clin Micro biol 1979;9:214.

    4 Laughon BE, et al. Enzym immnoassays for detection of clostridium difficile toxins A and B in fecal specimens. J Infect Dis 1984;149:781.

    5 康白,正常微生物群检查法。见:魏曦主编,正常菌群与健康,第1版,上海:科技出版社,1985:61-63。

    6 Gerding DN, et al. Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis in adults: a prospective case-controlled epidemiologic study Arch Intern Med 1986;146:95.
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    7 Borriello SP, et al. Clonisation resistance to clostridium difficile infection .Microecology and The rapy 1985;14:75.

    8 Wilson KH, et al. Interaction of Clostridium difficile and Escherichia coli with microfloras in continuos-flow cultures and gnotobiotic mice. Infect Immun 1986;54:354.

    9 Gebhard RL. et al. Clinical and endoscopic finding in patients early in the course of Clostridium difficile-associated pseudomembranous colitis, Am J Med 1985;78:45.

    10 Lashier BA, et al. Clostridium difficile culture poitive toxin-negative diarrhoea. Am J Gastroenterol 1986;81:940., 百拇医药