高活性心钠素治疗妊娠高血压综合征的临床观察
作者：张利朝 梁国栋 赵三纯 张盈华 杨梦庚 曹光玉 施溥涛
单位：第四军医大学唐都医院 张利朝 梁国栋 赵三纯 张盈华 杨梦庚 曹光玉；中国科学院上海生物化学研究所 施溥涛
关键词：钠利尿肽类，心房；硫酸美；妊娠毒血症
中华医学杂志920202 摘要 用一种新型高活性心钠素(haaNP)治疗31例中、重度妊娠高血压综合征(简称妊高征)患者，观察用haANaNP后患者的血压及血浆肾素和醛固酮浓度的变化。结果，用haANP10分钟后，患者血压从20.5±1.0/14.2±1.6kpa(1mmHg=0.133kpa)下降到18.2±0.6/11.1±1.4kpa(p<0.05);用haANP90分钟后血压下降到最低点，为16.0±1.1/10.5±0.7kpa(p<0.001);haaNP的降压作用可持续300分钟。另外，作haaNP后患者血浆肾素及醛固酮浓度也明显下降。
, http://www.100md.com
心钠素简称ANP是由心房肌细胞分泌的一种肽类激素，许多学者试图将ANP作为药物作用应用于临床，但是，由于心钠素在体内半衰期极短，使临床应用受到一定限制。我们应用一种人工固相合成的新型高活性心钠素简称ANP，对妊娠高血压综合征以下称妊高征者进行治疗，以探讨haaNP的降压特征及妊高征患者血压升高机理，并同时与硫酸镁的降压作用进行了比较，现报道如下。
对象和方法
一、对象
haANP组为31例经临床确诊为中、重度妊高征的患者，年龄22-35岁，孕期34.5-40.5周。硫酸镁组为10例中、重度妊高征患者，年龄23-33岁，孕期34.5-40.0周。对照组为10例中度妊高征患者，年龄25-28岁，孕期34.0-41.0周。
二、方法
1、haANP特性：人心钠素III(haNPIII;24aa;分子量2500)用人工固相方法合成[1]，即将haNPIII分子结构中第5和23位氨基酸进行了置换(Dala5,Darg23)，制备出一种生物活性效应强、作用时间长的haaNP。haaNP同haNPIII单克隆抗体有很好的交叉免疫反应性[2]。
, 百拇医药
2、给药方法：haaNP组是将200ughaaNP加到100ml生理盐水内，患者采取卧位，进行静脉滴注，30分钟内滴注完毕。用药后观察的心率、心电图及胎心率；硫酸镁组是取25%硫酸镁20ml，加入到100ml生理盐水内，进行静脉滴注，其余给药方法与前组相同。对照组用不着100ml生理盐水静脉滴注。(条件相同)。
3、血压监测及标本收集：患者采取卧位，测量给药前1小时、给药期间及给药后10、30、60、90、120、180、240、300分钟的血压值。收集给药前1小时及给药中、给药后不同时间(同前)的血液标本，供检测各项指标用。
4、ANP、肾素和醛固酮测定(RIA)：aNP测定应用本室以前建立的方法[3]。应用海军放免技术中心提供的Ra-RIA药盒，采取平衡方法，测定血浆肾素。应用海军放免技术中心提供的Ra-RIa，药盒，采取平衡方法，测定血浆肾素。应用中国同位素公司北京免疫度剂研究所提供的aLD-RIa药盒，采取平衡方法，测定血浆醛固酮浓度。
, 百拇医药
结果
一、血压变化
1.haaNP组：妊高征患者用haANP前1小时，收缩压20.5±1.0kPa(1mmhg=0.133kPa),舒张压14.2±1.6kPa；当用haANP10分钟后血压已出现明显下降趋势，收缩压18.2±0.6kPa；舒张压11.1±1.4kPa，P〈0.05。90分钟后，血压下降更明显，收缩压16.0±1.1kPa，舒张压10.5±0.7kPa，P〈0.01。300分钟后,血压下降仍较明显,收缩压17.2±1.7kPa,舒张压10.9±1.5kPa,P<0.05.
2.硫酸镁组:妊高征患者用硫酸镁前1小时,收缩压20.2±1.8kPa,舒张压14.7±0.9kPa用硫酸镁22.0±0.4kPa,舒张压16.0±1.2kPa.60分钟后血压缓慢下降,司长缩压18.8±1.2kPa,舒张压12.4±0.8kPa.240分钟后血压下降达最低点,收缩压17.0±1.1kPa,舒张压11.8±0.5kPa,P<0.01.300分钟后,血压呈明显下降趋势,收缩压17.2±1.3kPa,舒张压12.0±0.8kPa,P<0.05.
, 百拇医药
3.对照组:用生理盐水后妊高征患者血压基本无变化.
二.血浆aNP水平变化
haANP组患者，用haANP前1小时,血浆aNP浓度为48.6±ng/L.用haANP15分钟后血浆aNP浓度为423±11ng/L,60分钟后为 417±21ng/L,120分钟后达到高峰为525±16ng/L,180分钟后呈逐步下降趋势为225±18ng/L,240分钟后基本恢复到基线水平为57±7ng/L.
三.血浆肾素和醛固酮水平变化
妊高征患者静脉点滴haaNP前1小时，血浆肾为0.80±0.50ng/ml*h,醛固酮为76±30ng/ml;用haaNP后24小时，血浆肾素为0.23±0.17ng/ml*h,醛固酮为26±16ng/ml.用aNP前后,两种物质差异均有非常显著意义(p<0.01).
, 百拇医药
四.临床观察
多数重度数妊高征患者应用haaNP前有头昏、头痛、眼花、恶心等症状，用药后上述症状均减轻或消失。用药前后心率和心电图均无异常改变。其中有1例重度妊高征合并心力衰竭的患者，经单独应用haaNP治疗后，心功能恢复，最终痊愈。有1例患者分娩后死胎(给药前检查有胎盘早剥)。大部分患者属于正常分娩。应用haaNP前后胎心监护表明，胎心无显著变化。
讨论
目前，关于aNP在临床上的应用，已成为研究者们的一项主要课题。Webb等[4]和Jassen等曾将aNP用于治疗原发性高血压患者，证实aNP具有较强的降压效果。但是，ANP在妊高征降压作用的研究方面尚无明确结论。我们应用人工固相合成的方法，制备出一种新型高活性心钠素(haANP-DAIa5和DARg23)，用于治疗中、重度妊高征患者，获得了较好的降压效果。当静脉点滴haaNP15分钟时，血浆ANP浓度已超过了原基础水平的a倍，患者血压呈明显下降趋势，尤其舒张压在10分钟后就已表现出明显变化，说明haANP具有强而快速的扩张血管作用。120分钟后血浆aNP浓度达到了高峰，超过基础水平约11倍，而haaNP的降压作用也最明显，患者血压下降达最低点。至300分钟后，血浆aNP浓度逐渐恢复到原基础水平，虽血压略有上升但仍呈显著下降趋势。结果说明体内注入haaNP浓度愈高，降压作用也愈强，持续时间长，这可能与haaNP在体内半衰期延长有关。硫酸镁属于一种公认的血管扩张剂，但同haANP比较，硫酸镁的扩血管作用出现较缓慢，给药初期，血压还出现一个短暂升高期。应用haaNP后，患者无任何不良反应，胎心监护结果，无异常变化。本组资料中大部分病例属正常分娩，仅有1例是死产，这可能与用haaNP之前就有胎盘早剥有关。说明应用haaNP是安全的。
, 百拇医药
当haaNP进入人体后，血浆肾素和醛固酮浓度均明显减低，这可能与aNP具有抑制肾素和醛固酮分泌和释放的作用有关[6]。众所周知，aNP是通过扩张血管作用达到降压目的，而妊高征中血管痉挛的发生也是由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统分泌增多所引起的。haaNP可能通过对Raa系统的抑制作用，使血管痉挛解除，血压下降。一些研究证实，心力衰竭与心房肌细胞中aNP的贮存和释放密切相关[7，8]。本组资料中，1例重度妊高征合并心力衰竭的患者，应用haaNP后心功能得到恢复。这可能与aNP调节后心脏负荷减轻有关。
综上所述，haaNP可作为一种治疗妊高征的降压缓解剂，同时haaNP还可能有改善心功能的作用。本研究提示，妊高征中高血压的发生机能与肾素和醛固酮分泌增多和内源性aNP在体内调节失衡有关。当然，aNP在体内的调节作用相当广泛，其降压作用还可能与胎盘中专一性受体的分布、植物神经系统的调节有关，故对aNP还应做进一步研究。
参考文献
, 百拇医药
1、施溥涛，等。人心房肽III的固相合成及生物活性测定。上海医科大学学报 1986；13：161
2、张利朝，等。心钠素结构中氨基酸改变对免疫结合的影响。单克隆抗体通讯 1990；6：1
3、王少青，等。热处理血浆心钠素放射免疫分析法。第四军医大学学报1989；10：265
4、Webb aJ,et al.Vascular responses to local atrial natriuretic peptide infusion in man,Bri J Clin Pharma 1988;26:245
5、Jassen MT,et al.Effect of human atrial natriuretic peptide on blood pressure after sodium depletion in essential hypertension.Bri Med J 1986;293.351
, 百拇医药
6、Cuneco RC,et al Effect of physiological levels of atrial natriuretic peptide on hormone secretion:inhibition of angiotensin-induced aldosterone secretion and renin release in normal man.J Clin Endo Meta 1987;65:765
7、Paul V,et al Acute volume loading,atrial natriuretic peptide release and cardic function in healthymen.Life Scien 1988;16:71
8、Kazuo T,et al .Atrial natriuretic peptide in chronic heart failure in the rat:a correlation with ventricular dysfunction .Cir Res 1986;59:256
9、张利朝。心钠素与植物神经系统之间的关系。国外医学药学分册 1989；16：71
(1991年5月24日收稿 同年10月30日修回)
西安,邮政编码 710038
陕西省妇幼保健院, http://www.100md.com
单位：第四军医大学唐都医院 张利朝 梁国栋 赵三纯 张盈华 杨梦庚 曹光玉；中国科学院上海生物化学研究所 施溥涛
关键词：钠利尿肽类，心房；硫酸美；妊娠毒血症
中华医学杂志920202 摘要 用一种新型高活性心钠素(haaNP)治疗31例中、重度妊娠高血压综合征(简称妊高征)患者，观察用haANaNP后患者的血压及血浆肾素和醛固酮浓度的变化。结果，用haANP10分钟后，患者血压从20.5±1.0/14.2±1.6kpa(1mmHg=0.133kpa)下降到18.2±0.6/11.1±1.4kpa(p<0.05);用haANP90分钟后血压下降到最低点，为16.0±1.1/10.5±0.7kpa(p<0.001);haaNP的降压作用可持续300分钟。另外，作haaNP后患者血浆肾素及醛固酮浓度也明显下降。
, http://www.100md.com
心钠素简称ANP是由心房肌细胞分泌的一种肽类激素，许多学者试图将ANP作为药物作用应用于临床，但是，由于心钠素在体内半衰期极短，使临床应用受到一定限制。我们应用一种人工固相合成的新型高活性心钠素简称ANP，对妊娠高血压综合征以下称妊高征者进行治疗，以探讨haaNP的降压特征及妊高征患者血压升高机理，并同时与硫酸镁的降压作用进行了比较，现报道如下。
对象和方法
一、对象
haANP组为31例经临床确诊为中、重度妊高征的患者，年龄22-35岁，孕期34.5-40.5周。硫酸镁组为10例中、重度妊高征患者，年龄23-33岁，孕期34.5-40.0周。对照组为10例中度妊高征患者，年龄25-28岁，孕期34.0-41.0周。
二、方法
1、haANP特性：人心钠素III(haNPIII;24aa;分子量2500)用人工固相方法合成[1]，即将haNPIII分子结构中第5和23位氨基酸进行了置换(Dala5,Darg23)，制备出一种生物活性效应强、作用时间长的haaNP。haaNP同haNPIII单克隆抗体有很好的交叉免疫反应性[2]。
, 百拇医药
2、给药方法：haaNP组是将200ughaaNP加到100ml生理盐水内，患者采取卧位，进行静脉滴注，30分钟内滴注完毕。用药后观察的心率、心电图及胎心率；硫酸镁组是取25%硫酸镁20ml，加入到100ml生理盐水内，进行静脉滴注，其余给药方法与前组相同。对照组用不着100ml生理盐水静脉滴注。(条件相同)。
3、血压监测及标本收集：患者采取卧位，测量给药前1小时、给药期间及给药后10、30、60、90、120、180、240、300分钟的血压值。收集给药前1小时及给药中、给药后不同时间(同前)的血液标本，供检测各项指标用。
4、ANP、肾素和醛固酮测定(RIA)：aNP测定应用本室以前建立的方法[3]。应用海军放免技术中心提供的Ra-RIA药盒，采取平衡方法，测定血浆肾素。应用海军放免技术中心提供的Ra-RIa，药盒，采取平衡方法，测定血浆肾素。应用中国同位素公司北京免疫度剂研究所提供的aLD-RIa药盒，采取平衡方法，测定血浆醛固酮浓度。
, 百拇医药
结果
一、血压变化
1.haaNP组：妊高征患者用haANP前1小时，收缩压20.5±1.0kPa(1mmhg=0.133kPa),舒张压14.2±1.6kPa；当用haANP10分钟后血压已出现明显下降趋势，收缩压18.2±0.6kPa；舒张压11.1±1.4kPa，P〈0.05。90分钟后，血压下降更明显，收缩压16.0±1.1kPa，舒张压10.5±0.7kPa，P〈0.01。300分钟后,血压下降仍较明显,收缩压17.2±1.7kPa,舒张压10.9±1.5kPa,P<0.05.
2.硫酸镁组:妊高征患者用硫酸镁前1小时,收缩压20.2±1.8kPa,舒张压14.7±0.9kPa用硫酸镁22.0±0.4kPa,舒张压16.0±1.2kPa.60分钟后血压缓慢下降,司长缩压18.8±1.2kPa,舒张压12.4±0.8kPa.240分钟后血压下降达最低点,收缩压17.0±1.1kPa,舒张压11.8±0.5kPa,P<0.01.300分钟后,血压呈明显下降趋势,收缩压17.2±1.3kPa,舒张压12.0±0.8kPa,P<0.05.
, 百拇医药
3.对照组:用生理盐水后妊高征患者血压基本无变化.
二.血浆aNP水平变化
haANP组患者，用haANP前1小时,血浆aNP浓度为48.6±ng/L.用haANP15分钟后血浆aNP浓度为423±11ng/L,60分钟后为 417±21ng/L,120分钟后达到高峰为525±16ng/L,180分钟后呈逐步下降趋势为225±18ng/L,240分钟后基本恢复到基线水平为57±7ng/L.
三.血浆肾素和醛固酮水平变化
妊高征患者静脉点滴haaNP前1小时，血浆肾为0.80±0.50ng/ml*h,醛固酮为76±30ng/ml;用haaNP后24小时，血浆肾素为0.23±0.17ng/ml*h,醛固酮为26±16ng/ml.用aNP前后,两种物质差异均有非常显著意义(p<0.01).
, 百拇医药
四.临床观察
多数重度数妊高征患者应用haaNP前有头昏、头痛、眼花、恶心等症状，用药后上述症状均减轻或消失。用药前后心率和心电图均无异常改变。其中有1例重度妊高征合并心力衰竭的患者，经单独应用haaNP治疗后，心功能恢复，最终痊愈。有1例患者分娩后死胎(给药前检查有胎盘早剥)。大部分患者属于正常分娩。应用haaNP前后胎心监护表明，胎心无显著变化。
讨论
目前，关于aNP在临床上的应用，已成为研究者们的一项主要课题。Webb等[4]和Jassen等曾将aNP用于治疗原发性高血压患者，证实aNP具有较强的降压效果。但是，ANP在妊高征降压作用的研究方面尚无明确结论。我们应用人工固相合成的方法，制备出一种新型高活性心钠素(haANP-DAIa5和DARg23)，用于治疗中、重度妊高征患者，获得了较好的降压效果。当静脉点滴haaNP15分钟时，血浆ANP浓度已超过了原基础水平的a倍，患者血压呈明显下降趋势，尤其舒张压在10分钟后就已表现出明显变化，说明haANP具有强而快速的扩张血管作用。120分钟后血浆aNP浓度达到了高峰，超过基础水平约11倍，而haaNP的降压作用也最明显，患者血压下降达最低点。至300分钟后，血浆aNP浓度逐渐恢复到原基础水平，虽血压略有上升但仍呈显著下降趋势。结果说明体内注入haaNP浓度愈高，降压作用也愈强，持续时间长，这可能与haaNP在体内半衰期延长有关。硫酸镁属于一种公认的血管扩张剂，但同haANP比较，硫酸镁的扩血管作用出现较缓慢，给药初期，血压还出现一个短暂升高期。应用haaNP后，患者无任何不良反应，胎心监护结果，无异常变化。本组资料中大部分病例属正常分娩，仅有1例是死产，这可能与用haaNP之前就有胎盘早剥有关。说明应用haaNP是安全的。
, 百拇医药
当haaNP进入人体后，血浆肾素和醛固酮浓度均明显减低，这可能与aNP具有抑制肾素和醛固酮分泌和释放的作用有关[6]。众所周知，aNP是通过扩张血管作用达到降压目的，而妊高征中血管痉挛的发生也是由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统分泌增多所引起的。haaNP可能通过对Raa系统的抑制作用，使血管痉挛解除，血压下降。一些研究证实，心力衰竭与心房肌细胞中aNP的贮存和释放密切相关[7，8]。本组资料中，1例重度妊高征合并心力衰竭的患者，应用haaNP后心功能得到恢复。这可能与aNP调节后心脏负荷减轻有关。
综上所述，haaNP可作为一种治疗妊高征的降压缓解剂，同时haaNP还可能有改善心功能的作用。本研究提示，妊高征中高血压的发生机能与肾素和醛固酮分泌增多和内源性aNP在体内调节失衡有关。当然，aNP在体内的调节作用相当广泛，其降压作用还可能与胎盘中专一性受体的分布、植物神经系统的调节有关，故对aNP还应做进一步研究。
参考文献
, 百拇医药
1、施溥涛，等。人心房肽III的固相合成及生物活性测定。上海医科大学学报 1986；13：161
2、张利朝，等。心钠素结构中氨基酸改变对免疫结合的影响。单克隆抗体通讯 1990；6：1
3、王少青，等。热处理血浆心钠素放射免疫分析法。第四军医大学学报1989；10：265
4、Webb aJ,et al.Vascular responses to local atrial natriuretic peptide infusion in man,Bri J Clin Pharma 1988;26:245
5、Jassen MT,et al.Effect of human atrial natriuretic peptide on blood pressure after sodium depletion in essential hypertension.Bri Med J 1986;293.351
, 百拇医药
6、Cuneco RC,et al Effect of physiological levels of atrial natriuretic peptide on hormone secretion:inhibition of angiotensin-induced aldosterone secretion and renin release in normal man.J Clin Endo Meta 1987;65:765
7、Paul V,et al Acute volume loading,atrial natriuretic peptide release and cardic function in healthymen.Life Scien 1988;16:71
8、Kazuo T,et al .Atrial natriuretic peptide in chronic heart failure in the rat:a correlation with ventricular dysfunction .Cir Res 1986;59:256
9、张利朝。心钠素与植物神经系统之间的关系。国外医学药学分册 1989；16：71
(1991年5月24日收稿 同年10月30日修回)
西安,邮政编码 710038
陕西省妇幼保健院, http://www.100md.com