去甲万古霉素治疗耐药葡萄球菌严重感染的临床评价
作者：朱峰 张永信 张婴元 吴培澄 于清新 孙建平 马遂 陈民钧
单位：上海医科大学华山医院抗生素研究所* 朱峰 张永信 张婴元 吴培澄；白求恩国际和平医院 于清新 孙建平；北京协和医院 马遂 陈民钧
关键词：去甲万古霉素；葡萄球菌感染
中华医学杂志920917.htm 摘要 应用去甲万古霉素治疗耐药葡萄球菌(82%为耐甲氧西林葡萄球菌)所致各类严重感染77例，临床有效率为73%，细菌清除率68%。本品不良反应轻微，其发生率为11%，对临床分离菌药敏试验显示，去甲万古霉素对葡萄球菌具有强大抗菌作用，明显优于其它16种国内临床常用抗菌药物。并对去甲万古霉素的适应证和临床应用前景进行了探讨。
国产去甲万古霉素系新糖肽类抗生素，其抗菌作用和药理特性与万古霉素相仿[1，2]，对葡萄球菌和肠球菌等耐药革兰阳性球菌及难辨梭菌具高度抗菌活性。为评价该药的临床疗效和安全性，1989年6月至1991年5月应用去甲万古霉素治疗77例耐药葡萄球菌严重感染，现将结果报告如下。
, 百拇医药
资料与方法
一、病例选择
上海华山医院、石家庄白求恩国际和平医院和北京协和医院住院病人77例，其中男51例、女26例，平均年龄38±15岁(14-78岁)。全部病例经细菌学检查均查到葡萄球菌。
二、药品、剂量和用法
去甲万古霉素(华北制药厂生产)，粉针剂，0.4g/瓶，批号881202。治疗葡萄球菌感染为每日0.8-1.6g，分2次缓慢静滴；疗程视病情而定，一般7-14天。
三、疗效和安全性观察
受试者治疗前后进行细菌学检查，血、尿常规和肝肾功能等测定。疗效判断标准：(1)痊愈：症状、体征实验室及病原学检查4项均恢复正常；(2)显效：病情明显好转，4项中1项未完全恢复正常；(3)进步：用药后病情有所好转，但不够明显；(4)无效：用药72小时后病情无明显好转或加重者。痊愈和显效的病例合计为有效率。
, 百拇医药
四、药物敏感试验
对本系列临床分离的葡萄球菌进行纸片法药敏(NCCLS)测定；以琼脂双倍稀释法、多点接种仪测定去甲万古霉素对存活病原菌的最低抑菌浓度(MIC)，并与其它16种国内常用抗菌药物相比较。
结 果
一、去甲万古霉素治疗77例耐药葡萄球菌严重感染的疗效分析和安全性评价
(一)临床疗效：77例严重感染的临床有效率为73%，痊愈率36%(表1)。对各类感染的疗效分析如下。
表1 去甲万古霉素治疗77例耐药葡萄球菌严重感染疗效
感染疾病
例数
, 百拇医药
痊愈
显效
进步
无效
败血症
18
3
3
6
6
呼吸系感染
17
2
10
, http://www.100md.com
3
2
腹腔胆系感染
5
5
0
0
0
皮肤软组织感染
34
18
12
1
3
, 百拇医药
泌尿系感染
3
0
3
0
0
合计
77
28
28
10
11
1.败血症：18例中，14例分别继发于严重烧伤、颅内手术后气管切开、全身脓疱疮和急性白白血病等。其中由脓毒血症引起的急性细菌性心内膜炎或化脓性心包炎5例、急性化脓性骨关节炎3例(有2例兼有化脓性心包炎)、肾周脓肿者1例。经治疗后有效率为33%(6/18)。4例严重烧伤后败血症中，除1例属进步外，余皆获痊愈。在单用本品治疗获进步和无效的12例中，有6例继续应用去甲万霉素并联合其它抗菌药物(利福平、磷霉素或阿米卡星)，5例获痊愈出院，另1例因病情较重(心包穿刺脓液达1000ml)治疗无效而死亡。6例平均退热时间6.3±3.0天。
, 百拇医药
2.呼吸系感染：17例中，10例继发于颅内手术，其中9例施气管切开；余7例伴急性白血病、淋巴瘤和皮肌炎等。17例中支气管肺炎11例，2例痊愈、5例显效、进步和无效各2例；另6例则为严重支气管感染，5例显效，1例进步。临床有效率为71%(12/17)，12例平均退热时间5.5±4.4天。
3.腹腔胆系感染：5例的原发疾病为急性出血性坏死性胰腺炎、尿毒症腹膜透析和脑室-腹腔分流术术后等。治疗后合部获痊愈，平均退热时间3.0±1.9天。
4.皮肤软组织感染：34例中，17例并发于严重烧灼伤后，13例痊愈、4例显效；10例深部脓肿，1例痊愈、6例显效、进步和无效各为1和2例；另7例为术后伤口感染等，4例痊愈、2例显效及1例无效。治疗后有效率88%，获进步和无效的4例分别伴皮肤淋巴瘤、糖尿病和肝硬化等免疫缺陷。34例中伴有发热者28例，体温多在38-40℃，22例治疗后体温降至正常，平均退热时间4.8±3.7天。
, 百拇医药
5.泌尿系感染：3例均系泌尿系手术后留置导尿者，治疗后皆属显效。
(二)细菌清除率，见表2。表2 去甲万古霉素治疗77例耐药葡萄球菌严重感染的细菌清除率
感染疾病
清除率(%)
清除株数/分离细菌株数
金黄色葡萄球菌
表皮葡萄球菌
腐生葡萄球菌
败血症
61
11/17
, 百拇医药
0/1
呼吸系感染
67
9/14
3/4
腹腔胆系感染
5/5
1/1
4/4
皮肤软组织感染
65
22/31
0/2
, http://www.100md.com
0/1
泌尿系感染
3/3
3/3
合计
68
46/66
7/11
0/1
注：例数少于10不计算百分率
(三)不良反应：(1)皮疹2例，分别于用药第5和第9天出现，未影响疗程的完成，停药后皮疹消退；(2)恶心、纳差1例，未停药，治程结束后症状缓解；(3)耳鸣、听力略减1例，在治疗后第2天出现，未予特殊处理，症状持续4天后消失；(4)轻度脱发1例；(5)治疗后出现血清转氨酶轻度升高1例，2例白细胞呈轻度一过性减少。上述不良反应均属轻微，患者可耐受，不良反应发生率为11%。
, http://www.100md.com
二、药物敏感试验
本系列获葡萄球菌78株。经纸片法药敏测定，66株金黄色葡萄球菌，其中54株属耐甲氧西林金葡萄(MRSA)；11株表皮葡萄球菌中9株为耐甲氧西林表葡萄(MRSE)；另1株为耐甲氧西林腐生葡萄球菌(MRSS)。78株菌全部对青霉素耐药，64株(82%)为甲氧西林耐株(MRSA、MRSE或MRSS)，而所有菌株皆对去甲万古霉素高度敏感。与此同时，以琼脂双倍稀释法测定去甲万古霉素对上海地区保存的26株临床分离葡萄球菌MIC，并与其它16种抗菌药物牙比较(表3)。结果显示，本品对金黄色葡萄球菌的MIC90为2μg/ml，敏感率100%，明显优于其它16种国内常用药物。表3 26株葡萄球菌对去甲万古霉素等17种抗菌药物的敏感度(μg/ml)
抗菌药物
金黄色葡萄菌(17株)
表皮葡萄球菌(8株)
, 百拇医药
腐生葡萄球菌(1株)
MIC50
MIC90
%
MIC范围
MIC
去甲万古霉素
1
2
100
1-2
1
青霉素
, http://www.100md.com
64
128
0
2-128
32
甲氧西林
128
>128
18
2-128
64
苯唑西林
128
, http://www.100md.com
>128
18
0.25->128
32
头孢噻吩
32
>128
41
0.25->128
2
头孢咔新
>128
>128
, http://www.100md.com
24
1->128
16
头孢他啶
128
>128
24
8->128
64
庆大霉素
32
>128
24
, http://www.100md.com
0.25->128
128
阿米卡星
4
32
59
0.5-16
16
红霉素
>128
>128
0
64->128
, 百拇医药
>128
克林霉素
>128
>128
18
≤0.06->128
>128
氯霉素
64
128
29
4-128
16
, http://www.100md.com
利福平
4
>128
59
≤0.06->128
4
磷霉素
32
>128
59
8-128
128
SMZ-TMP
, 百拇医药
8
128
65
2-128
4
氧氟沙星
8
32
35
0.25-64
0.5
环丙沙星
16
, http://www.100md.com
>128
24
0.25-128
8
讨 论
近年来随着新一代头孢菌素的广泛应用，葡萄球菌等革兰阳性球菌感染明显上升，尤以耐药菌株的增长更为显著，主要为青霉素结合蛋白结构发生改变的甲氧西林耐药葡萄球菌，该菌已成为目前医院内感染的重要致病菌。耐甲氧西林葡萄球菌除对红霉素、林可霉素和庆大霉素等大多数常用药物严重耐药外，几乎对所有β-内酰胺类抗生素耐药。头孢噻吩和头孢盂多等虽在体外对该类细菌的部分菌株尚具一定抗菌活性，但临床应用往往失败[3，4]。因此可用于治疗该类菌所致感染的药物甚少。去甲万古霉素与万古霉素对葡萄球菌包括甲氧西林耐药株同具有强大抗菌作用[1，5]。本组77例受试者绝大多数伴严重原发疾病和免疫缺陷，82%为耐甲氧西林葡萄球菌所致，且多数系反复应用其它抗菌药物治疗无效者。经去甲万古霉素治疗后，下呼吸系、腹腔胆系、皮肤软组织和泌尿系耐药葡萄球菌严重感染的有效率仍达85%；已有迁徙病灶形成的严重耐药葡萄球菌败血症经本品与具协同作用抗菌药物联合治疗后，亦获满意疗效。该药不良反应轻微，使用安全，本组病例中未发现肾、耳等严重毒性反应。
, 百拇医药
去甲万古霉素是继万古霉素之后又一个治疗耐药葡萄球菌重度感染的理想药物，其临床适应证同万古霉素，因此也是耐甲氧西林葡萄球菌所致医院内感染的首选药物。以本品或万古霉素治疗病程较长、已有迁徙病灶的葡萄球菌败血症患者，应联合其它具协同作用的抗菌药。但老人、儿童或原有肾功能减退者中应用均宜酌情减量，有条件者应定期监测血药浓度以个体化给药，保证其既安全又有效。
参 考 文 献
1.张胜利等.去甲万古霉素体外抗菌活性的研究.见:第六届全国抗生素学术会议论文汇编.扬州:中国药学会抗生素学会,1989: 146-7.
2.黄自芬等.单次静脉滴去甲万古霉素在正常人的药代动力学.见:第六届全国抗生素学术会议论文汇编.扬州:中国药学会抗生素学会,1989: 152.
3.Acar JF, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus: bacterial failure of treatment with cephalosporins. Antimicrob Agents Chemother 1970; 71 : 496.
, http://www.100md.com
4.Hartman BJ, Tomasz A. Low-affinity penicillinbinding protein associated with beta-lactam resistance in Staphylococcus aureus. J Bacterial 1984; 158 : 513.
5.Cooper GL, Given DB eds. Vancomycin, a comprehensive review of 30 years of clinical experience. Indiana: Lilly Research Labratories, 1986: 39-80.
(1991年10月4日收稿 1992年5月25日修回), 百拇医药
单位：上海医科大学华山医院抗生素研究所* 朱峰 张永信 张婴元 吴培澄；白求恩国际和平医院 于清新 孙建平；北京协和医院 马遂 陈民钧
关键词：去甲万古霉素；葡萄球菌感染
中华医学杂志920917.htm 摘要 应用去甲万古霉素治疗耐药葡萄球菌(82%为耐甲氧西林葡萄球菌)所致各类严重感染77例，临床有效率为73%，细菌清除率68%。本品不良反应轻微，其发生率为11%，对临床分离菌药敏试验显示，去甲万古霉素对葡萄球菌具有强大抗菌作用，明显优于其它16种国内临床常用抗菌药物。并对去甲万古霉素的适应证和临床应用前景进行了探讨。
国产去甲万古霉素系新糖肽类抗生素，其抗菌作用和药理特性与万古霉素相仿[1，2]，对葡萄球菌和肠球菌等耐药革兰阳性球菌及难辨梭菌具高度抗菌活性。为评价该药的临床疗效和安全性，1989年6月至1991年5月应用去甲万古霉素治疗77例耐药葡萄球菌严重感染，现将结果报告如下。
, 百拇医药
资料与方法
一、病例选择
上海华山医院、石家庄白求恩国际和平医院和北京协和医院住院病人77例，其中男51例、女26例，平均年龄38±15岁(14-78岁)。全部病例经细菌学检查均查到葡萄球菌。
二、药品、剂量和用法
去甲万古霉素(华北制药厂生产)，粉针剂，0.4g/瓶，批号881202。治疗葡萄球菌感染为每日0.8-1.6g，分2次缓慢静滴；疗程视病情而定，一般7-14天。
三、疗效和安全性观察
受试者治疗前后进行细菌学检查，血、尿常规和肝肾功能等测定。疗效判断标准：(1)痊愈：症状、体征实验室及病原学检查4项均恢复正常；(2)显效：病情明显好转，4项中1项未完全恢复正常；(3)进步：用药后病情有所好转，但不够明显；(4)无效：用药72小时后病情无明显好转或加重者。痊愈和显效的病例合计为有效率。
, 百拇医药
四、药物敏感试验
对本系列临床分离的葡萄球菌进行纸片法药敏(NCCLS)测定；以琼脂双倍稀释法、多点接种仪测定去甲万古霉素对存活病原菌的最低抑菌浓度(MIC)，并与其它16种国内常用抗菌药物相比较。
结 果
一、去甲万古霉素治疗77例耐药葡萄球菌严重感染的疗效分析和安全性评价
(一)临床疗效：77例严重感染的临床有效率为73%，痊愈率36%(表1)。对各类感染的疗效分析如下。
表1 去甲万古霉素治疗77例耐药葡萄球菌严重感染疗效
感染疾病
例数
, 百拇医药
痊愈
显效
进步
无效
败血症
18
3
3
6
6
呼吸系感染
17
2
10
, http://www.100md.com
3
2
腹腔胆系感染
5
5
0
0
0
皮肤软组织感染
34
18
12
1
3
, 百拇医药
泌尿系感染
3
0
3
0
0
合计
77
28
28
10
11
1.败血症：18例中，14例分别继发于严重烧伤、颅内手术后气管切开、全身脓疱疮和急性白白血病等。其中由脓毒血症引起的急性细菌性心内膜炎或化脓性心包炎5例、急性化脓性骨关节炎3例(有2例兼有化脓性心包炎)、肾周脓肿者1例。经治疗后有效率为33%(6/18)。4例严重烧伤后败血症中，除1例属进步外，余皆获痊愈。在单用本品治疗获进步和无效的12例中，有6例继续应用去甲万霉素并联合其它抗菌药物(利福平、磷霉素或阿米卡星)，5例获痊愈出院，另1例因病情较重(心包穿刺脓液达1000ml)治疗无效而死亡。6例平均退热时间6.3±3.0天。
, 百拇医药
2.呼吸系感染：17例中，10例继发于颅内手术，其中9例施气管切开；余7例伴急性白血病、淋巴瘤和皮肌炎等。17例中支气管肺炎11例，2例痊愈、5例显效、进步和无效各2例；另6例则为严重支气管感染，5例显效，1例进步。临床有效率为71%(12/17)，12例平均退热时间5.5±4.4天。
3.腹腔胆系感染：5例的原发疾病为急性出血性坏死性胰腺炎、尿毒症腹膜透析和脑室-腹腔分流术术后等。治疗后合部获痊愈，平均退热时间3.0±1.9天。
4.皮肤软组织感染：34例中，17例并发于严重烧灼伤后，13例痊愈、4例显效；10例深部脓肿，1例痊愈、6例显效、进步和无效各为1和2例；另7例为术后伤口感染等，4例痊愈、2例显效及1例无效。治疗后有效率88%，获进步和无效的4例分别伴皮肤淋巴瘤、糖尿病和肝硬化等免疫缺陷。34例中伴有发热者28例，体温多在38-40℃，22例治疗后体温降至正常，平均退热时间4.8±3.7天。
, 百拇医药
5.泌尿系感染：3例均系泌尿系手术后留置导尿者，治疗后皆属显效。
(二)细菌清除率，见表2。表2 去甲万古霉素治疗77例耐药葡萄球菌严重感染的细菌清除率
感染疾病
清除率(%)
清除株数/分离细菌株数
金黄色葡萄球菌
表皮葡萄球菌
腐生葡萄球菌
败血症
61
11/17
, 百拇医药
0/1
呼吸系感染
67
9/14
3/4
腹腔胆系感染
5/5
1/1
4/4
皮肤软组织感染
65
22/31
0/2
, http://www.100md.com
0/1
泌尿系感染
3/3
3/3
合计
68
46/66
7/11
0/1
注：例数少于10不计算百分率
(三)不良反应：(1)皮疹2例，分别于用药第5和第9天出现，未影响疗程的完成，停药后皮疹消退；(2)恶心、纳差1例，未停药，治程结束后症状缓解；(3)耳鸣、听力略减1例，在治疗后第2天出现，未予特殊处理，症状持续4天后消失；(4)轻度脱发1例；(5)治疗后出现血清转氨酶轻度升高1例，2例白细胞呈轻度一过性减少。上述不良反应均属轻微，患者可耐受，不良反应发生率为11%。
, http://www.100md.com
二、药物敏感试验
本系列获葡萄球菌78株。经纸片法药敏测定，66株金黄色葡萄球菌，其中54株属耐甲氧西林金葡萄(MRSA)；11株表皮葡萄球菌中9株为耐甲氧西林表葡萄(MRSE)；另1株为耐甲氧西林腐生葡萄球菌(MRSS)。78株菌全部对青霉素耐药，64株(82%)为甲氧西林耐株(MRSA、MRSE或MRSS)，而所有菌株皆对去甲万古霉素高度敏感。与此同时，以琼脂双倍稀释法测定去甲万古霉素对上海地区保存的26株临床分离葡萄球菌MIC，并与其它16种抗菌药物牙比较(表3)。结果显示，本品对金黄色葡萄球菌的MIC90为2μg/ml，敏感率100%，明显优于其它16种国内常用药物。表3 26株葡萄球菌对去甲万古霉素等17种抗菌药物的敏感度(μg/ml)
抗菌药物
金黄色葡萄菌(17株)
表皮葡萄球菌(8株)
, 百拇医药
腐生葡萄球菌(1株)
MIC50
MIC90
%
MIC范围
MIC
去甲万古霉素
1
2
100
1-2
1
青霉素
, http://www.100md.com
64
128
0
2-128
32
甲氧西林
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18
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64
苯唑西林
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, http://www.100md.com
>128
18
0.25->128
32
头孢噻吩
32
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41
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2
头孢咔新
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, http://www.100md.com
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16
头孢他啶
128
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庆大霉素
32
>128
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, http://www.100md.com
0.25->128
128
阿米卡星
4
32
59
0.5-16
16
红霉素
>128
>128
0
64->128
, 百拇医药
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克林霉素
>128
>128
18
≤0.06->128
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氯霉素
64
128
29
4-128
16
, http://www.100md.com
利福平
4
>128
59
≤0.06->128
4
磷霉素
32
>128
59
8-128
128
SMZ-TMP
, 百拇医药
8
128
65
2-128
4
氧氟沙星
8
32
35
0.25-64
0.5
环丙沙星
16
, http://www.100md.com
>128
24
0.25-128
8
讨 论
近年来随着新一代头孢菌素的广泛应用，葡萄球菌等革兰阳性球菌感染明显上升，尤以耐药菌株的增长更为显著，主要为青霉素结合蛋白结构发生改变的甲氧西林耐药葡萄球菌，该菌已成为目前医院内感染的重要致病菌。耐甲氧西林葡萄球菌除对红霉素、林可霉素和庆大霉素等大多数常用药物严重耐药外，几乎对所有β-内酰胺类抗生素耐药。头孢噻吩和头孢盂多等虽在体外对该类细菌的部分菌株尚具一定抗菌活性，但临床应用往往失败[3，4]。因此可用于治疗该类菌所致感染的药物甚少。去甲万古霉素与万古霉素对葡萄球菌包括甲氧西林耐药株同具有强大抗菌作用[1，5]。本组77例受试者绝大多数伴严重原发疾病和免疫缺陷，82%为耐甲氧西林葡萄球菌所致，且多数系反复应用其它抗菌药物治疗无效者。经去甲万古霉素治疗后，下呼吸系、腹腔胆系、皮肤软组织和泌尿系耐药葡萄球菌严重感染的有效率仍达85%；已有迁徙病灶形成的严重耐药葡萄球菌败血症经本品与具协同作用抗菌药物联合治疗后，亦获满意疗效。该药不良反应轻微，使用安全，本组病例中未发现肾、耳等严重毒性反应。
, 百拇医药
去甲万古霉素是继万古霉素之后又一个治疗耐药葡萄球菌重度感染的理想药物，其临床适应证同万古霉素，因此也是耐甲氧西林葡萄球菌所致医院内感染的首选药物。以本品或万古霉素治疗病程较长、已有迁徙病灶的葡萄球菌败血症患者，应联合其它具协同作用的抗菌药。但老人、儿童或原有肾功能减退者中应用均宜酌情减量，有条件者应定期监测血药浓度以个体化给药，保证其既安全又有效。
参 考 文 献
1.张胜利等.去甲万古霉素体外抗菌活性的研究.见:第六届全国抗生素学术会议论文汇编.扬州:中国药学会抗生素学会,1989: 146-7.
2.黄自芬等.单次静脉滴去甲万古霉素在正常人的药代动力学.见:第六届全国抗生素学术会议论文汇编.扬州:中国药学会抗生素学会,1989: 152.
3.Acar JF, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus: bacterial failure of treatment with cephalosporins. Antimicrob Agents Chemother 1970; 71 : 496.
, http://www.100md.com
4.Hartman BJ, Tomasz A. Low-affinity penicillinbinding protein associated with beta-lactam resistance in Staphylococcus aureus. J Bacterial 1984; 158 : 513.
5.Cooper GL, Given DB eds. Vancomycin, a comprehensive review of 30 years of clinical experience. Indiana: Lilly Research Labratories, 1986: 39-80.
(1991年10月4日收稿 1992年5月25日修回), 百拇医药