肉芽肿性唇炎和结节病与螺旋体感染的关系
作者：刘红刚 化 冰 戴 炜 刘宏伟 刘群英 郑麟蕃 王赋敏 于世凤
单位：100081北京医科大学口腔医学院病理室(刘红刚、刘宏伟、郑麟蕃、于世凤)；中国人民海军总医院中心检验科(化 冰、戴 伟、刘群英、王赋敏)
关键词：肉芽肿；螺旋体感染；病理学，口腔
摘要 用暗视野显微镜检查了7例肉芽肿性唇炎 摘要 用暗视野显微镜检查了7例肉芽肿性唇炎(CG)、1例梅-罗氏综合征(MRS)和1例结节病病变组织匀浆，均发现有螺旋体，2例CG唇部活组织培养有螺旋体生长，血清抗伯氏疏螺旋体(Borrelia Burgdorferi,BB)抗体测定，11例CG中9例阳性，4例MRS中3例阳性，结节病1例阳性，组织病理学观察所有病例符合螺旋体感染所致病理变化特点。结果证实，CG、MRS和结节病病变内有螺旋体，为CG、MRS和结节病同为螺旋体病的设想，提供了病原学依据。
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肉芽肿性唇炎(Cheilitis granulomatosa,CG)是Miescher首先提出的发生于口面部的肉芽肿性疾病，其病因不明〔1〕，大量临床及病理学观察发现CG除无面瘫及舌裂外，唇面部临床病理学特征与梅-罗氏综合征(Melkersson-Rosenthal syndrome,MRS)相同，认为二者是同一疾病的不同临床亚型〔2，3〕。与结节病具有相似的组织病理学特征。
然而CG和结节病的病因是什么尚不清楚。1991年笔者等先后发现80%左右的结节病、CG及MRS病人血清抗BB(Borrelia Burgdorferi,BB)抗体阳性，认为结节病、CG和MRS与螺旋体感染相关〔4〕。为进一步证实上述设想，我们对CG、MRS病人的唇部及结节病病人背部皮肤病变活组织做了检查，发现有螺旋体，提示CG、MRS和结节病可能同为螺旋体病。
对象和方法
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一、对象
收集北京医科大学口腔医学院粘膜病科最近诊治的CG病11例，男3例，女8例。病程3个月～8年，平均2.9年，其中8例来自河北省，其余3例分别来自辽宁、陕西和吉林省，MRS4例，男3例，女1例，病程4～15年，平均8.8年，3例来自河北省，1例来自新疆维吾尔自治区。结节病1例，女性、53岁，来自甘肃省酒泉市。
上述病人均有在近郊及农村生活史，否认蜱咬史，慢性游走性红斑及性病史，未发现关节炎，1例在CG病前曾患高血压性心脏病，6例CG、1例MRS及1例结节病康瓦氏反应均阴性。CG及MRS患者肺部X线检查均未见病变。
二、方法
1.BB抗体测定：采用间接免疫荧光法，抗体滴度≤1∶16为阴性(一)，1∶32～64为弱阳性(+)，≥1∶128为阳性(+ +)〔4〕。
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2.血清血管紧张素I转换酶(SACE)测定：采用紫外分光光度法〔4〕，正常值为23.1～43.5U(
±2s)。
3.活组织螺旋体检查及病理学检查：按无菌操作，取CG及MRS病人病变处唇粘膜组织及结节病背部皮疹处皮肤组织1cm×0.6cm×0.5cm大小，进行如下检查，(1)暗视野显微镜观察：取上述组织约0.4cm×0.4cm×0.4cm大小，加少许生理盐水，剪成匀浆状后，滴片即刻镜下观察。(2)组织螺旋体培养：将上述余下组织匀浆接种于8ml BSK培养基(美国耶鲁大学医学院提供)，33℃孵育，每周暗视野检查，每2～3周传一代，传三代仍无生长判为阴性。(3)取余下组织10%福尔马林固定，石蜡包埋、常规HE染色进行组织病理学检查，并进行抗酸杆菌和PAS特殊染色。
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4.血液螺旋体培养：静脉血5ml加6%柠檬酸钠2ml，1000r/min，离心20分钟，吸取血浆，再5000r/min，离心20分钟，取沉渣接种于8ml BSK培养基，培养条件及判定有无螺旋体生长方法同组织培养。
结 果
1.血清BB抗体测定：CG11例，(+ +)者8例、(+)者1例、(-)者2例、MRS4例，(+ +)者2例、(+)者1例、(-)者1例，结节病1例为(+ +)。
2.SACE测定：CG11例，7例在正常范围，2例升高，分别为79.6U和50.6U，2例降低，分别为9.5U和14.7U；MRS3例，2例正常，1例降低为18.3U；结节病1例在正常范围。
3.组织病理学检查：结节病之背部皮疹活检见到真皮内有大量由类上皮细胞聚集而成的非干酷性肉芽肿，紧邻上皮基底膜，可见多核巨细胞，其内查见星状小体，其它炎性成分不明显。CG11例活检根据类上皮细胞肉芽肿的有无可区分为肉芽肿型和间质血管炎型，前者7例，后者4例。肉芽肿型：主要由类上皮细胞组成，也可仅见数个类上皮细胞而伴以大量淋巴细胞或浆细胞围绕；间质血管炎型：部分病例仅有间质血管增生及胶原纤维肿胀变性，部分病例同时伴有大量的血管周围慢性炎症细胞重度浸润；各型均见间质不同程度水肿及明显增多的肥大细胞浸润。MRS4例病变特点同CG肉芽肿型。结节病肉芽肿较多较少相连成片，CG和MRS则相对较小较少，炎症细胞成份多而杂为其特点。抗酸及PAS染色均为阴性。
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4.暗视野显微镜检查：7例CG(3例肉芽肿型、4例间质血管炎型)、1例MRS、1例结节病均见到螺旋体，运动活跃，呈蚯蚓样或旋转样，但CG、MRS和结节病的螺旋体在形态上有所不同，前两者形态近似，螺旋较少，运动时一般为3～7个弯，静止时则不明显(图1)，且长度较短，而结节病之螺旋体较长，螺旋相对较多，约10个弯，静止时亦清晰可见(图2)。
图1 暗视显微镜观察肉芽肿性唇炎唇部活检组织匀浆内螺旋体(箭头所示)20×20
图2 暗视显微镜观察结节病背部皮疹活检组织匀浆内螺旋体(箭头所示)20×20
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5.组织螺旋体培养：8例，CG6例，MRS2例，只有CG2例有螺旋体生长，形态同暗视野显微镜检查，1例存活37天，1例存活22天。其余均未见螺旋体生长。
6.血液螺旋体培养：10例，CG8例，MRS2例，全部阴性。
讨 论
长期以来，人们对肉芽肿性唇炎和结节病的病因学进行过大量摸索，提出过多种假说，曾有人报告CG的发作与硅酸钠；反复面部感染；食物过敏；遗传易感性等有关〔1〕，但许多病例的发病并不能由此得到圆满解释；最近有人在22例结节病前斜角肌淋巴结活检标本中分离出丙酸杆菌，但非结节病人同样分离出此菌，且抗菌素治疗与否与检出率无差异，因此，本病病因仍不明确。
化冰等〔4〕检测33例结节病病人血清抗BB抗体，发现81.8%病人为阳性，本组CG，MRS和结节病病人BB抗体阳性率分别为9/11，3/4和1/1。根据本病无蜱咬史、慢性游走性红斑及相关的关节炎和心脏病、康瓦氏试验阴性，排除了莱姆病及梅毒的可能性，提出CG、MRS和莱姆病的血清学诊断指标—BB抗体有交叉反应。暗视野显微镜检查CG、MRS和结节病病变组织匀浆，及组织培养中均有螺旋体存在，说明CG，MRS及结节病可能为螺旋体感染所致疾病。
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暗视野显微镜下，CG和MRS的螺旋体形态相似，螺旋少、菌体小，而结节病的螺旋体螺旋较多且菌体长，与莱姆病的螺旋体BB相似，结合临床CG和MRS的螺旋体来自口腔寄生螺旋体的可能性最在，在某种炎症或损伤条件下螺旋体进入组织内而对敏感个体致病；结节病的螺旋体则更接近于BB，其发病可能与蜱媒等中间宿主叮咬后造成菌血症，使螺旋体播散到全身而致系统性发病。目前由于两种螺旋体均未能分离出菌株传代，其生化特性等方面的种属鉴定有待进一步研究。
组织病理学上螺旋体所致病变和一般细菌不同，以广泛间质性炎症合并血管增生性改变、及血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润为主，晚期可合并肉芽肿形成。组织培养病原菌的一般方法不适用于螺旋体培养〔5〕。作者曾注意到，临床上有典型经过的CG病人，镜下未必都有肉芽肿形成，这使病理医生难以确定诊断，对此，目前国内外已形成比较一致的意见，即只要临床经过符合者，病理检查无肉芽肿形成亦可诊断〔3，6〕，但尚未找到较好的理论依据去解释。我们认为病理检查无肉芽肿的CG病人可以结合病原学检查。有螺旋体的CG病人称为螺旋体唇炎，根据病理变化再分为肉芽肿型和间质血管炎型，似更能代表疾病本质和病变特点。同样的情况是否也适于结节病，病理检查无肉芽肿形成者进一步的检查有无螺旋体感染。
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参 考 文 献
1 Hernandez G,Hernandez F,Lucas M.Miescher's granulomatous cheilitis literature review and report of a case.J Oral Maxillofac Surg,1986,44∶474.
2 朱延馨，王 瑛，贺 峋，等。肉芽肿性唇炎和迈-罗氏综合征。中华口腔科杂志，1985，20(6)∶345.
3 王惠琼，李瑞武，王兆元，等。肉芽肿性唇炎。中华口腔科杂志，1984，19∶112.
4 化 冰，李庆棣，王赋敏，等。伯乐疏螺旋体感染可能是结节病的病因。中华内科杂志，1991，30∶631.
5 陈钦材。螺旋体病。见：白希清主编.病理学.上册.第二版.北京：科学出版社。1987∶459.
6 中岛智子，丸尾 充，上田惠一，他.浮肿结合性肉芽肿症の1例.皮肤卧床，1990，32∶1177.
(收稿：1992-07-31 修回：1992-12-15)
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关键词：肉芽肿；螺旋体感染；病理学，口腔
摘要 用暗视野显微镜检查了7例肉芽肿性唇炎 摘要 用暗视野显微镜检查了7例肉芽肿性唇炎(CG)、1例梅-罗氏综合征(MRS)和1例结节病病变组织匀浆，均发现有螺旋体，2例CG唇部活组织培养有螺旋体生长，血清抗伯氏疏螺旋体(Borrelia Burgdorferi,BB)抗体测定，11例CG中9例阳性，4例MRS中3例阳性，结节病1例阳性，组织病理学观察所有病例符合螺旋体感染所致病理变化特点。结果证实，CG、MRS和结节病病变内有螺旋体，为CG、MRS和结节病同为螺旋体病的设想，提供了病原学依据。
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肉芽肿性唇炎(Cheilitis granulomatosa,CG)是Miescher首先提出的发生于口面部的肉芽肿性疾病，其病因不明〔1〕，大量临床及病理学观察发现CG除无面瘫及舌裂外，唇面部临床病理学特征与梅-罗氏综合征(Melkersson-Rosenthal syndrome,MRS)相同，认为二者是同一疾病的不同临床亚型〔2，3〕。与结节病具有相似的组织病理学特征。
然而CG和结节病的病因是什么尚不清楚。1991年笔者等先后发现80%左右的结节病、CG及MRS病人血清抗BB(Borrelia Burgdorferi,BB)抗体阳性，认为结节病、CG和MRS与螺旋体感染相关〔4〕。为进一步证实上述设想，我们对CG、MRS病人的唇部及结节病病人背部皮肤病变活组织做了检查，发现有螺旋体，提示CG、MRS和结节病可能同为螺旋体病。
对象和方法
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一、对象
收集北京医科大学口腔医学院粘膜病科最近诊治的CG病11例，男3例，女8例。病程3个月～8年，平均2.9年，其中8例来自河北省，其余3例分别来自辽宁、陕西和吉林省，MRS4例，男3例，女1例，病程4～15年，平均8.8年，3例来自河北省，1例来自新疆维吾尔自治区。结节病1例，女性、53岁，来自甘肃省酒泉市。
上述病人均有在近郊及农村生活史，否认蜱咬史，慢性游走性红斑及性病史，未发现关节炎，1例在CG病前曾患高血压性心脏病，6例CG、1例MRS及1例结节病康瓦氏反应均阴性。CG及MRS患者肺部X线检查均未见病变。
二、方法
1.BB抗体测定：采用间接免疫荧光法，抗体滴度≤1∶16为阴性(一)，1∶32～64为弱阳性(+)，≥1∶128为阳性(+ +)〔4〕。
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2.血清血管紧张素I转换酶(SACE)测定：采用紫外分光光度法〔4〕，正常值为23.1～43.5U(
±2s)。3.活组织螺旋体检查及病理学检查：按无菌操作，取CG及MRS病人病变处唇粘膜组织及结节病背部皮疹处皮肤组织1cm×0.6cm×0.5cm大小，进行如下检查，(1)暗视野显微镜观察：取上述组织约0.4cm×0.4cm×0.4cm大小，加少许生理盐水，剪成匀浆状后，滴片即刻镜下观察。(2)组织螺旋体培养：将上述余下组织匀浆接种于8ml BSK培养基(美国耶鲁大学医学院提供)，33℃孵育，每周暗视野检查，每2～3周传一代，传三代仍无生长判为阴性。(3)取余下组织10%福尔马林固定，石蜡包埋、常规HE染色进行组织病理学检查，并进行抗酸杆菌和PAS特殊染色。
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4.血液螺旋体培养：静脉血5ml加6%柠檬酸钠2ml，1000r/min，离心20分钟，吸取血浆，再5000r/min，离心20分钟，取沉渣接种于8ml BSK培养基，培养条件及判定有无螺旋体生长方法同组织培养。
结 果
1.血清BB抗体测定：CG11例，(+ +)者8例、(+)者1例、(-)者2例、MRS4例，(+ +)者2例、(+)者1例、(-)者1例，结节病1例为(+ +)。
2.SACE测定：CG11例，7例在正常范围，2例升高，分别为79.6U和50.6U，2例降低，分别为9.5U和14.7U；MRS3例，2例正常，1例降低为18.3U；结节病1例在正常范围。
3.组织病理学检查：结节病之背部皮疹活检见到真皮内有大量由类上皮细胞聚集而成的非干酷性肉芽肿，紧邻上皮基底膜，可见多核巨细胞，其内查见星状小体，其它炎性成分不明显。CG11例活检根据类上皮细胞肉芽肿的有无可区分为肉芽肿型和间质血管炎型，前者7例，后者4例。肉芽肿型：主要由类上皮细胞组成，也可仅见数个类上皮细胞而伴以大量淋巴细胞或浆细胞围绕；间质血管炎型：部分病例仅有间质血管增生及胶原纤维肿胀变性，部分病例同时伴有大量的血管周围慢性炎症细胞重度浸润；各型均见间质不同程度水肿及明显增多的肥大细胞浸润。MRS4例病变特点同CG肉芽肿型。结节病肉芽肿较多较少相连成片，CG和MRS则相对较小较少，炎症细胞成份多而杂为其特点。抗酸及PAS染色均为阴性。
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图1 暗视显微镜观察肉芽肿性唇炎唇部活检组织匀浆内螺旋体(箭头所示)20×20
图2 暗视显微镜观察结节病背部皮疹活检组织匀浆内螺旋体(箭头所示)20×20
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5.组织螺旋体培养：8例，CG6例，MRS2例，只有CG2例有螺旋体生长，形态同暗视野显微镜检查，1例存活37天，1例存活22天。其余均未见螺旋体生长。
6.血液螺旋体培养：10例，CG8例，MRS2例，全部阴性。
讨 论
长期以来，人们对肉芽肿性唇炎和结节病的病因学进行过大量摸索，提出过多种假说，曾有人报告CG的发作与硅酸钠；反复面部感染；食物过敏；遗传易感性等有关〔1〕，但许多病例的发病并不能由此得到圆满解释；最近有人在22例结节病前斜角肌淋巴结活检标本中分离出丙酸杆菌，但非结节病人同样分离出此菌，且抗菌素治疗与否与检出率无差异，因此，本病病因仍不明确。
化冰等〔4〕检测33例结节病病人血清抗BB抗体，发现81.8%病人为阳性，本组CG，MRS和结节病病人BB抗体阳性率分别为9/11，3/4和1/1。根据本病无蜱咬史、慢性游走性红斑及相关的关节炎和心脏病、康瓦氏试验阴性，排除了莱姆病及梅毒的可能性，提出CG、MRS和莱姆病的血清学诊断指标—BB抗体有交叉反应。暗视野显微镜检查CG、MRS和结节病病变组织匀浆，及组织培养中均有螺旋体存在，说明CG，MRS及结节病可能为螺旋体感染所致疾病。
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暗视野显微镜下，CG和MRS的螺旋体形态相似，螺旋少、菌体小，而结节病的螺旋体螺旋较多且菌体长，与莱姆病的螺旋体BB相似，结合临床CG和MRS的螺旋体来自口腔寄生螺旋体的可能性最在，在某种炎症或损伤条件下螺旋体进入组织内而对敏感个体致病；结节病的螺旋体则更接近于BB，其发病可能与蜱媒等中间宿主叮咬后造成菌血症，使螺旋体播散到全身而致系统性发病。目前由于两种螺旋体均未能分离出菌株传代，其生化特性等方面的种属鉴定有待进一步研究。
组织病理学上螺旋体所致病变和一般细菌不同，以广泛间质性炎症合并血管增生性改变、及血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润为主，晚期可合并肉芽肿形成。组织培养病原菌的一般方法不适用于螺旋体培养〔5〕。作者曾注意到，临床上有典型经过的CG病人，镜下未必都有肉芽肿形成，这使病理医生难以确定诊断，对此，目前国内外已形成比较一致的意见，即只要临床经过符合者，病理检查无肉芽肿形成亦可诊断〔3，6〕，但尚未找到较好的理论依据去解释。我们认为病理检查无肉芽肿的CG病人可以结合病原学检查。有螺旋体的CG病人称为螺旋体唇炎，根据病理变化再分为肉芽肿型和间质血管炎型，似更能代表疾病本质和病变特点。同样的情况是否也适于结节病，病理检查无肉芽肿形成者进一步的检查有无螺旋体感染。
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参 考 文 献
1 Hernandez G,Hernandez F,Lucas M.Miescher's granulomatous cheilitis literature review and report of a case.J Oral Maxillofac Surg,1986,44∶474.
2 朱延馨，王 瑛，贺 峋，等。肉芽肿性唇炎和迈-罗氏综合征。中华口腔科杂志，1985，20(6)∶345.
3 王惠琼，李瑞武，王兆元，等。肉芽肿性唇炎。中华口腔科杂志，1984，19∶112.
4 化 冰，李庆棣，王赋敏，等。伯乐疏螺旋体感染可能是结节病的病因。中华内科杂志，1991，30∶631.
5 陈钦材。螺旋体病。见：白希清主编.病理学.上册.第二版.北京：科学出版社。1987∶459.
6 中岛智子，丸尾 充，上田惠一，他.浮肿结合性肉芽肿症の1例.皮肤卧床，1990，32∶1177.
(收稿：1992-07-31 修回：1992-12-15)
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