宜威县肺癌的分离比及遗传度估算
作者：金永堂 何兴舟
单位：230032 合肥 安徽医科大学环境卫生学教研室(金永堂)：中国预防医学科学院环境卫生也卫生工程研究所(何兴舟)
关键词：肺肿瘤；遗传学；流行病学方法
中华医学杂志931231 摘要 为了探讨遗传因素与肺癌的关系，进一步完善宣威肺癌病因学研究，在云南省宣威县肺癌高发区，确定了370例肺癌先证者，收集分析370对核心家系的资料。分析结果：肺癌的分离比为0.15，肺癌遗传属于多基因遗传；肺癌的遗传度为24.6%，其中男性为14.6%，女性为37.8%。表明遗传因素是肺癌的危险因素，遗传因素在女性产生肺癌的过程中作用较大；但不论是男性还是女性发生肺癌，遗传因素都不是宜威肺癌高发的主要危险因素。
随着肺癌病因研究的不断深入，遗传因素在肺癌发病中的作用引起了人们的极大关注[1]，甚至认为遗传因素是肺癌的主要危险因素[2]。在我国云南省宜威县的肺癌研究现场，早期的研究结果表明，肺癌具有家族聚集性，遗传因素是肺癌的危险因素之一[3]。在此基础上，我们利用遗传流行病学的理论和方法，进一步探讨肺癌的遗传方式以及估算肺癌遗传度的大小，为完善宣威肺癌病因的研究，进一步准确地确定肺癌的高危人群，采取有效的防治措施提供科学依据。
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材料和方法
一、肺癌先证者及核心家系的确定
肺癌先证者来自宣威县肺癌高发区并在宣威县肿瘤防治办公室登记注册的1987年1月～1990年1月4年间肺癌的死亡病例及其间存活的肺癌患者(如果一个家系内有2个或2个以上的肺癌患者，最近的发病者为先证者)。由370例肺癌先证者确定了370个肺癌先证者的核心家系；以370例肺癌先证者的配偶(不患肺癌)来确定370个配偶的核心家系(对照)。
二、资料的收集
收集了370对核心家系的资料，主要包括每个家系亲属的一般情况、肺癌病史、慢性肺疾患史、吸烟者、燃烟煤史等。
三、资料的处理分析方法
1.采用Li-Mantel-Gart法[4]进行肺癌分离比(AP＾U)估算：
, 百拇医药
分离比：
(T为同胞总人数；R为同胞中患病人数；J为同胞中只有一例患者的核心家系数)
分离比方差：
95%可信限：
±1.96SE
2.利用 Falconer 法[5]估算肺癌的遗传度(h2)
h2＝b/r；
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(b为回归系数；r为亲缘系数；xc为对照的易患性平均值与阈值之差；xr为亲属易患性平均值与阈值之差；ac为对照易患性平均值与患者易患性平均值之差；qc为对照亲属发病率)
遗传度标准误：
(P为发病率：A为实际发病人数)
95%可信限：h2±1.96Sh
结 果
在370对核心家系中，先证者及配偶的核心家系特征见表1。
, 百拇医药
表1 370个先证家系特征与370个配偶家系特征的比较 家系成员
先证家系人数(%)
平均年龄(岁)
配偶家系人数(%)
平均年龄(岁)
核心家系
370
370
全部亲属
1556
1517
男性亲属
, 百拇医药
868(100)
838(100)
活
387(45)
50.0
409(49)
47.3
死
481(55)
43.9
429(51)
50.4
妇性亲属
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688(100)
679(100)
活
245(36)
47.7
295(43)
51.0
死
443(64)
41.7
384(57)
57.0
父 母 亲
, 百拇医药
740(100)
740(100)
活
65(9)
67.8
101(14)
68.0
死
675(91)
59.5
639(86)
60.1
同 胞
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816(100)
777(100)
活
567(70)
45.1
603(78)
45.4
死
249(30)
42.8
174(22)
49.6
一、肺癌分离比()的估算
, 百拇医药
在370例肺癌先证者的核心家系中，仅有1例肺癌患者的核心家系为298个(J)，同胞(包括先证者)总数为1186人(T)，其中肺癌患者为427例(R)，由此估算肺癌的分离比为0.15(<0.25)，标准误为0.014，95%可信限为0.12～0.18。表明肺癌的分离比与单基因遗传病的分率比相比，相差较大，不仅小于显性遗传病的分离比而且小于隐性遗传病的分离比。可见，肺癌遗传不符合单基因遗传方式，故肺癌遗传尚属于多基因遗传。
二、肺癌遗传度(h2)的估算
由表2可见，肺癌的遗传度为24.6%，其中，男性肺癌的遗传度为14.6%，女性为37.8%，遗传因素在男性发生肺癌的过程中所起的作用比较小，而遗传因素在女性发生肺癌的过程中的作用比较大，这与早期的家族史分析结果[3]是一致的。
表2 肺癌遗传度的估算
, 百拇医药
人数
患者数
q(%)
1-q
x值
a值
b
Sh
h2±1.96Sh(%)
配偶家系
1517
56
4.0
, 百拇医药
96.0
1.751
2.154
先证家系
1556
103
7.0
93.0
1.476
1.918
0.123
0.044
25±9
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配偶家系男性
838
36
4.3
95.7
1.717
2.125
先证家系男性
868
52
6.0
94.0
1.555
, 百拇医药
1.985
0.073
0.061
15±12
配偶家系女性
679
20
3.0
97.0
1.881
2.268
先证家系女性
688
, 百拇医药
51
7.4
92.5
1.440
1.887
1.089
0.061
38±12
讨 论
一般认为，慢性病(如肿瘤、心血管疾病)的遗传属于多基因遗传，我们的结果表明肺癌的遗传方式也不例外。肺癌的遗传并非肺癌的本身，而是个体对肺癌的遗传易感性。本研究结果也表明，肺癌的遗传不符合孟德尔单基因遗传规律(其分离比为0.25)，而是属于多基因遗传(多因子遗传)，即多个具有微小效应的基因(微效基因)，在某(些)环境因子的作用下，产生一个大的总效应——发生肿瘤[6]。因此，我们设想肺癌也可能如此，即在多个微效易感基因的作用下，当达到一定“阈值”即发生肺癌。先证家系的亲属往往携带有共同的微效易感基因，同时又往往活在同一致癌环境中，于是，在流行病学上可见到肺癌的家族聚现象。
, 百拇医药
估算多基因遗传病的遗传度，即遗传因素在其发病过程中作用的大小。目前比较公认的是根据 Falconer 的阈值理论来计算多基因遗传病的遗传度(h2)。尽管它存在不能完全排除环境因素的混杂影响的局限性。但本研究中，以肺癌先证者的配偶来确实对照核心家系，最大限度地控制了非遗传因素对研究结果的影响，使研究结果比较接近真实情况。结果表明遗传因素在女性产生肺癌的过程中的作用比男性大，对肺癌的遗传易感性比男性高[7]。尽管遗传因素在肺癌的发病过程中起着重要的作用，但环境因素仍然是肺癌的最主要的危险因素。正如有人在研究吸烟与肺癌的关系时指出的那样：肺癌的遗传危险很高，但它还不及“吸烟”那么重要[8]。一般认为，肺鳞癌主要与环境因素有关；肺腺癌主要与遗传因素有关。在宣威肺癌的高发区，女性肺腺癌的发病率高于男性，同中国女性腺癌的发病率普遍较高[9]一致。我们的研究结果不仅有助于解释这个结论而且也支持了人类肿瘤约有60～90%是环境因素所引起的观点。[10]。
, 百拇医药
参考文献
1 金永堂(综述)：肺癌流行的遗传因素研究进展.国外医学.卫生学分册，1991,1:25.
2 Minna JD.Genetic events in the pathogenesis of lung cancer.Chest,1989,96[1 Suppl]:17s.
3 刘支援，何兴舟.宣威肺癌高发的病因学研究.中华流行病学杂志，1986,11:79.
4 Elandt-Johnson RC,ed.Probability models and statistical methods in genetics.New York:Wiley,1971.481.
5 刘祖洞.阈值性状的遗传率.国外医学.遗传学分册，1984,7:57.
, 百拇医药
6 实用肿瘤学编委会.实用肿瘤学.第1册.北京：人民卫生出版社，1978:107.
7 Tokuhata GK,Lilienfeld AM.Familial aggregation of lung cancer in humans.JNCI,1963,30:289.
8 张师鲁.流行病学进展.第3卷.北京：人民卫生出版社，1983.8.
9 Jerod PG,Pegi BS.Carcinoma of the lung cancer in nonsmoking Chinese women.West Med,1982,136:291.
10 Miller ED.Some current perspectives on chemical carcinogenesis in humans and experimental animals:presidential address.Cancer Res,1978,38:1479.
(收稿：1993-03-13 修回：1993-08-23), 百拇医药
单位：230032 合肥 安徽医科大学环境卫生学教研室(金永堂)：中国预防医学科学院环境卫生也卫生工程研究所(何兴舟)
关键词：肺肿瘤；遗传学；流行病学方法
中华医学杂志931231 摘要 为了探讨遗传因素与肺癌的关系，进一步完善宣威肺癌病因学研究，在云南省宣威县肺癌高发区，确定了370例肺癌先证者，收集分析370对核心家系的资料。分析结果：肺癌的分离比为0.15，肺癌遗传属于多基因遗传；肺癌的遗传度为24.6%，其中男性为14.6%，女性为37.8%。表明遗传因素是肺癌的危险因素，遗传因素在女性产生肺癌的过程中作用较大；但不论是男性还是女性发生肺癌，遗传因素都不是宜威肺癌高发的主要危险因素。
随着肺癌病因研究的不断深入，遗传因素在肺癌发病中的作用引起了人们的极大关注[1]，甚至认为遗传因素是肺癌的主要危险因素[2]。在我国云南省宜威县的肺癌研究现场，早期的研究结果表明，肺癌具有家族聚集性，遗传因素是肺癌的危险因素之一[3]。在此基础上，我们利用遗传流行病学的理论和方法，进一步探讨肺癌的遗传方式以及估算肺癌遗传度的大小，为完善宣威肺癌病因的研究，进一步准确地确定肺癌的高危人群，采取有效的防治措施提供科学依据。
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材料和方法
一、肺癌先证者及核心家系的确定
肺癌先证者来自宣威县肺癌高发区并在宣威县肿瘤防治办公室登记注册的1987年1月～1990年1月4年间肺癌的死亡病例及其间存活的肺癌患者(如果一个家系内有2个或2个以上的肺癌患者，最近的发病者为先证者)。由370例肺癌先证者确定了370个肺癌先证者的核心家系；以370例肺癌先证者的配偶(不患肺癌)来确定370个配偶的核心家系(对照)。
二、资料的收集
收集了370对核心家系的资料，主要包括每个家系亲属的一般情况、肺癌病史、慢性肺疾患史、吸烟者、燃烟煤史等。
三、资料的处理分析方法
1.采用Li-Mantel-Gart法[4]进行肺癌分离比(AP＾U)估算：
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分离比：
(T为同胞总人数；R为同胞中患病人数；J为同胞中只有一例患者的核心家系数)分离比方差：
95%可信限：
±1.96SE2.利用 Falconer 法[5]估算肺癌的遗传度(h2)
h2＝b/r；
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(b为回归系数；r为亲缘系数；xc为对照的易患性平均值与阈值之差；xr为亲属易患性平均值与阈值之差；ac为对照易患性平均值与患者易患性平均值之差；qc为对照亲属发病率)
遗传度标准误：
(P为发病率：A为实际发病人数)
95%可信限：h2±1.96Sh
结 果
在370对核心家系中，先证者及配偶的核心家系特征见表1。
, 百拇医药
表1 370个先证家系特征与370个配偶家系特征的比较 家系成员
先证家系人数(%)
平均年龄(岁)
配偶家系人数(%)
平均年龄(岁)
核心家系
370
370
全部亲属
1556
1517
男性亲属
, 百拇医药
868(100)
838(100)
活
387(45)
50.0
409(49)
47.3
死
481(55)
43.9
429(51)
50.4
妇性亲属
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688(100)
679(100)
活
245(36)
47.7
295(43)
51.0
死
443(64)
41.7
384(57)
57.0
父 母 亲
, 百拇医药
740(100)
740(100)
活
65(9)
67.8
101(14)
68.0
死
675(91)
59.5
639(86)
60.1
同 胞
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816(100)
777(100)
活
567(70)
45.1
603(78)
45.4
死
249(30)
42.8
174(22)
49.6
一、肺癌分离比(
)的估算, 百拇医药
在370例肺癌先证者的核心家系中，仅有1例肺癌患者的核心家系为298个(J)，同胞(包括先证者)总数为1186人(T)，其中肺癌患者为427例(R)，由此估算肺癌的分离比为0.15(<0.25)，标准误为0.014，95%可信限为0.12～0.18。表明肺癌的分离比与单基因遗传病的分率比相比，相差较大，不仅小于显性遗传病的分离比而且小于隐性遗传病的分离比。可见，肺癌遗传不符合单基因遗传方式，故肺癌遗传尚属于多基因遗传。
二、肺癌遗传度(h2)的估算
由表2可见，肺癌的遗传度为24.6%，其中，男性肺癌的遗传度为14.6%，女性为37.8%，遗传因素在男性发生肺癌的过程中所起的作用比较小，而遗传因素在女性发生肺癌的过程中的作用比较大，这与早期的家族史分析结果[3]是一致的。
表2 肺癌遗传度的估算
, 百拇医药
人数
患者数
q(%)
1-q
x值
a值
b
Sh
h2±1.96Sh(%)
配偶家系
1517
56
4.0
, 百拇医药
96.0
1.751
2.154
先证家系
1556
103
7.0
93.0
1.476
1.918
0.123
0.044
25±9
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配偶家系男性
838
36
4.3
95.7
1.717
2.125
先证家系男性
868
52
6.0
94.0
1.555
, 百拇医药
1.985
0.073
0.061
15±12
配偶家系女性
679
20
3.0
97.0
1.881
2.268
先证家系女性
688
, 百拇医药
51
7.4
92.5
1.440
1.887
1.089
0.061
38±12
讨 论
一般认为，慢性病(如肿瘤、心血管疾病)的遗传属于多基因遗传，我们的结果表明肺癌的遗传方式也不例外。肺癌的遗传并非肺癌的本身，而是个体对肺癌的遗传易感性。本研究结果也表明，肺癌的遗传不符合孟德尔单基因遗传规律(其分离比为0.25)，而是属于多基因遗传(多因子遗传)，即多个具有微小效应的基因(微效基因)，在某(些)环境因子的作用下，产生一个大的总效应——发生肿瘤[6]。因此，我们设想肺癌也可能如此，即在多个微效易感基因的作用下，当达到一定“阈值”即发生肺癌。先证家系的亲属往往携带有共同的微效易感基因，同时又往往活在同一致癌环境中，于是，在流行病学上可见到肺癌的家族聚现象。
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估算多基因遗传病的遗传度，即遗传因素在其发病过程中作用的大小。目前比较公认的是根据 Falconer 的阈值理论来计算多基因遗传病的遗传度(h2)。尽管它存在不能完全排除环境因素的混杂影响的局限性。但本研究中，以肺癌先证者的配偶来确实对照核心家系，最大限度地控制了非遗传因素对研究结果的影响，使研究结果比较接近真实情况。结果表明遗传因素在女性产生肺癌的过程中的作用比男性大，对肺癌的遗传易感性比男性高[7]。尽管遗传因素在肺癌的发病过程中起着重要的作用，但环境因素仍然是肺癌的最主要的危险因素。正如有人在研究吸烟与肺癌的关系时指出的那样：肺癌的遗传危险很高，但它还不及“吸烟”那么重要[8]。一般认为，肺鳞癌主要与环境因素有关；肺腺癌主要与遗传因素有关。在宣威肺癌的高发区，女性肺腺癌的发病率高于男性，同中国女性腺癌的发病率普遍较高[9]一致。我们的研究结果不仅有助于解释这个结论而且也支持了人类肿瘤约有60～90%是环境因素所引起的观点。[10]。
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参考文献
1 金永堂(综述)：肺癌流行的遗传因素研究进展.国外医学.卫生学分册，1991,1:25.
2 Minna JD.Genetic events in the pathogenesis of lung cancer.Chest,1989,96[1 Suppl]:17s.
3 刘支援，何兴舟.宣威肺癌高发的病因学研究.中华流行病学杂志，1986,11:79.
4 Elandt-Johnson RC,ed.Probability models and statistical methods in genetics.New York:Wiley,1971.481.
5 刘祖洞.阈值性状的遗传率.国外医学.遗传学分册，1984,7:57.
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6 实用肿瘤学编委会.实用肿瘤学.第1册.北京：人民卫生出版社，1978:107.
7 Tokuhata GK,Lilienfeld AM.Familial aggregation of lung cancer in humans.JNCI,1963,30:289.
8 张师鲁.流行病学进展.第3卷.北京：人民卫生出版社，1983.8.
9 Jerod PG,Pegi BS.Carcinoma of the lung cancer in nonsmoking Chinese women.West Med,1982,136:291.
10 Miller ED.Some current perspectives on chemical carcinogenesis in humans and experimental animals:presidential address.Cancer Res,1978,38:1479.
(收稿：1993-03-13 修回：1993-08-23), 百拇医药