胰岛素依赖型糖尿病视网膜病变的发病率及其相关危险因素
作者：郑 霖
单位：
关键词：
美国医学会眼科杂志中文版980102 Incidence of Retinopathy and Associated Risk Factors
From Time of Diagnosis of Insulin-Dependent Diabetes
Ronald Klein,MD;Mari Palta,PhD;Catherine Allen,PhD;Guanghong Shen,MS;Dennis P.Han,MD;Donn J.D'Alessio,MD
目的：了解从确诊时算起的胰岛素依赖型糖尿病患者视网膜病变的基线患病率及4年的发病率及其与血糖控制的关系。
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设计：按地域确定它的人群为基础的研究。
地点：Wisconsin的28个县。
研究人群：新近确诊为胰岛素依赖型糖尿病的儿童、青少年及30岁以下青年人的初发群体。
主要测量指标：根据糖尿病视网膜病变研究组所确定的7个标准区域的30°彩色立体眼底照片评定有无糖尿病视网膜病变的发生。
结果：在糖尿病确诊时视网膜病变的患病率为1.3%。在确诊糖尿病4年后，我们的群体中视网膜病变的发病率为5.1%，而在年龄为15岁及以上的患者中为9.7%。控制年龄因素后，发现糖化血红蛋白水平为12%及以上的患者与该水平小于12%的患者相比，在随诊中存在视网膜病变者为后者的3.2倍。
结论：本研究所提供的从确诊时算起的胰岛素依赖型糖尿病患者中，视网膜病变的发病率和发生频率的以人群为基础的资料提示那些从确诊时起血糖即得到控制的患者其视网膜病变发生的危险可能降低。
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视网膜病变是糖尿病患者丧失视力的一个重要原因1。尽管临床研究的资料显示，及时的激光光凝治疗能够减少因视网膜病变引起的视力丧失，但人们更愿意采用非手术途径以减少视力丧失2，3。控制血糖是这些途径中的一种。最近的流行病学研究和临床研究的资料4～6显示，在胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)患者中，控制血糖降低了视网膜病变的发病率及其进展。但是这仍然难以解释为何在血糖接近正常甚至控制良好的IDDM患者仍有发生视网膜病变的危险。
了解从确诊时算起的IDDM视网膜病变的自然病程、与血糖控制的关系以及它与其它危险因素的关系是非常重要的。对狗的IDDM动物模型的研究资料显示，只有在发病后最初2年半内能成功地控制血糖，才能有效地防止视网膜病变的发生7。大多数有关血糖控制和视网膜病变关系的流行病学资料报告了不同群体暴露于血糖、血压等多种危险因素下的患病率，但均非从疾病开始发生时即进行观测8～11。尽管这些研究资料提示，在糖尿病病程中的任何阶段控制血糖均有助于降低发生视网膜病变的危险，但这些资料并不能判断从开始发病时就满意地控制血糖，是否比从糖尿病病程较晚的阶段开始满意地控制血糖更能有效地防止视网膜病变的发生。在糖尿病控制与并发症研究12中，研究对象的年龄为13岁及以上，患糖尿病已有1～15年。这项研究的资料提示，与糖尿病较晚期才开始胰岛素强化治疗的患者相比，在糖尿病的早期即开始进行该治疗更有利于减少视网膜病变进展的危险。其它有关视网膜病变与血糖控制及血压的关系的研究资料来自专科诊所有所选择的患者的检查结果13～17。这些资料也提示在确诊后血糖即得到控制的患者中，发生视网膜病变的危险较少。我们的研究工作的目的是了解在Wisconsin州按地域确定的范围内未经选择的儿童、青少年及青年患者的群体中，从确诊IDDM时算起的视网膜病变的基线患病率及4年的发病率以及其与控制血糖的关系。
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对象与方法
研 究 人 群
我们的研究人群包括从确诊为IDDM时起即征集并随诊的对象。以前的报告中已经介绍过这一人群18。简言之。在Wisconsin州南部特定的区域内新确诊为IDDM的年轻患者(<30岁)被征集参加1987年5月～1992年4月的研究，Wisconsin州的中部的另一个地区也包括在1988年8月～1992年4月的研究中。胰岛素依赖型糖尿病的诊断根据是典型的糖尿病症状(多尿和消渴)，并且从发病开始即使用外源性胰岛素。
由患者的私人医生、护理教育工作者、患者本人或其家属确定是否作为此项研究的对象。每3个月向各个医院及多科诊所查询在转诊中有无研究对象的丢失。以前的报告已详细叙述过确定对象的方法18。总的估计有97%的住院儿童和82%的住院青少年被确定为研究对象。成年患者(20～29岁)在转诊中被确定和未被确定为研究对象的人数均为最少，不如前两组那样成功。在所有年龄段确定为对象的年轻患者中，本研究的参与率为82%。
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在基线检查时确定的598名研究对象中，有299名符合进行眼底照相的条件，另外299名不符合。在299名不符合条件的对象中，156名为不符合年龄标准(开始研究时年龄≤4岁，和在1989年5月1日以后≤10岁者)，此外143名不符合居住地点标准(生活在Madison和Milwaukee周围的14个县)。在基线调查时符合眼底照像标准的299名对象中，111名未照(52名患者未被检查，59名患者进行了检查但拒绝照像)。因此，在基线调查时有188名患者进行了眼底照像。185名对象有至少1只眼的眼底照片可供评估分级。
在483例符合进行4年随诊研究条件的对象中，43例在进行4年检查前失访。其余440例对象中，82例未行眼底照像(68例拒绝检查，14例拒绝行照眼底像)。在其余的358例中，2例双眼的照片均无法评估分级;在356例至少1只眼的眼底照片可供评估分级的对象中，150例在两次检查中均有至少1只眼的照片可以评估。与没有眼底照片者相比，有4年眼底照片者患糖尿病时间较短(3.4年比3.6年，P<0.001),白种人较多(96.1%比88.2%，P>0.01[原文如此—译者注])。有无眼底照片者的年龄、性别和糖化血红蛋白平均水平差异均无显著性(P>0.05)。
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步 骤
确诊后3～4个月起，要求研究对象每次当地医生或诊所常规复查时提供一份血样，如未安排常规复查则每4个月提供一份血样。每隔4个月，经所有对象提供包括依地酸处理过的5ml试管的邮包和邮费。所有的血样均由实验室职员亲手送到或包装在苯乙烯泡沫中邮寄到本研究位于Milwaukee的中心实验室，并立即得到处理。应用微柱亲和色谱法，在7天内对血样进行糖化血红蛋白的检测19。当两次测定值之差大于平均值的2.5%时，应重复检测。由无糖尿病的婴儿和青年对象提供的内部标准样本糖化血红蛋白值的范围为3.97%～7.05%(均值±标准差，5.52%±0.77%)。定期检测贮存于-70℃的内部标准样本，了解其随时间推移的稳定性。多次检测间的差异：病例样本为±1.1%，内部标准样本为±0.9%。
要求研究对象在检查后2周内提供24小时尿标本。尿样在收集后20周内进行检测。应用苦味酸颜色反应法(the Jaff'e rate technique),在分析仪上检测肌酸酐的浓度。如果标本中按每公斤体重计算肌酸酐为14～27mg时，可认为标本的收集是恰当的。
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采用放射免疫分析法测定C肽，应用豚鼠抗血清M1221和125I标记的C肽试剂盒20，对每份样本测定3次。标准曲线的工作范围为0.05～3.00pmol/ml。用于测定C肽浓度的尿样被稀释为1∶10～1∶50，以达到或接近标准曲线的50%有效剂量(变异系数为2%～4%)。每次检测均包括4个标准糖尿病样本。在稀释范围为1∶1～1∶100时，样本的值与稀释度呈线性关系。当每ml尿中C肽少于1pmol时，检测间的变异系数为16%；每ml尿中C肽为2～6pmol时，变异系数为9%；每ml尿中C肽为18～23pmol时，变异系数为8%。应用Rodbard 4参数逻辑程序拟合程序21简化和分析数据。应用竞争性、双抗体的125I放射免疫分析法，通过γ计数器读出抗体结合的百分数，来定量计算24小时尿标本中的微量白蛋白。
在检查中，让10～17岁的对象根据其生殖器的形态自我评价其发育阶段22。根据高血压检测和随诊研究项目的方案，应用随机零位血压计(Random Zero Sphygmomanometer)测量血压23。
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将7个标准区域的30°彩色立体眼底照片送到Wisconsin眼底照片读片中心，掩去对象的情况后进行评估分级。应用Wisconsin糖尿病视网膜病变流行病学研究项目的分级标准24判定视网膜病变的程度。简言之，视网膜病变的严重程度分为无视网膜病变；极轻度、轻度、中度及重度的非增殖性视网膜病变；以及治疗(全视网膜光凝)后的或增殖性视网膜病变。对双眼的病情进行综合，病变较重的眼加较大权数，从而形成按病变严重程度增加的11级序列标准，其范围从双眼均无视网膜病变(10/10)至双眼均为治疗后的或增殖性视网膜病变(60+/60+)。此外，对7个标准区域的视网膜微血管瘤进行计数25。
统计学分析
视网膜病变4年发生率的估计是基于参加了4年随诊的全部群体的资料，以及作出了在基线检查时无眼底照片的对象在当时均无视网膜病变的假设。实际在研究基线时做了眼底照相的对象中，1.3%的人有视网膜病变。因此，如果假设在研究基线时做与未做眼底照像的对象在糖尿病开始发生时视网膜病变的患病率相同，4年视网膜病变发病率的估计值会稍低一些(1.3%)。
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应用两样本的t检验来比较年龄、病程和平均糖化血红蛋白值；应用χ2检验来比较有和无4年眼底照片的对象之间性别和种族的差别。在4年随诊时有和无视网膜病变的两组对象的比较中，对各种连续变量(年龄、身体质量指数[以千克为单位的体重值除以米为单位的身高值的平方]、糖化血红蛋白值、收缩期和舒张期的血压，和C肽)计算出两组相应的平均值和标准差，并用t检验确定其平均值差别的意义。对于分类变量(种族分为白人和非白人，年龄分为3个组，Tanner发育状态分为3个组)，计算出每一组的视网膜病变的发病率。应用Fisher确切概率检验和Mantel-Haenszel了解趋势的χ2检验(SAS，PROC.FREQ26)来比较各组之间的发病比率。确定出在单变量分析中具有显著性的变量后，根据较高与较低组之间的疾病优势比，对它们进行不调整的与调整后的分析。在这些分析中形成以下危险因素的组别：青春期前和青春期组与青春期后组；年龄小于15岁组与15岁及以上组；研究期内的平均糖化血红蛋白水平12%及以上组与小于12%组；收缩压110mmHg及以上组与小于110mmHg组；舒张压72mmHg及以上组与小于72mmHg组。这些标准中，根据美国糖尿病协会治疗指导手册的标准，确定糖化血红蛋白值的分组；根据青春期血压和年龄的分布确定其分组值。将年龄分为3组(<10岁，10～14岁，15岁及以上)，糖化血红蛋白值分为4组(≤9%，9.1%～10.4%，10.5～11.9%，≥12%)后，分别计算调整后的与不调整的疾病优势比27。根据Epi Info精确的程序28计算出疾病优势比的可信限。
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结 果
在研究基线时，具有糖尿病视网膜病变证据的对象有两位；一位(18岁的女性)仅左眼有1个微血管瘤，另一位(30岁的女性)右眼有1.3个微血管瘤及墨迹样出血点，左眼有10个微血管瘤及墨迹样出血点。在4年的随诊结束时，这两人中年轻的那位病变稍加重，而年长者则有微的改善。
在4年随诊结束时，对356例具有可以分级的眼底照片的对象确定其有无糖尿病视网膜病变。
2例在基线时即有视网膜病变的患者除外。在354名对象中,4年后发现有视网膜病变者18人(5.1%)，其中10人在研究基线时照了眼底相，但未发现视网膜病变；另外8人在研究基线时未照眼底相。在148名研究基线和随访中的眼底照片均可判读的对象中，视网膜病变的发病率为6.8%(10/148)。在这148名对象中，小于10岁的对象发病率为1.0%(原文如此-译者注)；10～14岁对象的发病率为4.3%(2/47);15岁及以上的对象的发病率为9.2%(8/87)。将随诊中发现有视网膜病变的对象按研究基线时有和无眼底照片分为两组，他们在性别、种族、检查时年龄、身体质量指数、平均糖化血红蛋白水平、收缩压与舒张压等方面差异均无显著性(未提供数据)。
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在随诊中首次被确诊有视网膜病变的18名对象中。眼部的病变及微血管瘤的情况如下：(1)9名对象只在1只眼中有1个微血管瘤，1名对象只在1只眼中有3个微血管瘤，1名对象只在1只眼中有1个微血管瘤和墨迹样出血点；(2)3名对象的双眼各有1个微血管瘤，1名对象的1只眼有1个微血管瘤和墨迹样出血点；另1只眼有1个微血管瘤，还有1名对象的1只眼有1个微血管瘤，另1只眼则有2个微血管瘤和墨迹样出血点；(3)2名对象的双眼各有5个以上的微血管瘤，并伴有硬性渗出和软性渗出及视网膜内微血管的异常。
表1 类别危险因素在4年随访时新发现的视网膜病变中
使用的单变量分析*
危险因素
对象数目
随访时发现视网膜
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病变的对象数
(百分比)
P值
总计①
354
18(5.1)
性别
男性
女性
178
176
12(6.7)
6(3.4)
, 百拇医药
0.23
种族
白人
非白人
340
14
17(5.0)
1(7.1)
0.53
4年随访时年龄(岁)
<10
10-14
≥15
, 百拇医药
97
123
134
1(1.0)
4(3.3)
13(9.7)
0.002②
发育状态③
1④
2-4
5⑤
115
, 百拇医药
124
102
1(0.9)
6(4.8)
11(10.8)
0.001②
糖化血红蛋白(%)
<12
≥12
268
86
9(3.4)
, 百拇医药 9(10.5)
0.02
血压(mmHg)
收缩压
<110
≥110
242
110
7(3.0)
11(10.0)
<0.008
舒张压
<72
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≥72
244
108
8(3.4)
10(9.3)
0.03
*应用Fisher确切检验法比较正常对象与视网膜病变患者之间的比率
①除外了2名基线检查时即发现视网膜病变者
②趋势检验
③13名无视网膜病变的对象没有进行发育阶段分期
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④青春期前
⑤青春期后
与随诊过程中未发现视网膜病变的对象相比，在4年随诊中首次被发现有视网膜病变的对象年龄更大、处于青春期后、收缩压和舒张压更高、随诊时身体质量指数更大、糖化血红蛋白水平更高(表1和表2)。应用疾病优势比对表1和表2中与视网膜病变明显有关的变量进行进一步分析。表3列出了未加工的和调整后的疾病优势比。所有上述变量均具有显著意义的疾病优势比，其范围为2.9～4.6。年龄为变量的疾病优势比在未加工的和用糖化血红蛋白值变量调整后的两组中均为最大者。年龄为变量的疾病优势比大于青春期为变量的疾病优势比。但是当用年龄调整后，只有与糖化血红蛋白的关系仍有显著意义。调整糖化血红蛋白值后年龄的疾病优势比，较调整年龄后糖化血红蛋白值的疾病优势比更高。除了年龄调整外，再以糖化血红蛋白值调整，并不能实质性地改变收缩压和舒张压的疾病优势比。因为血压与年龄密切相关，所以探寻血压与视网膜病变之间独立关系的研究效能大为降低。对于青春期与年龄两个变量，这两者的分组几乎是一致的。
, 百拇医药
讨 论
Wisvconsin糖尿病登记研究为从确诊糖尿病开始即进行观察的大范围人群中检测糖尿病视网膜病变的患病率和发病率提供了一个独一无二的机会18。本研究从确诊糖尿病起，即应用眼底照像这一敏感和客观的方法检测视网膜病变，并多次测量糖化血红蛋白值，而且失访率低，提供了一份以地域确定的糖尿病人群的资料。
在基线研究时，视网膜病变的患病率为1.3%(在可判读的眼底照片中为2/150)，而且主要病变为视网膜微血管瘤。人们曾经推想，需要暴露于高血糖浓度多年之后，才会出现视网膜病变29。因此这两例糖尿病视网膜病变的患者有可能在确诊为糖尿病以前，已经有很长时间的亚临床糖尿病；或者其视网膜病变与糖尿病无关。已有报告在非糖尿病个体发现视网膜病变。Frank等30在年龄为6～23岁的78名非糖尿病患者中，未发现1例视网膜病变。然而，Nielsen31应用彩色和滤光眼底照相，在受检的非糖尿病人的185只眼中，发现2%的眼有类似于视网膜微血管瘤的单个“红点”。在Wisconsin糖尿病视网膜病变流行病学研究的一个非糖尿病群体中，非增殖性视网膜病变体征的发现率为0.7%(R.K.，未发表的资料)。在一项43～86岁无糖尿病者参加的人群研究中32，发现7.8%的人有非增殖性视网膜病变的体征。已有报告在很多糖尿病以外的其它疾病，如高血压和视网膜血管疾病，也伴有视网膜病变的存在33。在基线时即发现有视网膜病变的2人中，这些情况均不存在。
, 百拇医药
在我们的研究中，确诊糖尿病时发现的微血管瘤对于视网膜病变长期进展的意义尚不清楚。在其它的研究中发现25，不同病程的糖尿病患者眼部微血管的存在可以预示视网膜病变的进展。微血管瘤出现得越多，视网膜病变进展更为严重的危险性越大。
除外了2例在基线检查时发现有视网膜病变的对象后，我们的群体在诊断为糖尿病4年后，5.1%的人发现有视网膜病变，而其中15岁及以上组中的发生率为9.7%。这些发现与以前的研究资料是一致的。Verougstraete等17应用荧光血管造影，发现确诊IDDM的儿童在头3年的随诊中，1.2%名(2/161)的患者发生视网膜病变。在另一项研究中13，由一个儿科糖尿病诊所对IDDM患儿从确诊时开始的随诊中发现,7%的患儿(10/142)在确诊后5年内发生视网膜病变。 表2 4年随诊中新发现和未发现视网膜病变患者之间连续变量危险因素的单变量比较
危险因素
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对象数
单变量比较
P值
随访中无视
视网膜病变
随访中有视
视网膜病变
平均值
标准差
平均值
标准差
4年随诊时的年龄(岁)
354
, 百拇医药
14.0
6.3
19.6
7.0
<0.001
身体质量指数①
354
21.3
4.5
23.0
5.7
0.11
平均糖化血红蛋白值(%)
, 百拇医药
354
10.6
2.2
12.0
3.1
0.06
血压(mmHg)
收缩压②
352
103.5
12.1
110.6
15.8
, 百拇医药
0.02
舒张压②
352
66.0
9.9
72.3
11.1
0.01
C肽肌酸酐(nmol/mmol)③
306
0.3
0.5
, 百拇医药
0.5
1.0
0.33
*应用两样本t检验比较平均值
① 身体质量指数为体重(单位千克)除以身高(单位为米)的平方值
② 在4年随访检查时测量了血压的334名无视网膜病变患者和18名有视网膜病变者
③ 在4年随访检查时只有290名无视网膜病变患者和16名有视网膜病变者检测了尿中的C肽 表3 各危险因素与4年随访时新发现的视网膜病变的关系*
危险因素
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未加工的OR
(95% CI)①
年龄调整后的OR
(95% CI)①
年龄和糖化血红蛋白调
整后的OR(95% CI)①
年龄(岁)
≥15与<15
4.6(1.5-16.9)…
4.6(1.6-18.7)
糖化血红蛋白(%)
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≥12与<12
3.4(1.1-9.9)
3.2(1.1-9.9)…
青春期
青春期后与青春期前
4.0(1.4-12.5)
1.6(0.7-7.5)
1.9(0.4-8.0)
血压(mmHg)
收缩压≥110与<110
3.7(1.3-11.7)
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2.1(0.7-7.2)
2.3(0.7-8.0)
舒张压≥72与<72
2.9(1.0-9.0)
1.8(0.6-5.7)
1.8(0.5-5.7)
*除外了两名基线检查时，即发现有视网膜病变的对象
① Mantel-Haenszel疾病优势比[OR](9.5%确切可信区间[CI])
研究期内平均糖化血红蛋白水平与随诊中新发现的视网膜病变的联系很显著，即使对年龄因素加以控制后也是如此。年龄调整后的糖化血红蛋白因素(≥12%比<12%)，在视网膜病变里的疾病优势比为3.2。这些发现与以前的流行病学研究和临床研究的发现相一致，并与美国糖尿病协会关于从发现糖尿病起就应有效控制血糖的建议相符12，34～36。对于比较从发现糖尿病起就良好地控制血糖与较晚才达到类似的血糖水平对视网膜病变发生与发展的作用，则必须长期地前瞻性地随访本群体。
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在预测随访中新发现的视网膜病变时，随诊4年时的年龄也很重要。在控制我们群体的糖化血红蛋白值后，年龄15岁及以上组与小于15岁组的疾病优势比为4.61。在随访中新发现的18例视网膜病变中，13例在随诊4年时的年龄为15岁及以上。这与以前的研究结果一致37，38。尽管已经提出了一系列的机制，诸如激素和生长因子状态的改变、胰岛素的耐受性增加、伴随青春期等，但年龄较大者发生视网膜病变危险较大的原因还不很清楚。在我们的研究中，由于视网膜病变的发病率低，使青春期因素与年龄因素的作用难以区分。青春期后对象组的疾病优势比仅比年龄较大组的略低。
尽管发现有1名对象在10岁以前发生了视网膜病变，但我们的发现仍与现在筛选IDDM的准则相一致。该准则建议小于10岁的糖尿病患者不需要视网膜病变的检查。
在控制年龄和糖化血红蛋白因素以后，发现收缩期和舒张期血压与4年随访时有无视网膜病之间存在着阳性的关系，但无统计学意义。然而在我们的研究中，很难将年龄因素和血压因素对视网膜病变发病率的作用区分开来。在以前的流行病学研究中39～41,对血压与视网膜病变发病率之间的关系并未取得一致意见。Klein等39以前曾报告过在30岁以前发病的IDDM患者组成的一个群体中，较高的收缩压导致视网膜病变的4年发病率升高。而在本研究中未发现血压与视网膜病变之间存在有统计学意义的关系，可能是由于病例数少所致的研究效能较低。
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性别与4年随诊时有无视网膜病变之间无明显的关系。然而男性对象发生视网膜病变的可能大约为女性的2.2倍。这与以前某些研究6的发现相符，而与另一些研究42不相符。
综上所述，我们的资料提示在发现糖尿病后4年时，视网膜病变的发病率较低，且与血糖和年龄相关，并且提示从确诊为糖尿病时起血糖即得以控制，可能会减少发生视网膜病变的危险。
From the Departments of Ophthalmology and Visual Sciences (Dr Klein) and Preventive Medicine (Drs Palta, Allen, and D'Alessio and Ms Shen). University of Wisconsin Medical School, Madison, and the Department of Ophthalmology, Medical College of wisconsin, Milwaukee (Dr Han).
Arch Ophthalmol 1997;115∶351-356
赵家良 校
参 考 文 献
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关键词：
美国医学会眼科杂志中文版980102 Incidence of Retinopathy and Associated Risk Factors
From Time of Diagnosis of Insulin-Dependent Diabetes
Ronald Klein,MD;Mari Palta,PhD;Catherine Allen,PhD;Guanghong Shen,MS;Dennis P.Han,MD;Donn J.D'Alessio,MD
目的：了解从确诊时算起的胰岛素依赖型糖尿病患者视网膜病变的基线患病率及4年的发病率及其与血糖控制的关系。
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设计：按地域确定它的人群为基础的研究。
地点：Wisconsin的28个县。
研究人群：新近确诊为胰岛素依赖型糖尿病的儿童、青少年及30岁以下青年人的初发群体。
主要测量指标：根据糖尿病视网膜病变研究组所确定的7个标准区域的30°彩色立体眼底照片评定有无糖尿病视网膜病变的发生。
结果：在糖尿病确诊时视网膜病变的患病率为1.3%。在确诊糖尿病4年后，我们的群体中视网膜病变的发病率为5.1%，而在年龄为15岁及以上的患者中为9.7%。控制年龄因素后，发现糖化血红蛋白水平为12%及以上的患者与该水平小于12%的患者相比，在随诊中存在视网膜病变者为后者的3.2倍。
结论：本研究所提供的从确诊时算起的胰岛素依赖型糖尿病患者中，视网膜病变的发病率和发生频率的以人群为基础的资料提示那些从确诊时起血糖即得到控制的患者其视网膜病变发生的危险可能降低。
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视网膜病变是糖尿病患者丧失视力的一个重要原因1。尽管临床研究的资料显示，及时的激光光凝治疗能够减少因视网膜病变引起的视力丧失，但人们更愿意采用非手术途径以减少视力丧失2，3。控制血糖是这些途径中的一种。最近的流行病学研究和临床研究的资料4～6显示，在胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)患者中，控制血糖降低了视网膜病变的发病率及其进展。但是这仍然难以解释为何在血糖接近正常甚至控制良好的IDDM患者仍有发生视网膜病变的危险。
了解从确诊时算起的IDDM视网膜病变的自然病程、与血糖控制的关系以及它与其它危险因素的关系是非常重要的。对狗的IDDM动物模型的研究资料显示，只有在发病后最初2年半内能成功地控制血糖，才能有效地防止视网膜病变的发生7。大多数有关血糖控制和视网膜病变关系的流行病学资料报告了不同群体暴露于血糖、血压等多种危险因素下的患病率，但均非从疾病开始发生时即进行观测8～11。尽管这些研究资料提示，在糖尿病病程中的任何阶段控制血糖均有助于降低发生视网膜病变的危险，但这些资料并不能判断从开始发病时就满意地控制血糖，是否比从糖尿病病程较晚的阶段开始满意地控制血糖更能有效地防止视网膜病变的发生。在糖尿病控制与并发症研究12中，研究对象的年龄为13岁及以上，患糖尿病已有1～15年。这项研究的资料提示，与糖尿病较晚期才开始胰岛素强化治疗的患者相比，在糖尿病的早期即开始进行该治疗更有利于减少视网膜病变进展的危险。其它有关视网膜病变与血糖控制及血压的关系的研究资料来自专科诊所有所选择的患者的检查结果13～17。这些资料也提示在确诊后血糖即得到控制的患者中，发生视网膜病变的危险较少。我们的研究工作的目的是了解在Wisconsin州按地域确定的范围内未经选择的儿童、青少年及青年患者的群体中，从确诊IDDM时算起的视网膜病变的基线患病率及4年的发病率以及其与控制血糖的关系。
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对象与方法
研 究 人 群
我们的研究人群包括从确诊为IDDM时起即征集并随诊的对象。以前的报告中已经介绍过这一人群18。简言之。在Wisconsin州南部特定的区域内新确诊为IDDM的年轻患者(<30岁)被征集参加1987年5月～1992年4月的研究，Wisconsin州的中部的另一个地区也包括在1988年8月～1992年4月的研究中。胰岛素依赖型糖尿病的诊断根据是典型的糖尿病症状(多尿和消渴)，并且从发病开始即使用外源性胰岛素。
由患者的私人医生、护理教育工作者、患者本人或其家属确定是否作为此项研究的对象。每3个月向各个医院及多科诊所查询在转诊中有无研究对象的丢失。以前的报告已详细叙述过确定对象的方法18。总的估计有97%的住院儿童和82%的住院青少年被确定为研究对象。成年患者(20～29岁)在转诊中被确定和未被确定为研究对象的人数均为最少，不如前两组那样成功。在所有年龄段确定为对象的年轻患者中，本研究的参与率为82%。
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在基线检查时确定的598名研究对象中，有299名符合进行眼底照相的条件，另外299名不符合。在299名不符合条件的对象中，156名为不符合年龄标准(开始研究时年龄≤4岁，和在1989年5月1日以后≤10岁者)，此外143名不符合居住地点标准(生活在Madison和Milwaukee周围的14个县)。在基线调查时符合眼底照像标准的299名对象中，111名未照(52名患者未被检查，59名患者进行了检查但拒绝照像)。因此，在基线调查时有188名患者进行了眼底照像。185名对象有至少1只眼的眼底照片可供评估分级。
在483例符合进行4年随诊研究条件的对象中，43例在进行4年检查前失访。其余440例对象中，82例未行眼底照像(68例拒绝检查，14例拒绝行照眼底像)。在其余的358例中，2例双眼的照片均无法评估分级;在356例至少1只眼的眼底照片可供评估分级的对象中，150例在两次检查中均有至少1只眼的照片可以评估。与没有眼底照片者相比，有4年眼底照片者患糖尿病时间较短(3.4年比3.6年，P<0.001),白种人较多(96.1%比88.2%，P>0.01[原文如此—译者注])。有无眼底照片者的年龄、性别和糖化血红蛋白平均水平差异均无显著性(P>0.05)。
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步 骤
确诊后3～4个月起，要求研究对象每次当地医生或诊所常规复查时提供一份血样，如未安排常规复查则每4个月提供一份血样。每隔4个月，经所有对象提供包括依地酸处理过的5ml试管的邮包和邮费。所有的血样均由实验室职员亲手送到或包装在苯乙烯泡沫中邮寄到本研究位于Milwaukee的中心实验室，并立即得到处理。应用微柱亲和色谱法，在7天内对血样进行糖化血红蛋白的检测19。当两次测定值之差大于平均值的2.5%时，应重复检测。由无糖尿病的婴儿和青年对象提供的内部标准样本糖化血红蛋白值的范围为3.97%～7.05%(均值±标准差，5.52%±0.77%)。定期检测贮存于-70℃的内部标准样本，了解其随时间推移的稳定性。多次检测间的差异：病例样本为±1.1%，内部标准样本为±0.9%。
要求研究对象在检查后2周内提供24小时尿标本。尿样在收集后20周内进行检测。应用苦味酸颜色反应法(the Jaff'e rate technique),在分析仪上检测肌酸酐的浓度。如果标本中按每公斤体重计算肌酸酐为14～27mg时，可认为标本的收集是恰当的。
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采用放射免疫分析法测定C肽，应用豚鼠抗血清M1221和125I标记的C肽试剂盒20，对每份样本测定3次。标准曲线的工作范围为0.05～3.00pmol/ml。用于测定C肽浓度的尿样被稀释为1∶10～1∶50，以达到或接近标准曲线的50%有效剂量(变异系数为2%～4%)。每次检测均包括4个标准糖尿病样本。在稀释范围为1∶1～1∶100时，样本的值与稀释度呈线性关系。当每ml尿中C肽少于1pmol时，检测间的变异系数为16%；每ml尿中C肽为2～6pmol时，变异系数为9%；每ml尿中C肽为18～23pmol时，变异系数为8%。应用Rodbard 4参数逻辑程序拟合程序21简化和分析数据。应用竞争性、双抗体的125I放射免疫分析法，通过γ计数器读出抗体结合的百分数，来定量计算24小时尿标本中的微量白蛋白。
在检查中，让10～17岁的对象根据其生殖器的形态自我评价其发育阶段22。根据高血压检测和随诊研究项目的方案，应用随机零位血压计(Random Zero Sphygmomanometer)测量血压23。
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将7个标准区域的30°彩色立体眼底照片送到Wisconsin眼底照片读片中心，掩去对象的情况后进行评估分级。应用Wisconsin糖尿病视网膜病变流行病学研究项目的分级标准24判定视网膜病变的程度。简言之，视网膜病变的严重程度分为无视网膜病变；极轻度、轻度、中度及重度的非增殖性视网膜病变；以及治疗(全视网膜光凝)后的或增殖性视网膜病变。对双眼的病情进行综合，病变较重的眼加较大权数，从而形成按病变严重程度增加的11级序列标准，其范围从双眼均无视网膜病变(10/10)至双眼均为治疗后的或增殖性视网膜病变(60+/60+)。此外，对7个标准区域的视网膜微血管瘤进行计数25。
统计学分析
视网膜病变4年发生率的估计是基于参加了4年随诊的全部群体的资料，以及作出了在基线检查时无眼底照片的对象在当时均无视网膜病变的假设。实际在研究基线时做了眼底照相的对象中，1.3%的人有视网膜病变。因此，如果假设在研究基线时做与未做眼底照像的对象在糖尿病开始发生时视网膜病变的患病率相同，4年视网膜病变发病率的估计值会稍低一些(1.3%)。
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应用两样本的t检验来比较年龄、病程和平均糖化血红蛋白值；应用χ2检验来比较有和无4年眼底照片的对象之间性别和种族的差别。在4年随诊时有和无视网膜病变的两组对象的比较中，对各种连续变量(年龄、身体质量指数[以千克为单位的体重值除以米为单位的身高值的平方]、糖化血红蛋白值、收缩期和舒张期的血压，和C肽)计算出两组相应的平均值和标准差，并用t检验确定其平均值差别的意义。对于分类变量(种族分为白人和非白人，年龄分为3个组，Tanner发育状态分为3个组)，计算出每一组的视网膜病变的发病率。应用Fisher确切概率检验和Mantel-Haenszel了解趋势的χ2检验(SAS，PROC.FREQ26)来比较各组之间的发病比率。确定出在单变量分析中具有显著性的变量后，根据较高与较低组之间的疾病优势比，对它们进行不调整的与调整后的分析。在这些分析中形成以下危险因素的组别：青春期前和青春期组与青春期后组；年龄小于15岁组与15岁及以上组；研究期内的平均糖化血红蛋白水平12%及以上组与小于12%组；收缩压110mmHg及以上组与小于110mmHg组；舒张压72mmHg及以上组与小于72mmHg组。这些标准中，根据美国糖尿病协会治疗指导手册的标准，确定糖化血红蛋白值的分组；根据青春期血压和年龄的分布确定其分组值。将年龄分为3组(<10岁，10～14岁，15岁及以上)，糖化血红蛋白值分为4组(≤9%，9.1%～10.4%，10.5～11.9%，≥12%)后，分别计算调整后的与不调整的疾病优势比27。根据Epi Info精确的程序28计算出疾病优势比的可信限。
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结 果
在研究基线时，具有糖尿病视网膜病变证据的对象有两位；一位(18岁的女性)仅左眼有1个微血管瘤，另一位(30岁的女性)右眼有1.3个微血管瘤及墨迹样出血点，左眼有10个微血管瘤及墨迹样出血点。在4年的随诊结束时，这两人中年轻的那位病变稍加重，而年长者则有微的改善。
在4年随诊结束时，对356例具有可以分级的眼底照片的对象确定其有无糖尿病视网膜病变。
2例在基线时即有视网膜病变的患者除外。在354名对象中,4年后发现有视网膜病变者18人(5.1%)，其中10人在研究基线时照了眼底相，但未发现视网膜病变；另外8人在研究基线时未照眼底相。在148名研究基线和随访中的眼底照片均可判读的对象中，视网膜病变的发病率为6.8%(10/148)。在这148名对象中，小于10岁的对象发病率为1.0%(原文如此-译者注)；10～14岁对象的发病率为4.3%(2/47);15岁及以上的对象的发病率为9.2%(8/87)。将随诊中发现有视网膜病变的对象按研究基线时有和无眼底照片分为两组，他们在性别、种族、检查时年龄、身体质量指数、平均糖化血红蛋白水平、收缩压与舒张压等方面差异均无显著性(未提供数据)。
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在随诊中首次被确诊有视网膜病变的18名对象中。眼部的病变及微血管瘤的情况如下：(1)9名对象只在1只眼中有1个微血管瘤，1名对象只在1只眼中有3个微血管瘤，1名对象只在1只眼中有1个微血管瘤和墨迹样出血点；(2)3名对象的双眼各有1个微血管瘤，1名对象的1只眼有1个微血管瘤和墨迹样出血点；另1只眼有1个微血管瘤，还有1名对象的1只眼有1个微血管瘤，另1只眼则有2个微血管瘤和墨迹样出血点；(3)2名对象的双眼各有5个以上的微血管瘤，并伴有硬性渗出和软性渗出及视网膜内微血管的异常。
表1 类别危险因素在4年随访时新发现的视网膜病变中
使用的单变量分析*
危险因素
对象数目
随访时发现视网膜
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病变的对象数
(百分比)
P值
总计①
354
18(5.1)
性别
男性
女性
178
176
12(6.7)
6(3.4)
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0.23
种族
白人
非白人
340
14
17(5.0)
1(7.1)
0.53
4年随访时年龄(岁)
<10
10-14
≥15
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97
123
134
1(1.0)
4(3.3)
13(9.7)
0.002②
发育状态③
1④
2-4
5⑤
115
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124
102
1(0.9)
6(4.8)
11(10.8)
0.001②
糖化血红蛋白(%)
<12
≥12
268
86
9(3.4)
, 百拇医药 9(10.5)
0.02
血压(mmHg)
收缩压
<110
≥110
242
110
7(3.0)
11(10.0)
<0.008
舒张压
<72
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≥72
244
108
8(3.4)
10(9.3)
0.03
*应用Fisher确切检验法比较正常对象与视网膜病变患者之间的比率
①除外了2名基线检查时即发现视网膜病变者
②趋势检验
③13名无视网膜病变的对象没有进行发育阶段分期
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④青春期前
⑤青春期后
与随诊过程中未发现视网膜病变的对象相比，在4年随诊中首次被发现有视网膜病变的对象年龄更大、处于青春期后、收缩压和舒张压更高、随诊时身体质量指数更大、糖化血红蛋白水平更高(表1和表2)。应用疾病优势比对表1和表2中与视网膜病变明显有关的变量进行进一步分析。表3列出了未加工的和调整后的疾病优势比。所有上述变量均具有显著意义的疾病优势比，其范围为2.9～4.6。年龄为变量的疾病优势比在未加工的和用糖化血红蛋白值变量调整后的两组中均为最大者。年龄为变量的疾病优势比大于青春期为变量的疾病优势比。但是当用年龄调整后，只有与糖化血红蛋白的关系仍有显著意义。调整糖化血红蛋白值后年龄的疾病优势比，较调整年龄后糖化血红蛋白值的疾病优势比更高。除了年龄调整外，再以糖化血红蛋白值调整，并不能实质性地改变收缩压和舒张压的疾病优势比。因为血压与年龄密切相关，所以探寻血压与视网膜病变之间独立关系的研究效能大为降低。对于青春期与年龄两个变量，这两者的分组几乎是一致的。
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讨 论
Wisvconsin糖尿病登记研究为从确诊糖尿病开始即进行观察的大范围人群中检测糖尿病视网膜病变的患病率和发病率提供了一个独一无二的机会18。本研究从确诊糖尿病起，即应用眼底照像这一敏感和客观的方法检测视网膜病变，并多次测量糖化血红蛋白值，而且失访率低，提供了一份以地域确定的糖尿病人群的资料。
在基线研究时，视网膜病变的患病率为1.3%(在可判读的眼底照片中为2/150)，而且主要病变为视网膜微血管瘤。人们曾经推想，需要暴露于高血糖浓度多年之后，才会出现视网膜病变29。因此这两例糖尿病视网膜病变的患者有可能在确诊为糖尿病以前，已经有很长时间的亚临床糖尿病；或者其视网膜病变与糖尿病无关。已有报告在非糖尿病个体发现视网膜病变。Frank等30在年龄为6～23岁的78名非糖尿病患者中，未发现1例视网膜病变。然而，Nielsen31应用彩色和滤光眼底照相，在受检的非糖尿病人的185只眼中，发现2%的眼有类似于视网膜微血管瘤的单个“红点”。在Wisconsin糖尿病视网膜病变流行病学研究的一个非糖尿病群体中，非增殖性视网膜病变体征的发现率为0.7%(R.K.，未发表的资料)。在一项43～86岁无糖尿病者参加的人群研究中32，发现7.8%的人有非增殖性视网膜病变的体征。已有报告在很多糖尿病以外的其它疾病，如高血压和视网膜血管疾病，也伴有视网膜病变的存在33。在基线时即发现有视网膜病变的2人中，这些情况均不存在。
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在我们的研究中，确诊糖尿病时发现的微血管瘤对于视网膜病变长期进展的意义尚不清楚。在其它的研究中发现25，不同病程的糖尿病患者眼部微血管的存在可以预示视网膜病变的进展。微血管瘤出现得越多，视网膜病变进展更为严重的危险性越大。
除外了2例在基线检查时发现有视网膜病变的对象后，我们的群体在诊断为糖尿病4年后，5.1%的人发现有视网膜病变，而其中15岁及以上组中的发生率为9.7%。这些发现与以前的研究资料是一致的。Verougstraete等17应用荧光血管造影，发现确诊IDDM的儿童在头3年的随诊中，1.2%名(2/161)的患者发生视网膜病变。在另一项研究中13，由一个儿科糖尿病诊所对IDDM患儿从确诊时开始的随诊中发现,7%的患儿(10/142)在确诊后5年内发生视网膜病变。 表2 4年随诊中新发现和未发现视网膜病变患者之间连续变量危险因素的单变量比较
危险因素
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对象数
单变量比较
P值
随访中无视
视网膜病变
随访中有视
视网膜病变
平均值
标准差
平均值
标准差
4年随诊时的年龄(岁)
354
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14.0
6.3
19.6
7.0
<0.001
身体质量指数①
354
21.3
4.5
23.0
5.7
0.11
平均糖化血红蛋白值(%)
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354
10.6
2.2
12.0
3.1
0.06
血压(mmHg)
收缩压②
352
103.5
12.1
110.6
15.8
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0.02
舒张压②
352
66.0
9.9
72.3
11.1
0.01
C肽肌酸酐(nmol/mmol)③
306
0.3
0.5
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0.5
1.0
0.33
*应用两样本t检验比较平均值
① 身体质量指数为体重(单位千克)除以身高(单位为米)的平方值
② 在4年随访检查时测量了血压的334名无视网膜病变患者和18名有视网膜病变者
③ 在4年随访检查时只有290名无视网膜病变患者和16名有视网膜病变者检测了尿中的C肽 表3 各危险因素与4年随访时新发现的视网膜病变的关系*
危险因素
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未加工的OR
(95% CI)①
年龄调整后的OR
(95% CI)①
年龄和糖化血红蛋白调
整后的OR(95% CI)①
年龄(岁)
≥15与<15
4.6(1.5-16.9)…
4.6(1.6-18.7)
糖化血红蛋白(%)
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≥12与<12
3.4(1.1-9.9)
3.2(1.1-9.9)…
青春期
青春期后与青春期前
4.0(1.4-12.5)
1.6(0.7-7.5)
1.9(0.4-8.0)
血压(mmHg)
收缩压≥110与<110
3.7(1.3-11.7)
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2.1(0.7-7.2)
2.3(0.7-8.0)
舒张压≥72与<72
2.9(1.0-9.0)
1.8(0.6-5.7)
1.8(0.5-5.7)
*除外了两名基线检查时，即发现有视网膜病变的对象
① Mantel-Haenszel疾病优势比[OR](9.5%确切可信区间[CI])
研究期内平均糖化血红蛋白水平与随诊中新发现的视网膜病变的联系很显著，即使对年龄因素加以控制后也是如此。年龄调整后的糖化血红蛋白因素(≥12%比<12%)，在视网膜病变里的疾病优势比为3.2。这些发现与以前的流行病学研究和临床研究的发现相一致，并与美国糖尿病协会关于从发现糖尿病起就应有效控制血糖的建议相符12，34～36。对于比较从发现糖尿病起就良好地控制血糖与较晚才达到类似的血糖水平对视网膜病变发生与发展的作用，则必须长期地前瞻性地随访本群体。
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在预测随访中新发现的视网膜病变时，随诊4年时的年龄也很重要。在控制我们群体的糖化血红蛋白值后，年龄15岁及以上组与小于15岁组的疾病优势比为4.61。在随访中新发现的18例视网膜病变中，13例在随诊4年时的年龄为15岁及以上。这与以前的研究结果一致37，38。尽管已经提出了一系列的机制，诸如激素和生长因子状态的改变、胰岛素的耐受性增加、伴随青春期等，但年龄较大者发生视网膜病变危险较大的原因还不很清楚。在我们的研究中，由于视网膜病变的发病率低，使青春期因素与年龄因素的作用难以区分。青春期后对象组的疾病优势比仅比年龄较大组的略低。
尽管发现有1名对象在10岁以前发生了视网膜病变，但我们的发现仍与现在筛选IDDM的准则相一致。该准则建议小于10岁的糖尿病患者不需要视网膜病变的检查。
在控制年龄和糖化血红蛋白因素以后，发现收缩期和舒张期血压与4年随访时有无视网膜病之间存在着阳性的关系，但无统计学意义。然而在我们的研究中，很难将年龄因素和血压因素对视网膜病变发病率的作用区分开来。在以前的流行病学研究中39～41,对血压与视网膜病变发病率之间的关系并未取得一致意见。Klein等39以前曾报告过在30岁以前发病的IDDM患者组成的一个群体中，较高的收缩压导致视网膜病变的4年发病率升高。而在本研究中未发现血压与视网膜病变之间存在有统计学意义的关系，可能是由于病例数少所致的研究效能较低。
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性别与4年随诊时有无视网膜病变之间无明显的关系。然而男性对象发生视网膜病变的可能大约为女性的2.2倍。这与以前某些研究6的发现相符，而与另一些研究42不相符。
综上所述，我们的资料提示在发现糖尿病后4年时，视网膜病变的发病率较低，且与血糖和年龄相关，并且提示从确诊为糖尿病时起血糖即得以控制，可能会减少发生视网膜病变的危险。
From the Departments of Ophthalmology and Visual Sciences (Dr Klein) and Preventive Medicine (Drs Palta, Allen, and D'Alessio and Ms Shen). University of Wisconsin Medical School, Madison, and the Department of Ophthalmology, Medical College of wisconsin, Milwaukee (Dr Han).
Arch Ophthalmol 1997;115∶351-356
赵家良 校
参 考 文 献
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