敷贴放射疗法治疗葡萄膜转移癌
作者：朱志忠
单位：
关键词：
美国医学会眼科杂志中文版980101 Plaque Radiotherapy for the Management of Uveal Metastasis
Carol L.Shields,MD;Jerry A. Shields, MD;Patrick De Potter,MD;Maddalena Quaranta,MD;Jorge Freire,MD;Luther W.Brady,MD;Jeffrey Barrett,MD
背景：放射疗法对处理大多数葡萄膜转移癌有效，而标准外照射放射疗法一般在3～4周内给予。对那些外照射放射疗法或其它方法无效的患者或有孤立葡萄膜转移癌的患者，敷贴放射疗法可能是一种可选择的方法。
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目的：测定敷贴放射疗法对处理葡萄膜转移的疗效。
方法：回顾性复习曾在宾州费城Wills眼科医院肿瘤科受检的、并用敷贴放射疗法治疗的36例葡萄膜转移癌患者。对原发肿瘤和葡萄膜转移癌的临床所见及随访资料加以分析。
结果：36例患者中，27例(75%)接受敷贴治疗作为葡萄膜转移癌的第一疗法，9例(25%)接受敷贴治疗作为葡萄膜肿瘤对外照射放射疗法、化疗或激素疗法失败后的第二治疗。治疗期间，22例患者(61%)无其它全身转移，14例(39%)有已控制的全身转移。无一例患者身体其它部位有活动性转移。除一例以外，所有患者的葡萄膜转移均为孤立的并完全局限；基底大小平均11mm，厚4mm。平均治疗时间为86小时，至肿瘤顶部平均治疗剂量为68.80Gy,至肿瘤基底的剂量为235.64Gy。在平均随访11个月期间，34例(94%)患者中葡萄膜转移被证实消退。最早在治疗后3个月，平均肿瘤厚度已减至2mm。敷贴放射疗法使先前外照射放射疗法失败的6只眼中5只眼得到挽救。放射性视网膜病变、放射性视乳头病变或同时有两者见于3例(8%)患者，发生于治疗后平均8个月。在最终检查时，18例患者(50%)存活(11例有活动性全身转移，7例无)，18例(50%)死于全身转移。
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结论：敷贴放射疗法治疗经选择的孤立性葡萄膜转移是一种有效方法。它提供高度肿瘤控制，特别是对那些其它疗法失败的眼。敷贴疗法能在短期内提供，对那些只有有限预期寿命的患者可缩短时间要求。
葡萄膜转移癌是一种最常见的眼内恶性病变1。几份综合性的文献复习已阐明葡萄膜转移的发生率。Albert及其同事2曾断定，至眼及眶部的转移比以往研究中指出的更为常见。他们在有已知转移性疾病的213例患者中发现5例脉络膜转移2。Bloch和Gartner3报告230例尸体解剖证实癌瘤患者中约10%有眼部转移，在他们研究的乳腺癌患者中，1/3以上有眼部转移。Nelson及其同事4发现，在所有癌症死亡患者中，眼部转移总发生率为9.3%，他们估算，1983年死于癌症的22000例患者有眼部转移。尽管有如此高的眼转移发生率，但许多患者由于他们的最终状态，缺乏视觉症状、以及不能进行眼科检查而未作出诊断。由于癌症患者存活时间的延长和眼科医师诊断方法的改进，Stephens和Shields5以及Gillet6体检已发现葡萄膜转移患者增多，这些患者在作出眼部诊断时其他方面仍健康。
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葡萄膜转移的治疗取决于患者的全身状况1。监控眼部同时采取化疗或激素疗法处理播散性全身病7。在很多情况下，葡萄膜转移足以为这种处理所控制。如果不存在有全身转移证据或葡萄膜转移对全身治疗无反应,常对眼用放射疗法行局灶性治疗。以往报告8～15集中在应用外照射放射疗法于葡萄膜转移，而这一方法对控制眼病是有效的。标准外照射放射疗法典型地需3～4周完成，而这是患者剩余预期寿命的紧要的一部分。我们用敷贴放射疗法治疗孤立的葡萄膜转移，特别是那些对外照射放射疗法失败者，在2至4天内接受治疗量。
病例和方法
将1970年4月1日至1995年2月1日期间在宾州费城Wills眼科医院眼肿瘤科检查的所有葡萄膜转移患者医学记录进行复习。对那些敷贴放射疗法治疗的患者作进一步分析。敷贴放射疗法对脉络膜转移治疗的选择标准是基于许多因素。那些有一个孤立的葡萄膜转移其基底为16mm或小于16mm，厚度为10mm或低于10mm的患者是适宜的。敷贴治疗仅限于其它疗法失败的肿瘤或未发现有活动性全身转移者。
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复习原发肿瘤的类型和来源，诊断日期和最初的治疗。眼部诊断前或诊断时存在的非眼部全身转移和非眼部转移的治疗均予记录。对葡萄膜转移预先的治疗(如化疗，激素疗法或外照射放射疗法)也予以记录。
病眼分析包括眼别、最初视力和活动性转移的数量。肿瘤按葡萄膜的位置定位(即脉络膜、睫状体或虹膜)，眼底定位(即上方、鼻上、鼻侧、鼻下、下方、颞下、颞侧、颞上、黄斑或虹膜)，肿瘤大小(即以眼底镜检查估算的最大基底直径和超声检查测定的最大厚度)与视盘和黄斑中心凹距离的mm数，及存在的继发性视网膜脱离。曾做过诊断性细针穿刺的那些病例记录下其结果。记录所用的放射性敷贴同位素(即碘125、钴60、铱192或钌106)，多少mm大小和形状(即圆形、切状或曲线形)16。记下对肿瘤顶部和基底的放射剂量(Gy)和速率(Gy/每小时)。
对治疗后1～3个月和最后检查日期所见评估随访资料。记录肿瘤厚度、肿瘤退行状态、放射性视网膜病变、放射性视乳头病变、放射性白内障及视力。患者最后全身状况(即存活而无活动性转移，存活而有活动性转移，死于转移或死于其它原因)均予记录。
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结 果
在24年又10个月期间，我们在Wills眼科医院眼肿瘤科检查了550例葡萄膜转移患者，虽然大多数患者用化疗或外照射放射疗法处理，但我们查明有36例患者(6%)是用敷贴放射疗法处理的。用敷贴放射疗法处理的患者中大多数为本研究近些年治疗的，并且，事实上本研究中81%患者是在过去6年中治疗的。本系列中葡萄膜转移的最初敷贴疗法始于1980年。患者中20人(56%)为女性，16人(44%)为男性；平均年龄为57岁(范围，19～84岁)。
原发肿瘤在眼部检查中，13例(36%)为乳腺癌，4例(11%)为肺癌，3例(8%)为前列腺癌，2例(6%)为皮肤黑瘤，食道、结肠、甲状腺、肾细胞和喉癌各1例(3%)。1例肿瘤起源于Ewing肉瘤转移至虹膜(表1)。8例(22%)中，眼部诊断时原发肿瘤部位不明。对这8例的进一步探查最后揭示，7例中肺为原发部位，1例原发部位为皮肤黑瘤。18例(50%)作了细针穿刺活检以确定诊断，其中6例在眼部诊断时未见能发现的原发部位。
, 百拇医药
在葡萄膜转移以前有14例患者(39%)已证实有非眼部转移，22例患者(61%)葡萄膜转移为患者仅知的转移灶。所有36例患者中，患者经全身控制无活动性全身转移的迹象。在28例有癌症病史患者中，从原发肿瘤至葡萄膜转移的平均间隔为36个月(范围，1～180个月)。
本系列中未发现视网膜转移患者，肿瘤在葡萄膜的部位，26例(72%)为脉络膜，5例(14%)为睫状体与脉络膜，1例(3%)为睫状体，4例(11%)为虹膜。9例(25%)曾对葡萄膜转移进行前期治疗，以各种不同联合包括化疗(5例)、激素疗法(1例)、外照射放射疗法(6例)。后段肿瘤分布于眼的下述部位：上方2例；鼻上3例；鼻侧3例；鼻下2例；下方3例；颞下4例；颞侧7例；颞上3例；黄斑5例。肿瘤与视盘的平均距离为6.1mm(范围，0～9mm)，距中心凹5.4mm(范围，0～10mm)。平均肿瘤厚度为4.3mm(范围，1.3～11.8mm),最大肿瘤基底为11.4mm(范围，3.5～16.5mm)。
29例(81%)中放射性同位素为碘125，5例(14%)为钴60，2例(6%)为钌106。敷贴放射疗法要达到顶部平均治疗剂量68.80Gy(平均速率，0.80Gy/每小时)和底部平均治疗剂量235.64Gy(平均速率，2.74Gy/每小时)需要平均86小时。如将曾转移至葡萄膜的3例皮肤黑瘤从顶部剂量抽出不算，剩余的33例患者接受到顶部的平均剂量为57.18Gy。
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治疗后1～3个月，所有36例患者发生肿瘤退行，未发现视网膜、视神经或晶体的放射治疗副作用(图1)。1～3个月时，肿瘤厚度为平均2.0mm，最后随访检查时(平均，11个月)为1.7mm。最后随访检查时，34例(94%)脉络膜转移，2例复发(6%)(表2)。3例(8%)出现放射性视网膜病变、放射性视乳头病变或两者兼有。出现放射性视网膜病变和放射性视乳头病变的平均间隔为8个月。放射性白内障在平均间隔8个月时见于3例患者，其中1例患者以前接受过外照射放射疗法。无发生持久性干眼者。 表1 作出眼部诊断时用敷贴疗法治疗的36例葡萄膜转移癌患者临床病史
序号/年龄
岁/性别
原发部位
原发肿瘤
治疗
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非眼部
转移
非眼部转移
治疗
原发肿瘤诊断至
眼部转移时间(月)
先前的
眼部治疗
1/71/女
2/34/女
3/78/女
4/58/女
5/47/女
, 百拇医药
6/63/女
7/40/女
8/57/女
9/57/女
10/80/女
11/63/女
12/46/女
13/53/女
14/42/男
15/77/男
16/34/女
17/52/女
, 百拇医药
18/63/男
19/69/男
20/66/男
21/84/女
22/74/男
23/67/女
24/65/男
25/65/女
26/46/女
27/51/女
28/40/男
29/46/女
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30/47/男
31/76/男
32/47/男
33/74/男
34/61/男
35/45/女
36/45/男
乳腺
乳腺
乳腺
乳腺
乳腺
乳腺
, 百拇医药
乳腺
乳腺
乳腺
乳腺
乳腺
乳腺
乳腺
肺
肺
肺
肺
前列腺
前列腺
前列腺
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食道
结肠
甲状腺
肾
骨
皮肤(黑瘤)
喉
皮肤(黑瘤)
未知
未知
未知
未知
未知
, http://www.100md.com 未知
未知
未知
切除性活检激素治疗
切除性活检化疗,激素治疗
切除性活检
切除性活检化疗,激素治疗
切除性活检化疗
切除性活检化疗
切除性活检
切除性活检
切除性活检化疗
, 百拇医药 切除性活检化疗,激素治疗
切除性活检
切除性活检
切除性活检外照射,激素治疗
切除性活检
外照射
化疗,外照射
切除性活检
切除性活检,外照射
切除性活检,外照射
切除性活检
切除性活检,外照射
, 百拇医药
外照射
切除性活检
切除性活检
化疗,外照射
切除性活检
切除性活检,外照射
切除性活检……………………
无
有
有
有
无
无
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有
无
无
有
无
无
有
无
无
有
无
有
有
有
, 百拇医药
无
无
无
有
有
有
有
无
无
无
无
无
无
无
, 百拇医药
无
无…
外照射
外照射,化疗
化疗……
激素治疗……
化疗,尿素治疗……
激素治疗……
切除性活检
化疗,外照射…
外照射,激素治疗
外照射
化疗………
, 百拇医药
外照射
外照射,化疗
无
无………………………
18
22
105
75
32
113
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130
31
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60
43
32
36
5
1
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180
71
14
11
2
2
88
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22
18
87
6
9……………………
化疗,外照射
外照射
无
无
化疗
外照射
无
无
, 百拇医药 无
无
化疗,外照射
无
激素治疗
无
无
无
无
无
无
无
无
外照射
, 百拇医药
无
无
化疗,外照射
无
无
无
化疗
无
无
无
无
无
无
无
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* Ewing肉瘤
手术之前，7例视力为20/20；手术后10例有20/20的视力(图2)。当术前视力与术后视力比较时，7例(19%)显示进步，14例(39%)无改变，15例(42%)视力减退。总体上，26例(72%)视力进步或在术前视力在两行以内。例35因肿瘤复发而有进行性浆液性视网膜脱离完全丧失视力。4例术后视力为光感;其中例11与例26术前视力为光感或数指，退行性肾细胞癌转移有关的玻璃体出血发生于例24，例10有慢性视网膜下积液。4例显示术后视力进步至20/20，其中例5、例6和例8与浆液性视网膜脱离吸收有关，例25与虹膜转移退行有关。
36例患者中，18例(50%)存活，18例(50%)死亡，从眼科诊断至死亡的平均间隔时间为8个月。从这些资料制成的表格中，仍然存活的18例患者中，7例有活动性转移，11例在平均间隔14个月最后检查时有非活动性转移或无其他转移。
, 百拇医药
图1 一例53岁乳腺癌妇女(例13)所致孤立性脉络膜转移。上图,黄色脉络膜转移位于中
心凹的颞上方,病变表面有视网膜下液,扩展至中心凹。
下图,敷贴疗法1年后,肿瘤完全变
平,视网膜下液体吸收。注意特征性萎缩性脉络膜癜痕和色素性上皮斑驳,无临床放射性网膜病变佐证
评 论
历史上，葡萄膜的转移性肿瘤被认为是罕见的，但在60年代和70年代对眼部转移的几个调查中，发现葡萄膜转移是最常见的葡萄膜恶性病变2，3。曾有报告尸体解剖证实为癌症的患者9%至10%有眼部转移3，4，乳腺癌患者1/3以上有眼部转移3。曾假定眼部转移患者的增加，是因为癌症患者存活增多，对癌症患者更全面的护理以及因间接眼底镜的使用而改善了对眼内转移的认识1，6。
, 百拇医药
图2 葡萄膜转移敷贴放射疗法前、后中心视力。
对角线表示治疗前、后中心视力无改变,其上各点表示术后视力增进,其下各点表示术后视力下降。
CF数指HM手动,LP光感,NLP无光感
1979年，我组描述了由作者之一(J.A.S.)在1968年和1978年间所检查的连续70例葡萄膜转移患者5。那时我们尚未开始用敷贴放射疗法治疗本病。83只受累眼的治疗包括外照射放射疗法35只眼(42%)。观察36只眼(43%)，眼球摘除术11只眼(13%)，切除术1只眼(1%)。除所提及的治疗以外，大多数患者用辅助的化疗、激素疗法或两者兼用。这组患者从葡萄膜转移诊断时起，平均存活9.8个月。本研究中，总的平均寿命近似8个月。对用标准3～4周30～40Gy外照射放射治疗的患者，治疗占据这些患者余生平均8%，然而敷贴放射疗法，如所报告，治疗时间减少到接近患者余生的1%。然而，敷贴治疗需住院(平均，3天)，而外照射放射疗法是一种门诊治疗(平均，15～20天)。
, 百拇医药
在大多数患者,葡萄膜肿瘤的诊断取决于临床检查，仅在2%患者中，必需细针抽吸活组织检查证实诊断1，17。当患者疑有葡萄膜转移但无原发癌瘤佐证时，细针抽吸活组织检查是有帮助的，正如本组8例所证明。此8例中，有6例(75%)最初的全身检查结果阴性，为做出诊断必需细针抽吸活组织检查。总计有18例(50%)经细针抽吸活组织检查确诊，对那些无原发肿瘤而且最初全身病情检查阴性的患者，或有原发肿瘤而发生不典型的葡萄膜肿瘤需考虑与无色素葡萄膜黑瘤鉴别的患者，选择地进行此检查。 表2 以敷贴放射疗法治疗的36例葡萄膜转移患者的眼部所见
例序
肿瘤部位
肿瘤基底
mm
肿瘤厚度
, 百拇医药 mm
细针抽吸
活组织检查
肿瘤治疗
反应
随访时间
月
全身状况
1
2
3
4
5
6
, 百拇医药
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
, 百拇医药
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
, 百拇医药
35
36
脉络膜
睫状体或脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
睫状体或脉络膜
脉络膜
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脉络膜
脉络膜
脉络膜
虹膜
脉络膜
睫状体或脉络膜
虹膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
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虹膜
脉络膜
睫状体或脉络膜
脉络膜
脉络膜
虹膜
睫状体或脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
睫状体
12.0
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18.0
14.0
11.0
9.0
14.0
16.0
9.0
5.5
16.0
3.5
11.0
11.0
8.0
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6.0
11.0
16.0
4.8
6.0
8.0
13.0
12.0
12.5
13.0
13.0
24.0
16.1
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15.0
6.0
6.0
15.0
16.5
13.0
4.5
13.0
7.0
3.1
2.4
2.8
3.5
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3.3
2.9
5.8
3.0
1.3
3.0
2.8
3.5
3.5
4.6
3.5
2.5
9.0
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2.1
2.4
3.1
6.2
3.8
4.5
7.0
3.0
11.8
6.1
6.0
1.6
3.0
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3.1
7.1
6.5
7.8
4.3
3.5
无
无
无
无
无
无
无
有
, 百拇医药
无
有
无
有
无
无
有
无
有
有
有
有
有
无
, 百拇医药
有
有
无
无
有
无
有
有
有
有
无
无
有
有
, 百拇医药
复发
退行
退行
退行
退行
退行
退行
退行
退行
退行
退行
退行
退行
退行
, 百拇医药
退行
退行
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退行
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退行
退行
退行
退行
退行
退行
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退行
退行
退行
退行
退行
退行
复发
退行
7
14
12
14
2
9
, 百拇医药
4
12
6
5
4
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27
4
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42
11
5
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7
4
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3
2
21
1
3
10
4
4
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13
19
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2
18
存活,有全身转移
存活,有全身转移
因转移死亡
因转移死亡
存活,有退行的转移灶
存活,有退行的转移灶
存活,有活动性转移
存活,有活动性转移
存活,有活动性转移
因转移死亡
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存活,转移灶退行
存活,有活动性转移
存活,有活动性转移
因转移死亡
因转移死亡
存活,有活动性转移
存活,转移灶退行
因转移死亡
存活,有活动性转移
因转移死亡
因转移死亡
因转移死亡
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存活,有退行的转移
存活,有活动性转移
因转移死亡
因转移死亡
因转移死亡
因转移死亡
存活,有活动性转移
因转移死亡
存活,转移灶退行
存活,转移灶退行
因转移死亡
因转移死亡
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因转移死亡
因转移死亡
*有放射治疗合并症发生
葡萄膜转移的最好的治疗取决于许多因素，包括肿瘤活动程度、患者的症状、转移的定位和大小、原发性肿瘤的位置以及患者总的状况1。身体其他部位肿瘤受敷贴化学疗法或激素疗法控制的程度，对治疗的决定是重要的7。那些看来不活动或退行的葡萄膜肿瘤可以观察。
葡萄膜的放射疗法可通过外照射或敷贴放射疗法施行15。以前，葡萄膜转移的放射疗法全部用外照射放射疗法，因它可得到。英文文献8～15也已证实外照射放射疗法对葡萄膜转移的治疗有效。Thatcher和Thomas11报告，在一组42例有脉络膜转移的乳腺癌患者中，外照射放射疗法导致80%的反应率，25%的患者转移完全吸收。Rottinger及其同事们12报告22例乳腺癌有葡萄膜转移的患者中，16例(73%)肿瘤退行伴有视力永久性增进12。其他人8，14报告相似结果。对所有的病例，治疗目的曾经并继续是在患者余生中保存视力和眼球8，9。未治疗的活动性脉络膜转移显示快速增长，以及由于肿瘤累及中心凹或继发性视网膜脱离而破坏中心视力8。晚期病例中，发生新生血管性青光眼由于严重疼痛，需行眼球摘除术1，8。几位研究者10～15曾强调，对那些只有有限预期寿命的患者希望缩短治疗时间。2～3周内30Gy剂量的外照射放射疗法曾被建议在一个短时间内提供对葡萄膜转移足够的控制10～15。Maor及其同事们13发现，在1周内小到25Gy的剂量分次给对葡萄膜转移的缓和也有效13。在医学其它领域内对缩短临终前患者的放射治疗时间的愿望也很普及。对获得性免疫缺乏综合征相关的眼睑和结膜Kaposi肉瘤，单次8Gy治疗已被发现是一安全并有效的缓解疗法，省却了通常为时2或3周的20～30Gy治疗方案18 ，19。
, 百拇医药
以相似方式，我们已作出努力为葡萄膜转移患者提供有效治疗和改善他们生活质量缩短所需时间。对这一组平均预期寿命只有8或9个月的患者这是重要的。据我们所知，我们首次在文献上表明敷贴放射疗法为葡萄膜转移提供94%的控制，与外照射放射疗法相当。此外，敷贴放射疗法挽救了外照射疗法失败的6只眼中的5只眼。虽然敷贴放射疗法比标准外照射疗法所需时间较少，但敷贴治疗的不足之处为需要局麻和手术操作。
葡萄膜转移对敷贴疗法反应迅速20，在治疗后3个月内，肿瘤厚度从4.3mm平均缩小至2.0mm。最后随访时的厚度平均为1.7mm。在最后随访时，7例患者(47%)肿瘤完全退行，残留扁平的脉络膜视网膜瘢痕。另外17例患者(47%)中肿瘤退行但不完全扁平。2例患者(例1和例35)(6%)证实有复发，二者复发沿肿瘤边缘，厚度轻微增加。这些肿瘤复发的病例，对肿瘤顶部的放射剂量分别为60.97Gy和53.40Gy是适当的。
任何形式放射疗法并发症的风险都必须考虑。葡萄膜转移外照射放射疗法相关的并发症很少9，13～15，但以前的大多数报告是来自放射肿瘤中心没有眼科检查的描述10～12。从我们为治疗葡萄膜转移对眼的外照射放射疗法的经验来看，干眼是最普遍的问题，常在治疗期间或治疗后立即发现。放射性白内障、放射性视网膜病变和放射性视乳头病变不常见，因为这一事实，即许多患者未能长期存活来体验这些长期的问题。敷贴放射疗法的合并症与之相似。在本组敷贴放射治疗的葡萄膜转移中，放射疗法的视觉症状并发症见于3例患者(8%)。放射疗法的问题在治疗后平均8个月才临床上显现。例12的肿瘤位于中心凹下脉络膜内，对中心凹的放射剂量为50Gy。此例患者在12个月随访时发现放射性视网膜病变和放射性视乳头病变。病例9，敷贴放射疗法导致轻度放射性视网膜病变和放射性白内障。病例22，葡萄膜转移先前用一个剂量的外照射放射疗法(即60Gy)治疗，当肿瘤复发时接着用敷贴放射疗法。这一患者的放射性视乳头病变发生于敷贴疗法后3个月，我们怀疑放射性视乳头病变是两种形式放射疗法的复合作用。然而，本组6例患者，尽管用了外照射其后又用敷贴放射疗法，但5例患者(病例1、2、6、11和25)在平均7个月随访中，观察到放射性视网膜病变。当考虑到葡萄膜转移患者平均存活8或9个月时，大多数患者在他们的余生中将感受很少放射治疗有关的视觉不便问题。
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对孤立性葡萄膜转移，特别是那些对化疗耐受的转移，我们保留敷贴放射疗法。在决定用敷贴放射疗法治疗之前，按比较敷贴放射疗法与外照射放射疗法作出对视觉结构放射剂量的计算。例如，当考虑本组中转移的平均大小(即，基底11mm，厚度4mm)和到视乳头平均距离(即，6.1mm)，以及距中心凹的平均距离(即，5.4mm)，敷贴照射的眼对视神经中心将有13.02Gy剂量，对中心凹为18.00Gy剂量。当考虑到可相比的肿瘤用外照射放射疗法治疗时，这比35Gy的平均剂量要少。
我们继续提倡对大多数葡萄膜转移患者用标准外照射放射疗法，但我们发现敷贴放射疗法对经选择的病例是一种有效的代替方案，特别是那些外照射放射疗法失败者。敷贴治疗的并发症少，这一治疗的主要优点是在短期内快速给予一个可耐受的放射剂量。
From the Ocular Oncology Service, Wills Eye Hospital, Thomas Jefferson University (Drs C.L.Shields, J.A.Shields, De Potter, Quaranta, and Barrett), and the Department of Radiation Oncology, Hahnemann University (Drs Freire and Brady), Philadelphia,Pa.
Arch Ophthalmol 1997;115∶203-209
郑邦和 校
参 考 文 献, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会眼科杂志中文版980101 Plaque Radiotherapy for the Management of Uveal Metastasis
Carol L.Shields,MD;Jerry A. Shields, MD;Patrick De Potter,MD;Maddalena Quaranta,MD;Jorge Freire,MD;Luther W.Brady,MD;Jeffrey Barrett,MD
背景：放射疗法对处理大多数葡萄膜转移癌有效，而标准外照射放射疗法一般在3～4周内给予。对那些外照射放射疗法或其它方法无效的患者或有孤立葡萄膜转移癌的患者，敷贴放射疗法可能是一种可选择的方法。
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目的：测定敷贴放射疗法对处理葡萄膜转移的疗效。
方法：回顾性复习曾在宾州费城Wills眼科医院肿瘤科受检的、并用敷贴放射疗法治疗的36例葡萄膜转移癌患者。对原发肿瘤和葡萄膜转移癌的临床所见及随访资料加以分析。
结果：36例患者中，27例(75%)接受敷贴治疗作为葡萄膜转移癌的第一疗法，9例(25%)接受敷贴治疗作为葡萄膜肿瘤对外照射放射疗法、化疗或激素疗法失败后的第二治疗。治疗期间，22例患者(61%)无其它全身转移，14例(39%)有已控制的全身转移。无一例患者身体其它部位有活动性转移。除一例以外，所有患者的葡萄膜转移均为孤立的并完全局限；基底大小平均11mm，厚4mm。平均治疗时间为86小时，至肿瘤顶部平均治疗剂量为68.80Gy,至肿瘤基底的剂量为235.64Gy。在平均随访11个月期间，34例(94%)患者中葡萄膜转移被证实消退。最早在治疗后3个月，平均肿瘤厚度已减至2mm。敷贴放射疗法使先前外照射放射疗法失败的6只眼中5只眼得到挽救。放射性视网膜病变、放射性视乳头病变或同时有两者见于3例(8%)患者，发生于治疗后平均8个月。在最终检查时，18例患者(50%)存活(11例有活动性全身转移，7例无)，18例(50%)死于全身转移。
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结论：敷贴放射疗法治疗经选择的孤立性葡萄膜转移是一种有效方法。它提供高度肿瘤控制，特别是对那些其它疗法失败的眼。敷贴疗法能在短期内提供，对那些只有有限预期寿命的患者可缩短时间要求。
葡萄膜转移癌是一种最常见的眼内恶性病变1。几份综合性的文献复习已阐明葡萄膜转移的发生率。Albert及其同事2曾断定，至眼及眶部的转移比以往研究中指出的更为常见。他们在有已知转移性疾病的213例患者中发现5例脉络膜转移2。Bloch和Gartner3报告230例尸体解剖证实癌瘤患者中约10%有眼部转移，在他们研究的乳腺癌患者中，1/3以上有眼部转移。Nelson及其同事4发现，在所有癌症死亡患者中，眼部转移总发生率为9.3%，他们估算，1983年死于癌症的22000例患者有眼部转移。尽管有如此高的眼转移发生率，但许多患者由于他们的最终状态，缺乏视觉症状、以及不能进行眼科检查而未作出诊断。由于癌症患者存活时间的延长和眼科医师诊断方法的改进，Stephens和Shields5以及Gillet6体检已发现葡萄膜转移患者增多，这些患者在作出眼部诊断时其他方面仍健康。
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葡萄膜转移的治疗取决于患者的全身状况1。监控眼部同时采取化疗或激素疗法处理播散性全身病7。在很多情况下，葡萄膜转移足以为这种处理所控制。如果不存在有全身转移证据或葡萄膜转移对全身治疗无反应,常对眼用放射疗法行局灶性治疗。以往报告8～15集中在应用外照射放射疗法于葡萄膜转移，而这一方法对控制眼病是有效的。标准外照射放射疗法典型地需3～4周完成，而这是患者剩余预期寿命的紧要的一部分。我们用敷贴放射疗法治疗孤立的葡萄膜转移，特别是那些对外照射放射疗法失败者，在2至4天内接受治疗量。
病例和方法
将1970年4月1日至1995年2月1日期间在宾州费城Wills眼科医院眼肿瘤科检查的所有葡萄膜转移患者医学记录进行复习。对那些敷贴放射疗法治疗的患者作进一步分析。敷贴放射疗法对脉络膜转移治疗的选择标准是基于许多因素。那些有一个孤立的葡萄膜转移其基底为16mm或小于16mm，厚度为10mm或低于10mm的患者是适宜的。敷贴治疗仅限于其它疗法失败的肿瘤或未发现有活动性全身转移者。
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复习原发肿瘤的类型和来源，诊断日期和最初的治疗。眼部诊断前或诊断时存在的非眼部全身转移和非眼部转移的治疗均予记录。对葡萄膜转移预先的治疗(如化疗，激素疗法或外照射放射疗法)也予以记录。
病眼分析包括眼别、最初视力和活动性转移的数量。肿瘤按葡萄膜的位置定位(即脉络膜、睫状体或虹膜)，眼底定位(即上方、鼻上、鼻侧、鼻下、下方、颞下、颞侧、颞上、黄斑或虹膜)，肿瘤大小(即以眼底镜检查估算的最大基底直径和超声检查测定的最大厚度)与视盘和黄斑中心凹距离的mm数，及存在的继发性视网膜脱离。曾做过诊断性细针穿刺的那些病例记录下其结果。记录所用的放射性敷贴同位素(即碘125、钴60、铱192或钌106)，多少mm大小和形状(即圆形、切状或曲线形)16。记下对肿瘤顶部和基底的放射剂量(Gy)和速率(Gy/每小时)。
对治疗后1～3个月和最后检查日期所见评估随访资料。记录肿瘤厚度、肿瘤退行状态、放射性视网膜病变、放射性视乳头病变、放射性白内障及视力。患者最后全身状况(即存活而无活动性转移，存活而有活动性转移，死于转移或死于其它原因)均予记录。
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结 果
在24年又10个月期间，我们在Wills眼科医院眼肿瘤科检查了550例葡萄膜转移患者，虽然大多数患者用化疗或外照射放射疗法处理，但我们查明有36例患者(6%)是用敷贴放射疗法处理的。用敷贴放射疗法处理的患者中大多数为本研究近些年治疗的，并且，事实上本研究中81%患者是在过去6年中治疗的。本系列中葡萄膜转移的最初敷贴疗法始于1980年。患者中20人(56%)为女性，16人(44%)为男性；平均年龄为57岁(范围，19～84岁)。
原发肿瘤在眼部检查中，13例(36%)为乳腺癌，4例(11%)为肺癌，3例(8%)为前列腺癌，2例(6%)为皮肤黑瘤，食道、结肠、甲状腺、肾细胞和喉癌各1例(3%)。1例肿瘤起源于Ewing肉瘤转移至虹膜(表1)。8例(22%)中，眼部诊断时原发肿瘤部位不明。对这8例的进一步探查最后揭示，7例中肺为原发部位，1例原发部位为皮肤黑瘤。18例(50%)作了细针穿刺活检以确定诊断，其中6例在眼部诊断时未见能发现的原发部位。
, 百拇医药
在葡萄膜转移以前有14例患者(39%)已证实有非眼部转移，22例患者(61%)葡萄膜转移为患者仅知的转移灶。所有36例患者中，患者经全身控制无活动性全身转移的迹象。在28例有癌症病史患者中，从原发肿瘤至葡萄膜转移的平均间隔为36个月(范围，1～180个月)。
本系列中未发现视网膜转移患者，肿瘤在葡萄膜的部位，26例(72%)为脉络膜，5例(14%)为睫状体与脉络膜，1例(3%)为睫状体，4例(11%)为虹膜。9例(25%)曾对葡萄膜转移进行前期治疗，以各种不同联合包括化疗(5例)、激素疗法(1例)、外照射放射疗法(6例)。后段肿瘤分布于眼的下述部位：上方2例；鼻上3例；鼻侧3例；鼻下2例；下方3例；颞下4例；颞侧7例；颞上3例；黄斑5例。肿瘤与视盘的平均距离为6.1mm(范围，0～9mm)，距中心凹5.4mm(范围，0～10mm)。平均肿瘤厚度为4.3mm(范围，1.3～11.8mm),最大肿瘤基底为11.4mm(范围，3.5～16.5mm)。
29例(81%)中放射性同位素为碘125，5例(14%)为钴60，2例(6%)为钌106。敷贴放射疗法要达到顶部平均治疗剂量68.80Gy(平均速率，0.80Gy/每小时)和底部平均治疗剂量235.64Gy(平均速率，2.74Gy/每小时)需要平均86小时。如将曾转移至葡萄膜的3例皮肤黑瘤从顶部剂量抽出不算，剩余的33例患者接受到顶部的平均剂量为57.18Gy。
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治疗后1～3个月，所有36例患者发生肿瘤退行，未发现视网膜、视神经或晶体的放射治疗副作用(图1)。1～3个月时，肿瘤厚度为平均2.0mm，最后随访检查时(平均，11个月)为1.7mm。最后随访检查时，34例(94%)脉络膜转移，2例复发(6%)(表2)。3例(8%)出现放射性视网膜病变、放射性视乳头病变或两者兼有。出现放射性视网膜病变和放射性视乳头病变的平均间隔为8个月。放射性白内障在平均间隔8个月时见于3例患者，其中1例患者以前接受过外照射放射疗法。无发生持久性干眼者。 表1 作出眼部诊断时用敷贴疗法治疗的36例葡萄膜转移癌患者临床病史
序号/年龄
岁/性别
原发部位
原发肿瘤
治疗
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非眼部
转移
非眼部转移
治疗
原发肿瘤诊断至
眼部转移时间(月)
先前的
眼部治疗
1/71/女
2/34/女
3/78/女
4/58/女
5/47/女
, 百拇医药
6/63/女
7/40/女
8/57/女
9/57/女
10/80/女
11/63/女
12/46/女
13/53/女
14/42/男
15/77/男
16/34/女
17/52/女
, 百拇医药
18/63/男
19/69/男
20/66/男
21/84/女
22/74/男
23/67/女
24/65/男
25/65/女
26/46/女
27/51/女
28/40/男
29/46/女
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30/47/男
31/76/男
32/47/男
33/74/男
34/61/男
35/45/女
36/45/男
乳腺
乳腺
乳腺
乳腺
乳腺
乳腺
, 百拇医药
乳腺
乳腺
乳腺
乳腺
乳腺
乳腺
乳腺
肺
肺
肺
肺
前列腺
前列腺
前列腺
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食道
结肠
甲状腺
肾
骨
皮肤(黑瘤)
喉
皮肤(黑瘤)
未知
未知
未知
未知
未知
, http://www.100md.com 未知
未知
未知
切除性活检激素治疗
切除性活检化疗,激素治疗
切除性活检
切除性活检化疗,激素治疗
切除性活检化疗
切除性活检化疗
切除性活检
切除性活检
切除性活检化疗
, 百拇医药 切除性活检化疗,激素治疗
切除性活检
切除性活检
切除性活检外照射,激素治疗
切除性活检
外照射
化疗,外照射
切除性活检
切除性活检,外照射
切除性活检,外照射
切除性活检
切除性活检,外照射
, 百拇医药
外照射
切除性活检
切除性活检
化疗,外照射
切除性活检
切除性活检,外照射
切除性活检……………………
无
有
有
有
无
无
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有
无
无
有
无
无
有
无
无
有
无
有
有
有
, 百拇医药
无
无
无
有
有
有
有
无
无
无
无
无
无
无
, 百拇医药
无
无…
外照射
外照射,化疗
化疗……
激素治疗……
化疗,尿素治疗……
激素治疗……
切除性活检
化疗,外照射…
外照射,激素治疗
外照射
化疗………
, 百拇医药
外照射
外照射,化疗
无
无………………………
18
22
105
75
32
113
32
130
31
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60
43
32
36
5
1
35
180
71
14
11
2
2
88
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22
18
87
6
9……………………
化疗,外照射
外照射
无
无
化疗
外照射
无
无
, 百拇医药 无
无
化疗,外照射
无
激素治疗
无
无
无
无
无
无
无
无
外照射
, 百拇医药
无
无
化疗,外照射
无
无
无
化疗
无
无
无
无
无
无
无
, 百拇医药
* Ewing肉瘤
手术之前，7例视力为20/20；手术后10例有20/20的视力(图2)。当术前视力与术后视力比较时，7例(19%)显示进步，14例(39%)无改变，15例(42%)视力减退。总体上，26例(72%)视力进步或在术前视力在两行以内。例35因肿瘤复发而有进行性浆液性视网膜脱离完全丧失视力。4例术后视力为光感;其中例11与例26术前视力为光感或数指，退行性肾细胞癌转移有关的玻璃体出血发生于例24，例10有慢性视网膜下积液。4例显示术后视力进步至20/20，其中例5、例6和例8与浆液性视网膜脱离吸收有关，例25与虹膜转移退行有关。
36例患者中，18例(50%)存活，18例(50%)死亡，从眼科诊断至死亡的平均间隔时间为8个月。从这些资料制成的表格中，仍然存活的18例患者中，7例有活动性转移，11例在平均间隔14个月最后检查时有非活动性转移或无其他转移。
, 百拇医药
图1 一例53岁乳腺癌妇女(例13)所致孤立性脉络膜转移。上图,黄色脉络膜转移位于中
心凹的颞上方,病变表面有视网膜下液,扩展至中心凹。
下图,敷贴疗法1年后,肿瘤完全变
平,视网膜下液体吸收。注意特征性萎缩性脉络膜癜痕和色素性上皮斑驳,无临床放射性网膜病变佐证
评 论
历史上，葡萄膜的转移性肿瘤被认为是罕见的，但在60年代和70年代对眼部转移的几个调查中，发现葡萄膜转移是最常见的葡萄膜恶性病变2，3。曾有报告尸体解剖证实为癌症的患者9%至10%有眼部转移3，4，乳腺癌患者1/3以上有眼部转移3。曾假定眼部转移患者的增加，是因为癌症患者存活增多，对癌症患者更全面的护理以及因间接眼底镜的使用而改善了对眼内转移的认识1，6。
, 百拇医药
图2 葡萄膜转移敷贴放射疗法前、后中心视力。
对角线表示治疗前、后中心视力无改变,其上各点表示术后视力增进,其下各点表示术后视力下降。
CF数指HM手动,LP光感,NLP无光感
1979年，我组描述了由作者之一(J.A.S.)在1968年和1978年间所检查的连续70例葡萄膜转移患者5。那时我们尚未开始用敷贴放射疗法治疗本病。83只受累眼的治疗包括外照射放射疗法35只眼(42%)。观察36只眼(43%)，眼球摘除术11只眼(13%)，切除术1只眼(1%)。除所提及的治疗以外，大多数患者用辅助的化疗、激素疗法或两者兼用。这组患者从葡萄膜转移诊断时起，平均存活9.8个月。本研究中，总的平均寿命近似8个月。对用标准3～4周30～40Gy外照射放射治疗的患者，治疗占据这些患者余生平均8%，然而敷贴放射疗法，如所报告，治疗时间减少到接近患者余生的1%。然而，敷贴治疗需住院(平均，3天)，而外照射放射疗法是一种门诊治疗(平均，15～20天)。
, 百拇医药
在大多数患者,葡萄膜肿瘤的诊断取决于临床检查，仅在2%患者中，必需细针抽吸活组织检查证实诊断1，17。当患者疑有葡萄膜转移但无原发癌瘤佐证时，细针抽吸活组织检查是有帮助的，正如本组8例所证明。此8例中，有6例(75%)最初的全身检查结果阴性，为做出诊断必需细针抽吸活组织检查。总计有18例(50%)经细针抽吸活组织检查确诊，对那些无原发肿瘤而且最初全身病情检查阴性的患者，或有原发肿瘤而发生不典型的葡萄膜肿瘤需考虑与无色素葡萄膜黑瘤鉴别的患者，选择地进行此检查。 表2 以敷贴放射疗法治疗的36例葡萄膜转移患者的眼部所见
例序
肿瘤部位
肿瘤基底
mm
肿瘤厚度
, 百拇医药 mm
细针抽吸
活组织检查
肿瘤治疗
反应
随访时间
月
全身状况
1
2
3
4
5
6
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7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
, 百拇医药
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
, 百拇医药
35
36
脉络膜
睫状体或脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
睫状体或脉络膜
脉络膜
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脉络膜
脉络膜
脉络膜
虹膜
脉络膜
睫状体或脉络膜
虹膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
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虹膜
脉络膜
睫状体或脉络膜
脉络膜
脉络膜
虹膜
睫状体或脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
脉络膜
睫状体
12.0
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18.0
14.0
11.0
9.0
14.0
16.0
9.0
5.5
16.0
3.5
11.0
11.0
8.0
, http://www.100md.com
6.0
11.0
16.0
4.8
6.0
8.0
13.0
12.0
12.5
13.0
13.0
24.0
16.1
, http://www.100md.com
15.0
6.0
6.0
15.0
16.5
13.0
4.5
13.0
7.0
3.1
2.4
2.8
3.5
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3.3
2.9
5.8
3.0
1.3
3.0
2.8
3.5
3.5
4.6
3.5
2.5
9.0
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2.1
2.4
3.1
6.2
3.8
4.5
7.0
3.0
11.8
6.1
6.0
1.6
3.0
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3.1
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7.8
4.3
3.5
无
无
无
无
无
无
无
有
, 百拇医药
无
有
无
有
无
无
有
无
有
有
有
有
有
无
, 百拇医药
有
有
无
无
有
无
有
有
有
有
无
无
有
有
, 百拇医药
复发
退行
退行
退行
退行
退行
退行
退行
退行
退行
退行
退行
退行
退行
, 百拇医药
退行
退行
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退行
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退行
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退行
退行
退行
退行
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退行
退行
退行
退行
退行
退行
复发
退行
7
14
12
14
2
9
, 百拇医药
4
12
6
5
4
24
27
4
2
10
42
11
5
2
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7
4
34
3
2
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1
3
10
4
4
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13
19
, 百拇医药
2
18
存活,有全身转移
存活,有全身转移
因转移死亡
因转移死亡
存活,有退行的转移灶
存活,有退行的转移灶
存活,有活动性转移
存活,有活动性转移
存活,有活动性转移
因转移死亡
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存活,转移灶退行
存活,有活动性转移
存活,有活动性转移
因转移死亡
因转移死亡
存活,有活动性转移
存活,转移灶退行
因转移死亡
存活,有活动性转移
因转移死亡
因转移死亡
因转移死亡
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存活,有退行的转移
存活,有活动性转移
因转移死亡
因转移死亡
因转移死亡
因转移死亡
存活,有活动性转移
因转移死亡
存活,转移灶退行
存活,转移灶退行
因转移死亡
因转移死亡
, 百拇医药
因转移死亡
因转移死亡
*有放射治疗合并症发生
葡萄膜转移的最好的治疗取决于许多因素，包括肿瘤活动程度、患者的症状、转移的定位和大小、原发性肿瘤的位置以及患者总的状况1。身体其他部位肿瘤受敷贴化学疗法或激素疗法控制的程度，对治疗的决定是重要的7。那些看来不活动或退行的葡萄膜肿瘤可以观察。
葡萄膜的放射疗法可通过外照射或敷贴放射疗法施行15。以前，葡萄膜转移的放射疗法全部用外照射放射疗法，因它可得到。英文文献8～15也已证实外照射放射疗法对葡萄膜转移的治疗有效。Thatcher和Thomas11报告，在一组42例有脉络膜转移的乳腺癌患者中，外照射放射疗法导致80%的反应率，25%的患者转移完全吸收。Rottinger及其同事们12报告22例乳腺癌有葡萄膜转移的患者中，16例(73%)肿瘤退行伴有视力永久性增进12。其他人8，14报告相似结果。对所有的病例，治疗目的曾经并继续是在患者余生中保存视力和眼球8，9。未治疗的活动性脉络膜转移显示快速增长，以及由于肿瘤累及中心凹或继发性视网膜脱离而破坏中心视力8。晚期病例中，发生新生血管性青光眼由于严重疼痛，需行眼球摘除术1，8。几位研究者10～15曾强调，对那些只有有限预期寿命的患者希望缩短治疗时间。2～3周内30Gy剂量的外照射放射疗法曾被建议在一个短时间内提供对葡萄膜转移足够的控制10～15。Maor及其同事们13发现，在1周内小到25Gy的剂量分次给对葡萄膜转移的缓和也有效13。在医学其它领域内对缩短临终前患者的放射治疗时间的愿望也很普及。对获得性免疫缺乏综合征相关的眼睑和结膜Kaposi肉瘤，单次8Gy治疗已被发现是一安全并有效的缓解疗法，省却了通常为时2或3周的20～30Gy治疗方案18 ，19。
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以相似方式，我们已作出努力为葡萄膜转移患者提供有效治疗和改善他们生活质量缩短所需时间。对这一组平均预期寿命只有8或9个月的患者这是重要的。据我们所知，我们首次在文献上表明敷贴放射疗法为葡萄膜转移提供94%的控制，与外照射放射疗法相当。此外，敷贴放射疗法挽救了外照射疗法失败的6只眼中的5只眼。虽然敷贴放射疗法比标准外照射疗法所需时间较少，但敷贴治疗的不足之处为需要局麻和手术操作。
葡萄膜转移对敷贴疗法反应迅速20，在治疗后3个月内，肿瘤厚度从4.3mm平均缩小至2.0mm。最后随访时的厚度平均为1.7mm。在最后随访时，7例患者(47%)肿瘤完全退行，残留扁平的脉络膜视网膜瘢痕。另外17例患者(47%)中肿瘤退行但不完全扁平。2例患者(例1和例35)(6%)证实有复发，二者复发沿肿瘤边缘，厚度轻微增加。这些肿瘤复发的病例，对肿瘤顶部的放射剂量分别为60.97Gy和53.40Gy是适当的。
任何形式放射疗法并发症的风险都必须考虑。葡萄膜转移外照射放射疗法相关的并发症很少9，13～15，但以前的大多数报告是来自放射肿瘤中心没有眼科检查的描述10～12。从我们为治疗葡萄膜转移对眼的外照射放射疗法的经验来看，干眼是最普遍的问题，常在治疗期间或治疗后立即发现。放射性白内障、放射性视网膜病变和放射性视乳头病变不常见，因为这一事实，即许多患者未能长期存活来体验这些长期的问题。敷贴放射疗法的合并症与之相似。在本组敷贴放射治疗的葡萄膜转移中，放射疗法的视觉症状并发症见于3例患者(8%)。放射疗法的问题在治疗后平均8个月才临床上显现。例12的肿瘤位于中心凹下脉络膜内，对中心凹的放射剂量为50Gy。此例患者在12个月随访时发现放射性视网膜病变和放射性视乳头病变。病例9，敷贴放射疗法导致轻度放射性视网膜病变和放射性白内障。病例22，葡萄膜转移先前用一个剂量的外照射放射疗法(即60Gy)治疗，当肿瘤复发时接着用敷贴放射疗法。这一患者的放射性视乳头病变发生于敷贴疗法后3个月，我们怀疑放射性视乳头病变是两种形式放射疗法的复合作用。然而，本组6例患者，尽管用了外照射其后又用敷贴放射疗法，但5例患者(病例1、2、6、11和25)在平均7个月随访中，观察到放射性视网膜病变。当考虑到葡萄膜转移患者平均存活8或9个月时，大多数患者在他们的余生中将感受很少放射治疗有关的视觉不便问题。
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对孤立性葡萄膜转移，特别是那些对化疗耐受的转移，我们保留敷贴放射疗法。在决定用敷贴放射疗法治疗之前，按比较敷贴放射疗法与外照射放射疗法作出对视觉结构放射剂量的计算。例如，当考虑本组中转移的平均大小(即，基底11mm，厚度4mm)和到视乳头平均距离(即，6.1mm)，以及距中心凹的平均距离(即，5.4mm)，敷贴照射的眼对视神经中心将有13.02Gy剂量，对中心凹为18.00Gy剂量。当考虑到可相比的肿瘤用外照射放射疗法治疗时，这比35Gy的平均剂量要少。
我们继续提倡对大多数葡萄膜转移患者用标准外照射放射疗法，但我们发现敷贴放射疗法对经选择的病例是一种有效的代替方案，特别是那些外照射放射疗法失败者。敷贴治疗的并发症少，这一治疗的主要优点是在短期内快速给予一个可耐受的放射剂量。
From the Ocular Oncology Service, Wills Eye Hospital, Thomas Jefferson University (Drs C.L.Shields, J.A.Shields, De Potter, Quaranta, and Barrett), and the Department of Radiation Oncology, Hahnemann University (Drs Freire and Brady), Philadelphia,Pa.
Arch Ophthalmol 1997;115∶203-209
郑邦和 校
参 考 文 献, 百拇医药