甲醋唑胺治疗诱发Stevens-Johnson综合征
作者：朱益华
单位：
关键词：
美国医学会眼科杂志中文版980108Stevens-Johnson Syndrome Induced by Methazolamide Treatment
Shiraoki Shirato, MD; Fumie Kagaya, MD; Yasuyuki Suzuki, MD; Satoru Joukou, MD
报告四例被认为是甲醋唑胺诱发的Stevens-Johnson综合征。在所有病例中，Stevens-
Johnson综合征(即：皮肤及粘膜肿胀或低热)的最早表现出现在应用甲醋唑胺(75或100mg/日)两周以后。出现红斑后，皮肤及粘膜的病变发展迅速且扩展至全身，甚至延续到停用甲醋唑胺和开始用强的松龙治疗以后。在应用强的松龙治疗期间，皮肤及粘膜的病变变成大疱状，自发性破裂，最后结痂而干燥或糜烂。四例中有三例HLA-B 59阳性。日本或朝鲜血统患者应用甲醋唑胺应慎重。
, 百拇医药
甲荆唑胺是一种碳酸酐酶抑制剂常用于降低青光眼的眼压。此药的副作用已有报道，如代谢性酸中毒、心排血量过少、嘴唇或肢端麻木、头痛、耳鸣、暂时性近视、胃肠不适、肾结石、血恶液质及皮肤病变1～6。应用碳酸酐酶抑制剂治疗合并Stevens-Johnson综合征(SJS)文献中已有报道。在印度，9例SJS患者是由于应用乙酰唑胺治疗而诱发7，8。在日本，5例SJS是由于应用甲醋唑胺所诱发9～13。最近文献中报道又有两例美籍日本人应用甲醋唑胺后诱发SJS14。虽然所有这些报道均提出碳酸酐酶抑制剂所诱发的SJS局限于特定的遗传学背景，但没有一篇报告提及这一事实。在本篇文章中，我们报道四例日本患者由甲醋唑胺治疗诱发的SJS，HLA分型结果提示遗传背景与甲醋唑胺诱发的SJS之间存在某些关系。
病 例 报 道
例 1
, http://www.100md.com 一位47岁的日本妇女在应用甲醋唑胺(100mg/天)治疗12天后出现眼睑及牙龈轻度肿胀，嘴唇上出现瘀斑样疹子，生殖器发痒。甲醋唑胺联合2%盐酸卡替洛尔(每天两次)及0.1%倍他米松(每天四次)眼局部滴用治疗由于虹膜炎而引起的右眼继发性青光眼。此患者无药物过敏史，亦无乙酰唑胺过敏史。一年前因继发性青光眼应用乙酰唑胺(500mg/天)共二周。
停用甲醋唑胺的第二天，患者感到发热(体温38℃)，双眼中等度充血及脓性分泌物，前臂及掌部出现一些红疹。同一天被介绍到我院皮肤科推测性诊断为SJS并住院治疗。静脉注射强的松龙(30mg/天)，当天夜晚，红疹样病变扩展至躯干及肢端。第二天，虽然强的松龙剂量加大(60mg/天)，红疹仍然扩散。采用甲基泼尼松龙冲击疗法(1000mg/天，3天)共2次，间隔时间1周。治疗期间，红疹逐渐融合，大的出血性大疱出现在红疹的基部(图1)，出血痂皮覆盖在嘴唇上，大量囊泡及糜烂区出现在日腔粘膜上(图2)。皮质类固醇及抗生素软膏涂于皮肤病变区。患者结膜充血更加明显，伴有睫毛的分泌物及痂皮，由于双眼角膜多处糜烂及角膜中央上皮缺损致视力下降。经口服强的松龙(60mg/天)，在第2个月逐渐减量，大约住院治疗3周后，体温恢复正常，但出现大疱破裂，自发性脱皮，部分手指甲及足趾甲脱落，皮肤及粘膜损伤干燥逐渐上皮化。5个月以后，左眼后遗睑球粘连，残余的炎症后皮肤色素沉着明显减退，但1年后仍未完全消失。
, http://www.100md.com
在刚停用激素后，行甲醋唑胺，乙酰唑胺及二氯磺酰胺的皮斑试验(Skin patch test)，结果均为阴性。此患者HLA分型结果如下：A11，A26，B59，B62，Cw1，Cw4，DR4，DR52，DQ3和DQ4。
例 2
一位40岁的日本妇女因患原发性闭角型青光眼曾服用甲醋唑胺(100mg/天)，局部点2%匹罗卡品(4次/天)及0.5%噻吗心安(2次/天)13天后出现四肢肿胀，发痒，眼部充血。第二天，她的嘴唇肿胀，疼痛性疱疹出现在口腔及生殖器上。第三日来到我院时，嘴唇，眼周围及前臂和大腿上出现红色小丘疹。患者无药物过敏史，在用甲醋唑胺治疗前1周曾用乙酰唑胺(250mg/天)治疗1个月无过敏反应。
她被转诊到皮肤科医生，停用甲醋唑胺，开始用强的松龙(15mg/天)治疗。由于三天治疗中，红疹样皮肤病变几乎扩展到全身，乃增加强的松的剂量(30mg/天)。然而皮肤及粘膜病变发展成大疱状或侵蚀状，伴随严重出血。两周以后，全身状况改善。三周后，全身应用的强的松龙逐渐减量，大疱破裂且上皮化伴有残余的炎症后色素沉着。住院期间，患者所有的指甲及趾甲脱落，皮肤色素沉着持续一年半。
, 百拇医药
在住院期间停用皮质类固醇激素后的第四天作过敏试验，对甲醋唑胺，乙酰唑胺及二氯磺酰胺的皮斑试验反应均为阴性。行甲醋唑胺的口服激发试验，开始剂量为1mg，逐渐增加至10，50及100mg，每种剂量用二天，间歇二天，试验开始后第12天，患者主诉嘴部周围发痒。几天后，新的小泡及红斑出现在手及脚上。从窝处得到的标本显示典型的药疹表现合并明显的乳头状真皮水肿，血管周围淋巴细胞浸润，真皮表皮交界处局限性水肿变性。HLA分型结果如下：A24、A26、B46、A59、Cw1、DR4.1、DR8.1、DR53、DQ3及DQ4。
例 3
39岁日本男性患者，因右眼虹膜角膜内皮综合征在服用甲醋唑胺(75mg/天)15天后出现轻度咽痛及低热。他还同时局部用0.5%噻吗心安(2次/天)，4%匹罗卡品(4次/天)及1.25%肾上腺素(2次/天)。8天后大小不同的红疹出现在背部几乎遍及全身。在以后的几天中，疼痛性溃疡出现在嘴唇，口腔及鼻腔粘膜，结膜出现充血，同时发生严重的龟头炎。患者无药物过敏史，对乙酰唑胺无过敏反应，在应用甲醋唑胺前用乙酰唑胺(500mg/天)二个月。用甲醋唑胺28天后到我院诊断为SJS并住院治疗。停用甲醋唑胺，静脉注射倍他美松(6mg/天)共5天，后逐渐减量(5mg/天)治疗5天。在应用皮质类固醇期间，皮疹干燥逐渐消失未形成大疱。口服强的松龙(30mg/天)取代倍他美松，在以后的16天中逐渐减量，数周后，患者全身情况改善，皮肤及粘膜病变完全恢复。在住院的第10天，经皮肤科医生许可后，用二氯磺酰胺(75mg/天)控制眼压，眼压降至正常水平。在应用二氯磺酰胺期间，无过敏反应发生。
, http://www.100md.com
停用激素治疗的当日，甲醋唑胺及乙酰唑胺的皮斑及皮内试验均为阴性。因患者迁至另一城市未做HLA分型。
例 4
30岁日本妇女，因双眼角膜Mooren溃疡而行双侧角膜移植术，术后因眼压增高应用乙酰唑胺(250mg/天，2周)治疗，11天时出现发热及全身泛力，口服阿斯匹林(750mg/天)三天。服用甲醋唑胺后的第16天，围绕着眼睛，躯干及四肢出现一些红色小丘疹，二天后来到我院，口腔粘膜及生殖器肿胀，病变区发展成疼痛性溃疡。住院后全身应用强的松龙及局部用倍他米松，并停用甲醋唑胺治疗，3天内强的松龙(90mg/天，开始剂量)逐渐增加(160mg/天)，以后的18天中，强的松龙逐渐减量。应用强的松龙的第一周皮肤及粘膜病变加重，第二周大疱破裂，干燥及上皮化。
图1 服用甲醋唑胺23天后,患者躯干红疹样病变扩大并且融合(病例1)
, 百拇医药
图2 眼睑及口腔粘膜上出现囊泡及糜烂区(病例1)(图1后几天照片)
两周后作乙酰唑胺的口服激发试验(2.5mg 2天，5mg 1天，25mg 1天)，甲醋唑胺(0.5mg 2天，10mg 1天，20mg 1天，40mg 1天)和阿斯匹林(33mg 1天，330mg 1天)的口服激发试验，结果均为阴性。HLA分型结果如下：A2，A24，B54，B59，Cw1，DR4.1，DR53和DQ4。
讨 论
本文中，描述4例由甲醋唑胺治疗诱发的SJS，为了证实SJS是由甲醋唑胺引起，我们做了皮斑试验(例1，2)，皮内试验(例3)及口服激发试验(例2，4)。所有的皮斑试验及皮内试验均为阴性。例4，甲醋唑胺的剂量增至40mg/天时，口服激发试验的仍为阴性。例2，当甲醋唑胺的剂量增至100mg/天时，口服激发试验为阴性。因此，除了例2外，这些病例均根据症状及病程诊断为SJS。所有的病例都是在服用甲醋唑胺约二周后出现第一个体征。红斑出现以后，皮肤及粘膜病变迅速加重并波及至全身，甚至在停用甲醋唑胺开始应用皮质类固醇治疗后仍有皮肤及粘膜的病变加剧。皮质类固醇治疗期间，皮肤粘膜病变形成大疱或糜烂，自发性破裂，干燥结痂，这些就是由此药诱发的SJS的典型症状和病程15。
, 百拇医药
所有病例在应用甲醋唑胺前均有服用乙酰唑胺史。虽然甲醋唑胺的化学结构与乙酰唑胺相似，但无一例对乙酰唑胺有过敏反应。服用乙酰唑胺后患者对碳酸酐酶抑制剂更加敏感，随之服用甲醋唑胺出现明显反应。此外，例4轻度发热和全身乏力出现后用阿斯匹林3天症状反而加重，是因为阿斯匹林的化学结构与磺胺相类似16，17。但是，众所周知患者暴露于此药数小时或数天后才出现SJS18，19。因此，甲醋唑胺是诱发SJS的最可疑原因。
大家知道，碳酸酐酶抑制剂可引起的副作用，包括皮肤疾病4～6。然而，由碳酸酐酶抑制剂诱发的SJS非常罕见。据文献报道，在印度仅有9例由乙酰唑胺诱发的SJS7，8。在日本有5例由甲醋唑胺诱发的SJS9～13。直到最近报道2例美籍日本人由甲醋唑胺诱发SJS补充到文献中14。所有这些由甲醋唑胺诱发的SJS都是日本患者或有日本血统的患者。在日本，乙酰唑胺是应用最广泛的碳酸酐酶抑制剂，但未见由乙酰唑胺诱发SJS的报道。本组四例中，三例进行了HLA分型，三例患者均有HLA-B59，CW1、DR4、DR53和DQ4。在这些单倍型中，已知HLA-B59特异性地出现在日本及朝鲜人群中。然而据报道日本人中出现的频率仅为1.9%，朝鲜人中出现的频率仅为1.0%。本文HLA分型结果明显认为HLA-B59具有对甲醋唑胺诱发SJS的易感性，虽然有报道由磺胺引起的SJS与HLA-A29，B12及DR7有关21。但这些单倍型在我们的患者中未发现。对日本及朝鲜的患者应用甲醋唑胺应慎重。
Arch ophthalmol 1997;115∶550-553
蒋幼芹校
参 考 文 献
上接17页, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会眼科杂志中文版980108Stevens-Johnson Syndrome Induced by Methazolamide Treatment
Shiraoki Shirato, MD; Fumie Kagaya, MD; Yasuyuki Suzuki, MD; Satoru Joukou, MD
报告四例被认为是甲醋唑胺诱发的Stevens-Johnson综合征。在所有病例中，Stevens-
Johnson综合征(即：皮肤及粘膜肿胀或低热)的最早表现出现在应用甲醋唑胺(75或100mg/日)两周以后。出现红斑后，皮肤及粘膜的病变发展迅速且扩展至全身，甚至延续到停用甲醋唑胺和开始用强的松龙治疗以后。在应用强的松龙治疗期间，皮肤及粘膜的病变变成大疱状，自发性破裂，最后结痂而干燥或糜烂。四例中有三例HLA-B 59阳性。日本或朝鲜血统患者应用甲醋唑胺应慎重。
, 百拇医药
甲荆唑胺是一种碳酸酐酶抑制剂常用于降低青光眼的眼压。此药的副作用已有报道，如代谢性酸中毒、心排血量过少、嘴唇或肢端麻木、头痛、耳鸣、暂时性近视、胃肠不适、肾结石、血恶液质及皮肤病变1～6。应用碳酸酐酶抑制剂治疗合并Stevens-Johnson综合征(SJS)文献中已有报道。在印度，9例SJS患者是由于应用乙酰唑胺治疗而诱发7，8。在日本，5例SJS是由于应用甲醋唑胺所诱发9～13。最近文献中报道又有两例美籍日本人应用甲醋唑胺后诱发SJS14。虽然所有这些报道均提出碳酸酐酶抑制剂所诱发的SJS局限于特定的遗传学背景，但没有一篇报告提及这一事实。在本篇文章中，我们报道四例日本患者由甲醋唑胺治疗诱发的SJS，HLA分型结果提示遗传背景与甲醋唑胺诱发的SJS之间存在某些关系。
病 例 报 道
例 1
, http://www.100md.com 一位47岁的日本妇女在应用甲醋唑胺(100mg/天)治疗12天后出现眼睑及牙龈轻度肿胀，嘴唇上出现瘀斑样疹子，生殖器发痒。甲醋唑胺联合2%盐酸卡替洛尔(每天两次)及0.1%倍他米松(每天四次)眼局部滴用治疗由于虹膜炎而引起的右眼继发性青光眼。此患者无药物过敏史，亦无乙酰唑胺过敏史。一年前因继发性青光眼应用乙酰唑胺(500mg/天)共二周。
停用甲醋唑胺的第二天，患者感到发热(体温38℃)，双眼中等度充血及脓性分泌物，前臂及掌部出现一些红疹。同一天被介绍到我院皮肤科推测性诊断为SJS并住院治疗。静脉注射强的松龙(30mg/天)，当天夜晚，红疹样病变扩展至躯干及肢端。第二天，虽然强的松龙剂量加大(60mg/天)，红疹仍然扩散。采用甲基泼尼松龙冲击疗法(1000mg/天，3天)共2次，间隔时间1周。治疗期间，红疹逐渐融合，大的出血性大疱出现在红疹的基部(图1)，出血痂皮覆盖在嘴唇上，大量囊泡及糜烂区出现在日腔粘膜上(图2)。皮质类固醇及抗生素软膏涂于皮肤病变区。患者结膜充血更加明显，伴有睫毛的分泌物及痂皮，由于双眼角膜多处糜烂及角膜中央上皮缺损致视力下降。经口服强的松龙(60mg/天)，在第2个月逐渐减量，大约住院治疗3周后，体温恢复正常，但出现大疱破裂，自发性脱皮，部分手指甲及足趾甲脱落，皮肤及粘膜损伤干燥逐渐上皮化。5个月以后，左眼后遗睑球粘连，残余的炎症后皮肤色素沉着明显减退，但1年后仍未完全消失。
, http://www.100md.com
在刚停用激素后，行甲醋唑胺，乙酰唑胺及二氯磺酰胺的皮斑试验(Skin patch test)，结果均为阴性。此患者HLA分型结果如下：A11，A26，B59，B62，Cw1，Cw4，DR4，DR52，DQ3和DQ4。
例 2
一位40岁的日本妇女因患原发性闭角型青光眼曾服用甲醋唑胺(100mg/天)，局部点2%匹罗卡品(4次/天)及0.5%噻吗心安(2次/天)13天后出现四肢肿胀，发痒，眼部充血。第二天，她的嘴唇肿胀，疼痛性疱疹出现在口腔及生殖器上。第三日来到我院时，嘴唇，眼周围及前臂和大腿上出现红色小丘疹。患者无药物过敏史，在用甲醋唑胺治疗前1周曾用乙酰唑胺(250mg/天)治疗1个月无过敏反应。
她被转诊到皮肤科医生，停用甲醋唑胺，开始用强的松龙(15mg/天)治疗。由于三天治疗中，红疹样皮肤病变几乎扩展到全身，乃增加强的松的剂量(30mg/天)。然而皮肤及粘膜病变发展成大疱状或侵蚀状，伴随严重出血。两周以后，全身状况改善。三周后，全身应用的强的松龙逐渐减量，大疱破裂且上皮化伴有残余的炎症后色素沉着。住院期间，患者所有的指甲及趾甲脱落，皮肤色素沉着持续一年半。
, 百拇医药
在住院期间停用皮质类固醇激素后的第四天作过敏试验，对甲醋唑胺，乙酰唑胺及二氯磺酰胺的皮斑试验反应均为阴性。行甲醋唑胺的口服激发试验，开始剂量为1mg，逐渐增加至10，50及100mg，每种剂量用二天，间歇二天，试验开始后第12天，患者主诉嘴部周围发痒。几天后，新的小泡及红斑出现在手及脚上。从窝处得到的标本显示典型的药疹表现合并明显的乳头状真皮水肿，血管周围淋巴细胞浸润，真皮表皮交界处局限性水肿变性。HLA分型结果如下：A24、A26、B46、A59、Cw1、DR4.1、DR8.1、DR53、DQ3及DQ4。
例 3
39岁日本男性患者，因右眼虹膜角膜内皮综合征在服用甲醋唑胺(75mg/天)15天后出现轻度咽痛及低热。他还同时局部用0.5%噻吗心安(2次/天)，4%匹罗卡品(4次/天)及1.25%肾上腺素(2次/天)。8天后大小不同的红疹出现在背部几乎遍及全身。在以后的几天中，疼痛性溃疡出现在嘴唇，口腔及鼻腔粘膜，结膜出现充血，同时发生严重的龟头炎。患者无药物过敏史，对乙酰唑胺无过敏反应，在应用甲醋唑胺前用乙酰唑胺(500mg/天)二个月。用甲醋唑胺28天后到我院诊断为SJS并住院治疗。停用甲醋唑胺，静脉注射倍他美松(6mg/天)共5天，后逐渐减量(5mg/天)治疗5天。在应用皮质类固醇期间，皮疹干燥逐渐消失未形成大疱。口服强的松龙(30mg/天)取代倍他美松，在以后的16天中逐渐减量，数周后，患者全身情况改善，皮肤及粘膜病变完全恢复。在住院的第10天，经皮肤科医生许可后，用二氯磺酰胺(75mg/天)控制眼压，眼压降至正常水平。在应用二氯磺酰胺期间，无过敏反应发生。
, http://www.100md.com
停用激素治疗的当日，甲醋唑胺及乙酰唑胺的皮斑及皮内试验均为阴性。因患者迁至另一城市未做HLA分型。
例 4
30岁日本妇女，因双眼角膜Mooren溃疡而行双侧角膜移植术，术后因眼压增高应用乙酰唑胺(250mg/天，2周)治疗，11天时出现发热及全身泛力，口服阿斯匹林(750mg/天)三天。服用甲醋唑胺后的第16天，围绕着眼睛，躯干及四肢出现一些红色小丘疹，二天后来到我院，口腔粘膜及生殖器肿胀，病变区发展成疼痛性溃疡。住院后全身应用强的松龙及局部用倍他米松，并停用甲醋唑胺治疗，3天内强的松龙(90mg/天，开始剂量)逐渐增加(160mg/天)，以后的18天中，强的松龙逐渐减量。应用强的松龙的第一周皮肤及粘膜病变加重，第二周大疱破裂，干燥及上皮化。
图1 服用甲醋唑胺23天后,患者躯干红疹样病变扩大并且融合(病例1)
, 百拇医药
图2 眼睑及口腔粘膜上出现囊泡及糜烂区(病例1)(图1后几天照片)
两周后作乙酰唑胺的口服激发试验(2.5mg 2天，5mg 1天，25mg 1天)，甲醋唑胺(0.5mg 2天，10mg 1天，20mg 1天，40mg 1天)和阿斯匹林(33mg 1天，330mg 1天)的口服激发试验，结果均为阴性。HLA分型结果如下：A2，A24，B54，B59，Cw1，DR4.1，DR53和DQ4。
讨 论
本文中，描述4例由甲醋唑胺治疗诱发的SJS，为了证实SJS是由甲醋唑胺引起，我们做了皮斑试验(例1，2)，皮内试验(例3)及口服激发试验(例2，4)。所有的皮斑试验及皮内试验均为阴性。例4，甲醋唑胺的剂量增至40mg/天时，口服激发试验的仍为阴性。例2，当甲醋唑胺的剂量增至100mg/天时，口服激发试验为阴性。因此，除了例2外，这些病例均根据症状及病程诊断为SJS。所有的病例都是在服用甲醋唑胺约二周后出现第一个体征。红斑出现以后，皮肤及粘膜病变迅速加重并波及至全身，甚至在停用甲醋唑胺开始应用皮质类固醇治疗后仍有皮肤及粘膜的病变加剧。皮质类固醇治疗期间，皮肤粘膜病变形成大疱或糜烂，自发性破裂，干燥结痂，这些就是由此药诱发的SJS的典型症状和病程15。
, 百拇医药
所有病例在应用甲醋唑胺前均有服用乙酰唑胺史。虽然甲醋唑胺的化学结构与乙酰唑胺相似，但无一例对乙酰唑胺有过敏反应。服用乙酰唑胺后患者对碳酸酐酶抑制剂更加敏感，随之服用甲醋唑胺出现明显反应。此外，例4轻度发热和全身乏力出现后用阿斯匹林3天症状反而加重，是因为阿斯匹林的化学结构与磺胺相类似16，17。但是，众所周知患者暴露于此药数小时或数天后才出现SJS18，19。因此，甲醋唑胺是诱发SJS的最可疑原因。
大家知道，碳酸酐酶抑制剂可引起的副作用，包括皮肤疾病4～6。然而，由碳酸酐酶抑制剂诱发的SJS非常罕见。据文献报道，在印度仅有9例由乙酰唑胺诱发的SJS7，8。在日本有5例由甲醋唑胺诱发的SJS9～13。直到最近报道2例美籍日本人由甲醋唑胺诱发SJS补充到文献中14。所有这些由甲醋唑胺诱发的SJS都是日本患者或有日本血统的患者。在日本，乙酰唑胺是应用最广泛的碳酸酐酶抑制剂，但未见由乙酰唑胺诱发SJS的报道。本组四例中，三例进行了HLA分型，三例患者均有HLA-B59，CW1、DR4、DR53和DQ4。在这些单倍型中，已知HLA-B59特异性地出现在日本及朝鲜人群中。然而据报道日本人中出现的频率仅为1.9%，朝鲜人中出现的频率仅为1.0%。本文HLA分型结果明显认为HLA-B59具有对甲醋唑胺诱发SJS的易感性，虽然有报道由磺胺引起的SJS与HLA-A29，B12及DR7有关21。但这些单倍型在我们的患者中未发现。对日本及朝鲜的患者应用甲醋唑胺应慎重。
Arch ophthalmol 1997;115∶550-553
蒋幼芹校
参 考 文 献
上接17页, 百拇医药