幽门螺杆菌与胃癌
作者：余贤恩
单位：广西百色地区人民医院 (百色 533000)
关键词：
右江民族医学院学报9903110 胃癌发病率在全世界恶性肿瘤中居第二位[1]，居消化道恶性肿瘤的第一位。日本、巴西、哥伦比亚、中国、韩国、智利、芬兰、奥地利等国家是胃癌高发区[2]。中国胃癌病死率在世界上也属于较高的地区，胃癌在我国的病死率居各种癌症之首位、全国年死亡率男性为20.95/10万，女性为10.16/10万。胃癌的发生与环境、饮食、遗传、胃部疾患等多种因素有关，而近年来的研究表明，环境因素比遗传因素的影响更大，其中幽门螺杆菌(Helicobcter pylori, Hp)是胃癌发生的一个很重要因素[2,3]，世界卫生组织(WHO)已把Hp列为第一级致癌物质。
1 Hp的特点及感染诊断方法
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Hp是螺杆菌中的一种，革兰氏染色时，其呈阴性反应。菌体为螺旋状，弯曲、大小约为2.5μm×0.5μm。有4-6条带鞘的鞭毛[4]，Hp是微需氧菌，通常在5%O2、10%CO2、及85%N2的条件下，在37℃时生长最适宜[2]。人是Hp的唯一宿主，胃腔与胃粘膜上皮层之间的环境是Hp生活的最适宜部位。Hp含有尿素酶、过氧化氢酶、氧化酶、磷脂酶、空泡毒素、细胞因子、氧自由基及低分子量的化学趋向性蛋白[2,15]。
Hp感染的诊断方法很多，血清学检查常用酶联免疫吸附试验(ELISA)，测定血清中Hp抗体IgG，敏感性和特异性都可达95%以上[2]，也可用免疫印迹法(用单克隆抗体mAbs)来检测Hp[5]，测定血清CagA反应的IgG可检出CagA阳性菌株[6]。尿素呼吸实验敏感性及特异性达95%～98%。胃粘膜组织Giemsa染色敏感性及特异性为98%。活检组织尿素酶实验的敏感性及特异性分别为90%及98%。活检组织培养敏感性为90%～95%，但费时，昂贵，而粪便培养的阳性率仅30%～50%[2]。近来使用的聚合酶链反应(Polymerase Chain Reacteion, PCR)检测Hp，具有高效，特异(95%以上)、敏感(95%以上)、快速、简便等优点，除能检查胃粘膜中的Hp之外，还能检测粪便、胃液、唾液等的Hp[2]。应用逆转录-PCR(reverse transcriptteion-PCR)及DNA杂交技术可检测Hp及其基因(CagA及UreA等)在胃粘膜等处的表达，从而提高对Hp感染及Hp菌株的诊断[2,7～9]。
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2 Hp感染与胃癌的关系
Hp是通过口—口及粪—口途径传播的。Hp的感染情况是：农村多于城市，发展中国家多于发达国家。Hp还具有随年龄增多的关系。在巴西、哥伦比亚、韩国、中国及日本等胃癌高发国家，Hp感染影响了这些国家一半以上的人口[10]。Kikuchi等[11]报道，40岁以下病人胃癌的差异率比老年人的胃癌的差异率大，而且早期胃癌与Hp的相关性比晚期胃癌的相关性强。Asaka等[12]也发现，早期胃癌与Hp有关，但晚期胃癌与Hp无关。这可能是晚期胃癌时，Hp已发生移行，不易检出有关。肠型胃癌在第三世界国家多见，此型胃癌与Hp明显相关。自1930年以来，美国胃癌的发病率下降可能是由于Hp感染率下降而致肠型胃癌减少的缘故[2]。Eno等[13]对68位经内镜活检及手术诊断为胃癌的病人的胃组织标本经荧光显微镜及免疫组化研究发现，34例肠型早期胃癌中，Hp阳性率为85%，而另34例弥漫型早期胃癌的Hp阳性率为32.36%。Xu等[12]的研究也表明：①胃癌的Hp感染率明显比慢性浅表性胃炎的高。②肠型胃癌的Hp感染率也明显比弥漫型胃癌的高。尽管Xu等[14]等发现非贲门癌(胃癌)的Hp感染率比贲门癌的高，但Mencega H等[13]报告，Hp与胃癌的部位、胃癌的组织类型、患胃癌病人的年龄无关，而Hp与各种胃癌发生明显相关(82%)，非胃癌的恶性肿瘤(肺、乳腺、生殖系统、皮肤等癌症)的Hp阳性率为56%。Wong等[15]发现，胃癌病人有的Hp阳性率为93%，与对照组(70%)有很明显差异，而且CagA阳性Hp菌株在胃腺癌中感染率为67%，对照组中仅为29%。所以，Hp是胃癌发生的重要因素，而且CagA阳性菌株的毒性更大，致病作用更强。
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除Hp与胃腺癌发生有关外，研究表明，90%的胃粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤也与Hp有关[16]。Wotherspoon等[17]发现92%的110例MAT淋巴瘤与Hp相关，对照组仅50%。也有报道提出，Hp抗原刺激持续存在会使这种肿瘤进一步恶化，而治疗Hp后，却可抑制此瘤的发展[18,19]。最近Bayerdorffer等[20]报道，经根除Hp治疗后，有一半的患MALT淋巴瘤的病人出现明显治愈。
3 Hp致胃癌的机理
目前，胃癌发生过程的假设之一是：Hp相关性胃窦炎—萎缩性胃炎—肠化生—癌变，Hp感染时，其靠鞭毛而在胃粘液内自由移动，在其体内的粘附素(hpaA)的作用下粘附于胃粘膜上的特异受体[12]。Hp的尿素酶分解尿素生成NH+4，后者造成上皮细胞破坏，并破坏粘膜的疏水性。而Hp的磷脂酶及蛋白酶消化上皮细胞的磷脂、蛋白质，以及粘液层，而破坏胃粘液及粘膜屏障[2]，使H+、胃蛋白酶反渗而进一步消化、破坏胃粘膜。Hp的空泡毒素(VacA)又可致上皮细胞产生空泡，细胞毒素(CagA)加重对细胞的毒性作用。Hp的低分子化学趋向蛋白可吸引白细胞及单核细胞浸润于胃粘膜而造成损害。所以Hp通过多个途径引起Hp相关性胃炎，并发展成萎缩性胃炎[22,23]。在此基础上，胃粘膜上皮细胞出现肠化生变化。Liang等[23]研究表明，Hp阳性的病人中，慢性萎缩性胃炎及肠化生的发生率均比Hp阴性的明显高，而对原无肠化生的Hp阳性及Hp阴性的人群经3～8年观察后发现，前者慢性萎缩性胃炎及肠化生的发生率均较后者高，而且，三型肠化生也多见于Hp阳性的病人。说明Hp促进慢性萎缩性胃炎及肠化生的出现。这些化生的肠型上皮细胞代替了原来的胃粘膜上皮，因而胃酸分泌减少，造成胃内细菌繁殖增多，即其他细胞与Hp共存于胃内。这样，胃内细菌的代谢产物及毒素会增加。而且这些细菌还可能使硝酸盐变成亚硝酸盐，使具有致癌作用的亚硝胺增多[24]，同时，肠化生的上皮缺乏原胃粘膜的吸收功能，造成许多有害物质未被吸收而长时间地作用于上皮细胞造成癌变。
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Hp引起白细胞及单核细胞浸润于胃粘膜，这些感染细胞生成各种超氧化物及一氧化氮，这些氧自由基及随后生成的亚硝胺、硝酸盐等具有致癌作用[25,26]。Sobala等[27]报道，Hp感染的胃液内维生素C减少，而维生素C正好是抗氧化剂，其可防止胃内亚硝胺的形成。
Hp相关性胃炎的胃窦粘膜细胞增生加强[23,28]，胆汁返流可加强Hp的作用，这在残胃炎时很明显[29]。在Hp阳性病人，胃粘膜DNA损坏增多，脂质过氧化增加[23]。Hp阳性的胃粘膜细胞表皮生长因子受体(EGFR)、C-myc蛋白、P21蛋白及P53mRNA和P53蛋白表达过多[14,23]。Hp根除治疗后，上述因子的表达、胃粘膜DNA破坏，脂质过氧化及细胞过度增生会降至正常水平。也说明Hp使EGFP和致癌基因过度表过以及基因突变而使胃粘膜过度增生而产生癌变。
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4 治疗和预防
Hp相关性胃癌的治疗以手术及化疗为主。由于癌变已经形成，所以抗Hp治疗对胃癌本身的治疗似无作用。
Hp的发现及研究是胃肠病变的一场深刻的革命，通过抗Hp治疗，已经使相关性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡达到了很高的治愈率，而且还能很有效地防止复发。尽管尚不能认为所有的胃癌均是Hp相关性传染性疾病，但是许多研究都表明Hp感染是胃癌发生的重要因素，而且Hp根除治疗后，可以减少EGFR及致癌基因在胃粘膜的表达，也减少基因突变而共同地抑制胃粘膜细胞过度增生[23,28]。况且，Hp所致的消化性溃疡中胃溃疡的并发症之一便是癌变。因此，积极根除Hp，治愈胃炎及消化性溃疡可减少胃癌的发生。而且根除Hp后，可抑制或治愈MALT淋巴瘤[18～20]。
所以，通过积极、有效地改善环境，改善生活，提高公共卫生及个人卫生水平，积极开发Hp疫苗(Oral Vaccine)防止Hp传播及感染，同时采取有效的根除Hp三联疗法，彻底治愈Hp相关性消化病，这样就可以防止Hp相关性胃部恶性肿瘤的发生及发展，从而提高健康水平。
, 百拇医药
参考文献
1 Parkin DM, Laara E. Estimates of the worldwide frepuency of sixteen major cancers in 1980. Int J Cancer，1988；41：184
2 Marshall BJ. Helicobacter pylori. Am J Gastroerol，1994；89(8)：S116～S128
3 Menegatti M, Vaira D, Miglioli M, et al. Helicobacter pylori in patients with gastric and nongastric cancer. Am J Gastroenterol，1995；90(8)：1278
4 Lee A, Orourke J: Gastric bacteria other than Helicobacter pylori. Gastroenterol Clin North Am，1993；22：21
, 百拇医药
5 Bolin I Lonroth H and Svennerholm AM Identication of Helicobacter pylori by immunological dot blot method based on reaction of a species-specific monclonal antibody with a surface-exposed protein. J Clin Microbiol，1995；33(2)：381
6 Cover TL, Glupczynski Y, Lage AP, et al. Serologic detection of infection with CagA+ Helicobacter pylori strains. J Clin Microbiol，1995；33(6)：1496
7 Peek RM Jr, Miller GG, Tham KT, et al. Detection of Helicobacter pylori gene expression in human gastric mucose. J Clin Microbiol，1995；33(1)：28
, 百拇医药
8 Husson M, Gottrand F, Vachee A, et al. Importance in diagnosis of gastritis of detection by PCR of the cagA gene in Helicobacter pylori strains isolated from children, J Clin Microbiol，1995；33(12)：3300
9 EL-Zaatari FAK, Nguyen AMH, Genta RM, et al. Determination of Helicobacter pylori status by reverse transcription-polymerase chain reaction: comparison with area breath test. Dig Dis Sci，1995；40(1)：109
10 Eurogast study Groop. An international association between Helicobacter pylori and gastric cancer. Lancet，1993；341：1359
, 百拇医药
11 Kikuchi S, Wado O, Nakajima T, et al. Serum anti-Helicobacter pylori antibody and gastric carcinoma among young adults. Cancer，1995；75(2)：2789
12 Asaka M, Kimura T, Kato M, et al. Possible role of Helicobacter pylori infection in early gastric cancer development. Cancer，1994；73：2691
13 Endo S, Ohkusa T, Saito Y, et al. Detection of Helicobater pylori infection in early stage gestric cancer. Cancer，1995；75(9)：2303
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14 Xu SP, Warg MN, You WO. The association of Helicobacter pylori infection with P53 gene alteration in human gastric cancer. J Gastroenterol Hepatol，1995；10(sappl.4)：A125
15 Wong BCY, Ching CK, Lam SK. High pervalence of CagA bearing Healicobacter pylori (Hp) strains detected by the anti-CagA assy (AACA) in patients with gastric adenocarcinoma in Horg Kong. J Gastroenterol Hepatol，1995；10(sapply 4)： A132
16 Isaacson PG. Extranodal lymphomas: the MALT concept. Verh Dtsch Ges Pathol，1992；76：14
, 百拇医药
17 Wotherspoon AC, Ortiz-Hidelgo C, Falzon MR. Helicobacter pylori associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. Lancet，1991；338：1175
18 Hussell T, Isaacson PG, Crabtree JE. The response of cells from low-grade b-cell gastric lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue to Helicodacter pylori. Lancet，1993；342：571
19 Stolte M, Eidt S. Healing gastric MALT lymphomas by eradicating H. pylori? Lancet，1993；342：568
, http://www.100md.com
20 Bayerdorffer E, Neubauer A, Eidt S. Double-blind treatment of early gastric malt-lynphoma patients by H. pylori eradication. Gastroenterol，1994；106：4(sappl 27)：370
21 Evans DG Jr, Evans DJ, Lampert HC, et al. Rastriction fragment length polymorphism in the adhesin gene hpaA of Helicobacter pylori. Am J Gastrbenterol，1995；90(8)：1282
22 Hui WH, Lam SK. H pylori causes cancer:true or false? Am J Gastroenterol，1992；87(1)：1535
, http://www.100md.com
23 Liang HJ, Liu WW, Fang DC, et al. Helicobacter pylori and susceptibility to gastric carcinoma. J Gastroenterol Hepatol，1995；10(suppl 4)：A128
24 Sobala GM, Pignatelli B, Schorah CT: Levels of nitrite, nitrate. N-nitroso compornds, ascordicacid and total bile acids in gastric juice of patients with and without precancerous conditions of the stomach. Carcinogenesis，1991；12：193
25 Melichar B, Bures J, Komarkova O,et al. Increased gastric juice nitrate is assoliated with biliary reflux and Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol，1995；90(2)：1190
, 百拇医药
26 Correa P. Human gastric carcinogenesie: A multistep and multifactorial process-First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res，1992；52：6735
27 Sobala GM, Schorah CJ, Pignatelli B. High gastric juice ascorbic acid concentrations in members of a gastric cancer family. Carcinogenesis，1993；14：291
28 Lynch DAF, Mapstone NP, Clarke AMT, et al. Cell proliferation in Helicobacter pylori associated gastrication therapy. Gut，1993；34(sappl 1)：W12
29 Lynch DAF, Mapston NP, Clarke AMF, et al. Cell proliferation in the gastric corpus in Helicobacter pylori associated gastritis and after gastric resection. Gut，1995；36(3)：351
(1997-10-20收稿), 百拇医药
单位：广西百色地区人民医院 (百色 533000)
关键词：
右江民族医学院学报9903110 胃癌发病率在全世界恶性肿瘤中居第二位[1]，居消化道恶性肿瘤的第一位。日本、巴西、哥伦比亚、中国、韩国、智利、芬兰、奥地利等国家是胃癌高发区[2]。中国胃癌病死率在世界上也属于较高的地区，胃癌在我国的病死率居各种癌症之首位、全国年死亡率男性为20.95/10万，女性为10.16/10万。胃癌的发生与环境、饮食、遗传、胃部疾患等多种因素有关，而近年来的研究表明，环境因素比遗传因素的影响更大，其中幽门螺杆菌(Helicobcter pylori, Hp)是胃癌发生的一个很重要因素[2,3]，世界卫生组织(WHO)已把Hp列为第一级致癌物质。
1 Hp的特点及感染诊断方法
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Hp是螺杆菌中的一种，革兰氏染色时，其呈阴性反应。菌体为螺旋状，弯曲、大小约为2.5μm×0.5μm。有4-6条带鞘的鞭毛[4]，Hp是微需氧菌，通常在5%O2、10%CO2、及85%N2的条件下，在37℃时生长最适宜[2]。人是Hp的唯一宿主，胃腔与胃粘膜上皮层之间的环境是Hp生活的最适宜部位。Hp含有尿素酶、过氧化氢酶、氧化酶、磷脂酶、空泡毒素、细胞因子、氧自由基及低分子量的化学趋向性蛋白[2,15]。
Hp感染的诊断方法很多，血清学检查常用酶联免疫吸附试验(ELISA)，测定血清中Hp抗体IgG，敏感性和特异性都可达95%以上[2]，也可用免疫印迹法(用单克隆抗体mAbs)来检测Hp[5]，测定血清CagA反应的IgG可检出CagA阳性菌株[6]。尿素呼吸实验敏感性及特异性达95%～98%。胃粘膜组织Giemsa染色敏感性及特异性为98%。活检组织尿素酶实验的敏感性及特异性分别为90%及98%。活检组织培养敏感性为90%～95%，但费时，昂贵，而粪便培养的阳性率仅30%～50%[2]。近来使用的聚合酶链反应(Polymerase Chain Reacteion, PCR)检测Hp，具有高效，特异(95%以上)、敏感(95%以上)、快速、简便等优点，除能检查胃粘膜中的Hp之外，还能检测粪便、胃液、唾液等的Hp[2]。应用逆转录-PCR(reverse transcriptteion-PCR)及DNA杂交技术可检测Hp及其基因(CagA及UreA等)在胃粘膜等处的表达，从而提高对Hp感染及Hp菌株的诊断[2,7～9]。
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2 Hp感染与胃癌的关系
Hp是通过口—口及粪—口途径传播的。Hp的感染情况是：农村多于城市，发展中国家多于发达国家。Hp还具有随年龄增多的关系。在巴西、哥伦比亚、韩国、中国及日本等胃癌高发国家，Hp感染影响了这些国家一半以上的人口[10]。Kikuchi等[11]报道，40岁以下病人胃癌的差异率比老年人的胃癌的差异率大，而且早期胃癌与Hp的相关性比晚期胃癌的相关性强。Asaka等[12]也发现，早期胃癌与Hp有关，但晚期胃癌与Hp无关。这可能是晚期胃癌时，Hp已发生移行，不易检出有关。肠型胃癌在第三世界国家多见，此型胃癌与Hp明显相关。自1930年以来，美国胃癌的发病率下降可能是由于Hp感染率下降而致肠型胃癌减少的缘故[2]。Eno等[13]对68位经内镜活检及手术诊断为胃癌的病人的胃组织标本经荧光显微镜及免疫组化研究发现，34例肠型早期胃癌中，Hp阳性率为85%，而另34例弥漫型早期胃癌的Hp阳性率为32.36%。Xu等[12]的研究也表明：①胃癌的Hp感染率明显比慢性浅表性胃炎的高。②肠型胃癌的Hp感染率也明显比弥漫型胃癌的高。尽管Xu等[14]等发现非贲门癌(胃癌)的Hp感染率比贲门癌的高，但Mencega H等[13]报告，Hp与胃癌的部位、胃癌的组织类型、患胃癌病人的年龄无关，而Hp与各种胃癌发生明显相关(82%)，非胃癌的恶性肿瘤(肺、乳腺、生殖系统、皮肤等癌症)的Hp阳性率为56%。Wong等[15]发现，胃癌病人有的Hp阳性率为93%，与对照组(70%)有很明显差异，而且CagA阳性Hp菌株在胃腺癌中感染率为67%，对照组中仅为29%。所以，Hp是胃癌发生的重要因素，而且CagA阳性菌株的毒性更大，致病作用更强。
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除Hp与胃腺癌发生有关外，研究表明，90%的胃粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤也与Hp有关[16]。Wotherspoon等[17]发现92%的110例MAT淋巴瘤与Hp相关，对照组仅50%。也有报道提出，Hp抗原刺激持续存在会使这种肿瘤进一步恶化，而治疗Hp后，却可抑制此瘤的发展[18,19]。最近Bayerdorffer等[20]报道，经根除Hp治疗后，有一半的患MALT淋巴瘤的病人出现明显治愈。
3 Hp致胃癌的机理
目前，胃癌发生过程的假设之一是：Hp相关性胃窦炎—萎缩性胃炎—肠化生—癌变，Hp感染时，其靠鞭毛而在胃粘液内自由移动，在其体内的粘附素(hpaA)的作用下粘附于胃粘膜上的特异受体[12]。Hp的尿素酶分解尿素生成NH+4，后者造成上皮细胞破坏，并破坏粘膜的疏水性。而Hp的磷脂酶及蛋白酶消化上皮细胞的磷脂、蛋白质，以及粘液层，而破坏胃粘液及粘膜屏障[2]，使H+、胃蛋白酶反渗而进一步消化、破坏胃粘膜。Hp的空泡毒素(VacA)又可致上皮细胞产生空泡，细胞毒素(CagA)加重对细胞的毒性作用。Hp的低分子化学趋向蛋白可吸引白细胞及单核细胞浸润于胃粘膜而造成损害。所以Hp通过多个途径引起Hp相关性胃炎，并发展成萎缩性胃炎[22,23]。在此基础上，胃粘膜上皮细胞出现肠化生变化。Liang等[23]研究表明，Hp阳性的病人中，慢性萎缩性胃炎及肠化生的发生率均比Hp阴性的明显高，而对原无肠化生的Hp阳性及Hp阴性的人群经3～8年观察后发现，前者慢性萎缩性胃炎及肠化生的发生率均较后者高，而且，三型肠化生也多见于Hp阳性的病人。说明Hp促进慢性萎缩性胃炎及肠化生的出现。这些化生的肠型上皮细胞代替了原来的胃粘膜上皮，因而胃酸分泌减少，造成胃内细菌繁殖增多，即其他细胞与Hp共存于胃内。这样，胃内细菌的代谢产物及毒素会增加。而且这些细菌还可能使硝酸盐变成亚硝酸盐，使具有致癌作用的亚硝胺增多[24]，同时，肠化生的上皮缺乏原胃粘膜的吸收功能，造成许多有害物质未被吸收而长时间地作用于上皮细胞造成癌变。
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Hp引起白细胞及单核细胞浸润于胃粘膜，这些感染细胞生成各种超氧化物及一氧化氮，这些氧自由基及随后生成的亚硝胺、硝酸盐等具有致癌作用[25,26]。Sobala等[27]报道，Hp感染的胃液内维生素C减少，而维生素C正好是抗氧化剂，其可防止胃内亚硝胺的形成。
Hp相关性胃炎的胃窦粘膜细胞增生加强[23,28]，胆汁返流可加强Hp的作用，这在残胃炎时很明显[29]。在Hp阳性病人，胃粘膜DNA损坏增多，脂质过氧化增加[23]。Hp阳性的胃粘膜细胞表皮生长因子受体(EGFR)、C-myc蛋白、P21蛋白及P53mRNA和P53蛋白表达过多[14,23]。Hp根除治疗后，上述因子的表达、胃粘膜DNA破坏，脂质过氧化及细胞过度增生会降至正常水平。也说明Hp使EGFP和致癌基因过度表过以及基因突变而使胃粘膜过度增生而产生癌变。
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4 治疗和预防
Hp相关性胃癌的治疗以手术及化疗为主。由于癌变已经形成，所以抗Hp治疗对胃癌本身的治疗似无作用。
Hp的发现及研究是胃肠病变的一场深刻的革命，通过抗Hp治疗，已经使相关性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡达到了很高的治愈率，而且还能很有效地防止复发。尽管尚不能认为所有的胃癌均是Hp相关性传染性疾病，但是许多研究都表明Hp感染是胃癌发生的重要因素，而且Hp根除治疗后，可以减少EGFR及致癌基因在胃粘膜的表达，也减少基因突变而共同地抑制胃粘膜细胞过度增生[23,28]。况且，Hp所致的消化性溃疡中胃溃疡的并发症之一便是癌变。因此，积极根除Hp，治愈胃炎及消化性溃疡可减少胃癌的发生。而且根除Hp后，可抑制或治愈MALT淋巴瘤[18～20]。
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12 Asaka M, Kimura T, Kato M, et al. Possible role of Helicobacter pylori infection in early gastric cancer development. Cancer，1994；73：2691
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17 Wotherspoon AC, Ortiz-Hidelgo C, Falzon MR. Helicobacter pylori associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. Lancet，1991；338：1175
18 Hussell T, Isaacson PG, Crabtree JE. The response of cells from low-grade b-cell gastric lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue to Helicodacter pylori. Lancet，1993；342：571
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24 Sobala GM, Pignatelli B, Schorah CT: Levels of nitrite, nitrate. N-nitroso compornds, ascordicacid and total bile acids in gastric juice of patients with and without precancerous conditions of the stomach. Carcinogenesis，1991；12：193
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(1997-10-20收稿), 百拇医药