肾病综合征高凝状态的研究进展
作者：兰宪华
单位：右江民族医学院儿科学教研室 (百色 533000)
关键词：
右江民族医学院学报9903105 人体内血液经常处于不断地凝血—纤溶的动态平衡中，一旦失去平衡，凝血亢进、纤溶减弱，就可出现高凝状态，并有可能导致血栓形成。人们在治疗肾病综合征(NS)病例中，发现有相当部分患者并发肾静脉、股静脉、髂静脉等血栓形成，由此推测NS有可能存在凝血异常。经过多年的临床实验研究，现已证实NS确有高凝状态存在，这是NS复发及难治的重要原因之一[1,2]。NS高凝状态有多方面表现，现就近几年国内研究情况作如下简要综述。
1 肾小球血管壁损伤[1]
肾小球内皮细胞受免疫性损伤后，一方面，释放组织凝血活酶激活外凝系统；另一方面，胶原纤维暴露，致血小板粘附、聚集，并激活血浆中的凝血因子，同时由于抗凝血活酶活性低下，促发凝血酶原形成凝血酶，使纤维蛋白原形成纤维蛋白单体，在凝血因子Ⅷ的作用下，产生纤维蛋白凝块，启动内凝系统。另外，因补体的参与，诱导血小板聚集反应，导致肾内局部出现DIC。
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2 血小板聚集性增强
大量资料表明，NS血小板聚集性增强[3～6]。林日渊等观察15例NS，有11例较对照组明显增高，差异有高度显著性；加用抗凝疗法4～6周后，对比治疗前后变化，差异有显著性；同时发现，治疗后再次复发的病例，血小板聚集性回升。白桂珍等观察16例NS，发病期血小板聚集率为0.837±0.130，正常对照组为0.518±0.188，两者比较差异有高度显著性；同时对发病期血小板聚集率与血中胆固醇、白蛋白进行相关分析，结果与胆固醇呈正相关(r=0.555，P<0.01)，与白蛋白呈负相关，(r＝-0.508，P<0.01)。近年来研究发现血小板球蛋白(βTG)能够敏感地反映血小板的聚集性。刘正娟等报告30例 NS 发病期血小板球蛋白为(14.1±3.5)×10-7g/L，与正常对照组(6.3±1.7)×10-7g/L比较明显增高(P<0.01)；恢复期βTG为(6.7±1.9)×10-7g/L，与正常对照组比较差异无显著性(P>0.05)；βTG与血清胆固醇呈正相关(r＝0.493，P<0.01)，与甘油三脂呈正相关(r＝0.561，P<0.01)，与白蛋白呈负相关(r＝-0.428，P<0.05)。
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血小板聚集性与血浆蛋白呈负相关，这是因为：由于NS出现低蛋白血症，体内没有足够的白蛋白连接到花生四烯酸上，从而使花生四烯酸过多地形成前列腺素，前列腺素在酶的作用下逐步分解产生血栓素，血栓素能够强烈地刺激血小板聚集，从而使血小板聚集性增强。另外，高脂血症不但可改变血小板膜的脂类成分，提高其活性，而且可增加血小板对其聚集剂的敏感性。这与临床上观察到的结果一致，即血小板聚集性与胆固醇成正相关。
引起血小板聚集性增强的另一重要原因是NS患者体内血小板活化因子(PAF)水平明显增高。甘卫华、姜新猷等[7]对38例NS的血浆PAF、尿溶血小板活化因子(lyso-PAF)进行了研究，结果发现全部病例在发病期PAF，lyso-PAF平均水平均明显高于正常对照组(P<0.01)，22例单纯性肾病在缓解期与正常对照组比较差异无显著性，而16例肾炎性肾病在缓解期与正常对照组比较，差异仍有显著性(P<0.05)。PAF[8]是一种磷脂类介质，主要来源于血小板，其余尚有粒细胞、血管内皮细胞、肾小球实质细胞及肾髓质细胞等，多种刺激因子均可引起上述细胞合成和分泌PAF。PAF是最强的血小板刺激物，除能促进血小板聚集和释放物质外，还具有广泛的生物活性，是一种重要的炎症介质。PAF可通过多种途径和方式损伤肾脏：可促进免疫复合物在肾内沉积，降低肾小球滤过率，诱导炎性细胞在肾内浸润，激活系膜细胞和炎性细胞释放多种炎症介质，增加肾小球基膜对蛋白的通透性。
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3 凝血亢进、纤溶减弱
NS因蛋白质代谢紊乱，肝脏合成蛋白质功能增强，一些凝血因子如凝血因子Ⅷ(Ⅷ：C)合成增多。申田[9]等人测定了20例NS患儿Ⅷ：C的活性，活动期为352±142，缓解期为129±43，正常对照组为93±27，经统计学处理，NS无论是活动期还是缓解期，与对照组比较差异均有高度显著性。Ⅷ：C分子量大，约2×106 Da，不易从尿中丢失，加之NS常有血液浓缩，故Ⅷ：C活性明显增高。抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)虽然也被合成增多，但由于其分子量与白蛋白相似，约62000 Da，容易从病态的肾小球滤过膜漏入尿液，使其含量及活性下降。从刘正娟[5]、申田[9]、时莉[10]等人的资料均可看到，NS患儿血中AT-Ⅲ含量及活性均明显低于正常，并与低蛋白血症呈显著正相关，与尿中 AT-Ⅲ含量呈负相关。刘正娟等的研究还表明，NS尿液中的AT-Ⅲ是有活性的，其活性与含量比值正常，说明尿中排出的AT-Ⅲ并非是其代谢产物，而是具有活性的，从而提示尿中的 AT-Ⅲ丢失是引起其血浆含量降低的主要原因。
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脂代谢紊乱对纤溶过程亦有一定影响。王晓燕[11]等人报告35例NS患儿血浆脂蛋白(a)[Lp(a)]的变化，发现19例单纯性肾病无论在发病期还是缓解期，13例肾炎性肾病发病期，均明显高于对照组，差异有高度显著性，3例肾炎性肾病缓解期与正常对照组比较差异无显著性，可能与例数过少有关。Lp(a)含有独特的载脂蛋白(a)[APO(a)]，由于APO(a)与纤溶酶原(Plg)结构上的相似性和基因位点上的重叠，从而干扰了plg在抗凝中的作用，使纤溶迟缓。另外，肝脏合成α2球蛋白增强，血液中α2-M和α2纤溶抑制物(α2-PI)增多，造成纤溶过程出于迟缓状态。
4 血液流变学改变
众多资料[12～14]表明，NS纤维蛋白原、全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、红细胞聚集指数、红细胞刚性指数、血沉等指标均高于正常对照组，差异有显著性。使用激素后继发性红细胞增多者[15]，亦可导致血液粘度增加。NS的血液流变学变化，刘正娟[16]早就做了系统论述，主要有：①血浆粘度增高。主要为肝脏合成过多纤维蛋白原所致，其它一些大分子蛋白如α2球蛋白、IgM增高以及高脂血症也会影响血浆粘度。②全血粘度增高。主要因红细胞聚集性增强引起。③血小板聚集性增强。此外，糖皮质激素和利尿剂的应用，也会进一步提高血液粘度。
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综上所述，NS患儿存在有高凝状态，其伴随着NS的发生与发展，可导致肾内DIC以及多部位血栓形成，是NS复发和难治原因之一。因此，对NS患儿常规进行抗凝治疗有重要意义。
参考文献
1 冯明利.高凝状态在肾小球疾病发生发展中的意义.国外医学(泌尿系统分册)，1989；9(2)：65
2 杨霁云.肾病综合征激素耐药型的诊治.中华儿科杂志，1994；32(4)：244
3 林日渊，李平途.肾病综合征血小板聚集性观察.中华肾脏病杂志，1994；10(4)：187
4 杨威，白桂珍，单莹，等.肾病综合征血小板聚集功能多项指标检测.小儿急救医学杂志，1994；1(4)：170
5 刘正娟，史延芳，于宪一.肾病综合征儿抗凝血酶Ⅲ及血小板球蛋白变化.实用儿科临床杂志，1994；9(4)：202
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6 白桂珍，杨威.肾病综合征血小板聚集功能检测及临床意义.实用儿科临床杂志，1994；9(5)：278
7 甘卫华，姜新猷，胡明昌.肾病综合征患儿血浆血小板活化因子、尿溶血小板活化因子的变化.中华儿科杂志，1995；33(4)：212
8 胡明昌.血小板活化因子的研究.国外医学儿科学分册，1993；20(4)：196
9 申田，白桂珍，刘澄宇.肾病综合征血液凝血因子Ⅷ和抗凝血酶Ⅲ的改变.中华儿科杂志，1994；32(5)：300
10 时莉，陈绍志.急性肾炎和肾病综合征凝血及抗凝血酶Ⅲ的临床观察.实用儿科临床杂志，1996；11(5)：291
11 王晓燕，姜新猷，潘晓勤.几种肾小球疾病血浆脂蛋白(a)测定结果.中华儿科杂志，1996；34(1)：58
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12 霍(土)/(土 土)，陈槐卿，李良，等.肾病综合征患儿血液流变学的观察.中华儿科杂志，1993；31(2)：83
13 蔡琪，王必慧.小儿原发性肾病综合征的血液流变学改变.山西医药杂志，1994；23(3)：164
14 姜丽晶，林华俊，戴吉成，等.小儿原发性肾病综合征血液流变学观察及对肾病的影响.哈尔滨医科大学学报，1993；27(3)：232
15 王倩，张敬京，杨霁云.肾病综合征伴继发性红细胞增多症15例报告.中华儿科杂志，1996；34(1)：108
16 刘正娟.肾病综合征血液流变学变化.国外医学儿科分册，1989；6：284
(1997-07-24收稿), http://www.100md.com
单位：右江民族医学院儿科学教研室 (百色 533000)
关键词：
右江民族医学院学报9903105 人体内血液经常处于不断地凝血—纤溶的动态平衡中，一旦失去平衡，凝血亢进、纤溶减弱，就可出现高凝状态，并有可能导致血栓形成。人们在治疗肾病综合征(NS)病例中，发现有相当部分患者并发肾静脉、股静脉、髂静脉等血栓形成，由此推测NS有可能存在凝血异常。经过多年的临床实验研究，现已证实NS确有高凝状态存在，这是NS复发及难治的重要原因之一[1,2]。NS高凝状态有多方面表现，现就近几年国内研究情况作如下简要综述。
1 肾小球血管壁损伤[1]
肾小球内皮细胞受免疫性损伤后，一方面，释放组织凝血活酶激活外凝系统；另一方面，胶原纤维暴露，致血小板粘附、聚集，并激活血浆中的凝血因子，同时由于抗凝血活酶活性低下，促发凝血酶原形成凝血酶，使纤维蛋白原形成纤维蛋白单体，在凝血因子Ⅷ的作用下，产生纤维蛋白凝块，启动内凝系统。另外，因补体的参与，诱导血小板聚集反应，导致肾内局部出现DIC。
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2 血小板聚集性增强
大量资料表明，NS血小板聚集性增强[3～6]。林日渊等观察15例NS，有11例较对照组明显增高，差异有高度显著性；加用抗凝疗法4～6周后，对比治疗前后变化，差异有显著性；同时发现，治疗后再次复发的病例，血小板聚集性回升。白桂珍等观察16例NS，发病期血小板聚集率为0.837±0.130，正常对照组为0.518±0.188，两者比较差异有高度显著性；同时对发病期血小板聚集率与血中胆固醇、白蛋白进行相关分析，结果与胆固醇呈正相关(r=0.555，P<0.01)，与白蛋白呈负相关，(r＝-0.508，P<0.01)。近年来研究发现血小板球蛋白(βTG)能够敏感地反映血小板的聚集性。刘正娟等报告30例 NS 发病期血小板球蛋白为(14.1±3.5)×10-7g/L，与正常对照组(6.3±1.7)×10-7g/L比较明显增高(P<0.01)；恢复期βTG为(6.7±1.9)×10-7g/L，与正常对照组比较差异无显著性(P>0.05)；βTG与血清胆固醇呈正相关(r＝0.493，P<0.01)，与甘油三脂呈正相关(r＝0.561，P<0.01)，与白蛋白呈负相关(r＝-0.428，P<0.05)。
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血小板聚集性与血浆蛋白呈负相关，这是因为：由于NS出现低蛋白血症，体内没有足够的白蛋白连接到花生四烯酸上，从而使花生四烯酸过多地形成前列腺素，前列腺素在酶的作用下逐步分解产生血栓素，血栓素能够强烈地刺激血小板聚集，从而使血小板聚集性增强。另外，高脂血症不但可改变血小板膜的脂类成分，提高其活性，而且可增加血小板对其聚集剂的敏感性。这与临床上观察到的结果一致，即血小板聚集性与胆固醇成正相关。
引起血小板聚集性增强的另一重要原因是NS患者体内血小板活化因子(PAF)水平明显增高。甘卫华、姜新猷等[7]对38例NS的血浆PAF、尿溶血小板活化因子(lyso-PAF)进行了研究，结果发现全部病例在发病期PAF，lyso-PAF平均水平均明显高于正常对照组(P<0.01)，22例单纯性肾病在缓解期与正常对照组比较差异无显著性，而16例肾炎性肾病在缓解期与正常对照组比较，差异仍有显著性(P<0.05)。PAF[8]是一种磷脂类介质，主要来源于血小板，其余尚有粒细胞、血管内皮细胞、肾小球实质细胞及肾髓质细胞等，多种刺激因子均可引起上述细胞合成和分泌PAF。PAF是最强的血小板刺激物，除能促进血小板聚集和释放物质外，还具有广泛的生物活性，是一种重要的炎症介质。PAF可通过多种途径和方式损伤肾脏：可促进免疫复合物在肾内沉积，降低肾小球滤过率，诱导炎性细胞在肾内浸润，激活系膜细胞和炎性细胞释放多种炎症介质，增加肾小球基膜对蛋白的通透性。
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3 凝血亢进、纤溶减弱
NS因蛋白质代谢紊乱，肝脏合成蛋白质功能增强，一些凝血因子如凝血因子Ⅷ(Ⅷ：C)合成增多。申田[9]等人测定了20例NS患儿Ⅷ：C的活性，活动期为352±142，缓解期为129±43，正常对照组为93±27，经统计学处理，NS无论是活动期还是缓解期，与对照组比较差异均有高度显著性。Ⅷ：C分子量大，约2×106 Da，不易从尿中丢失，加之NS常有血液浓缩，故Ⅷ：C活性明显增高。抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)虽然也被合成增多，但由于其分子量与白蛋白相似，约62000 Da，容易从病态的肾小球滤过膜漏入尿液，使其含量及活性下降。从刘正娟[5]、申田[9]、时莉[10]等人的资料均可看到，NS患儿血中AT-Ⅲ含量及活性均明显低于正常，并与低蛋白血症呈显著正相关，与尿中 AT-Ⅲ含量呈负相关。刘正娟等的研究还表明，NS尿液中的AT-Ⅲ是有活性的，其活性与含量比值正常，说明尿中排出的AT-Ⅲ并非是其代谢产物，而是具有活性的，从而提示尿中的 AT-Ⅲ丢失是引起其血浆含量降低的主要原因。
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脂代谢紊乱对纤溶过程亦有一定影响。王晓燕[11]等人报告35例NS患儿血浆脂蛋白(a)[Lp(a)]的变化，发现19例单纯性肾病无论在发病期还是缓解期，13例肾炎性肾病发病期，均明显高于对照组，差异有高度显著性，3例肾炎性肾病缓解期与正常对照组比较差异无显著性，可能与例数过少有关。Lp(a)含有独特的载脂蛋白(a)[APO(a)]，由于APO(a)与纤溶酶原(Plg)结构上的相似性和基因位点上的重叠，从而干扰了plg在抗凝中的作用，使纤溶迟缓。另外，肝脏合成α2球蛋白增强，血液中α2-M和α2纤溶抑制物(α2-PI)增多，造成纤溶过程出于迟缓状态。
4 血液流变学改变
众多资料[12～14]表明，NS纤维蛋白原、全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、红细胞聚集指数、红细胞刚性指数、血沉等指标均高于正常对照组，差异有显著性。使用激素后继发性红细胞增多者[15]，亦可导致血液粘度增加。NS的血液流变学变化，刘正娟[16]早就做了系统论述，主要有：①血浆粘度增高。主要为肝脏合成过多纤维蛋白原所致，其它一些大分子蛋白如α2球蛋白、IgM增高以及高脂血症也会影响血浆粘度。②全血粘度增高。主要因红细胞聚集性增强引起。③血小板聚集性增强。此外，糖皮质激素和利尿剂的应用，也会进一步提高血液粘度。
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综上所述，NS患儿存在有高凝状态，其伴随着NS的发生与发展，可导致肾内DIC以及多部位血栓形成，是NS复发和难治原因之一。因此，对NS患儿常规进行抗凝治疗有重要意义。
参考文献
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5 刘正娟，史延芳，于宪一.肾病综合征儿抗凝血酶Ⅲ及血小板球蛋白变化.实用儿科临床杂志，1994；9(4)：202
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6 白桂珍，杨威.肾病综合征血小板聚集功能检测及临床意义.实用儿科临床杂志，1994；9(5)：278
7 甘卫华，姜新猷，胡明昌.肾病综合征患儿血浆血小板活化因子、尿溶血小板活化因子的变化.中华儿科杂志，1995；33(4)：212
8 胡明昌.血小板活化因子的研究.国外医学儿科学分册，1993；20(4)：196
9 申田，白桂珍，刘澄宇.肾病综合征血液凝血因子Ⅷ和抗凝血酶Ⅲ的改变.中华儿科杂志，1994；32(5)：300
10 时莉，陈绍志.急性肾炎和肾病综合征凝血及抗凝血酶Ⅲ的临床观察.实用儿科临床杂志，1996；11(5)：291
11 王晓燕，姜新猷，潘晓勤.几种肾小球疾病血浆脂蛋白(a)测定结果.中华儿科杂志，1996；34(1)：58
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12 霍(土)/(土 土)，陈槐卿，李良，等.肾病综合征患儿血液流变学的观察.中华儿科杂志，1993；31(2)：83
13 蔡琪，王必慧.小儿原发性肾病综合征的血液流变学改变.山西医药杂志，1994；23(3)：164
14 姜丽晶，林华俊，戴吉成，等.小儿原发性肾病综合征血液流变学观察及对肾病的影响.哈尔滨医科大学学报，1993；27(3)：232
15 王倩，张敬京，杨霁云.肾病综合征伴继发性红细胞增多症15例报告.中华儿科杂志，1996；34(1)：108
16 刘正娟.肾病综合征血液流变学变化.国外医学儿科分册，1989；6：284
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