酮康唑及其栓剂在山羊体内的药代动力学研究
作者：陈绳林 张 川△ 刘 琦▲ 李国栋 赵 磊▲
单位：
关键词：酮康唑；药代动力学；生物利用度；栓剂
第二军医大学学报980420 摘要 目的: 考察酮康唑的氯化钠溶液给山羊静脉推注后的药代动力学行为，研究酮康唑泡腾阴道栓在山羊体内的绝对生物利用度。方法： 用本文建立的HPLC新的测试条件对8只山羊静脉给予酮康唑后的血浓度进行测定，以MCPKP-86程序软件处理数据。结果和结论： 静脉推注4 mg/kg酮康唑的c-t数据符合开放二室模型，主要药代动力学参数(
±s)：α为(5.58±0.87)h-1，β为(0.56±0.15)h-1，VB为(0.17±0.04)L/kg，Cls为0.10±0.02 L/(kg*h)，AUC0～7为(46.16±13.79)μg*h/ml，平均滞留时间(MRT,对数梯形法)为(1.25±0.15)h。阴道给予栓剂4 mg/kg的c-t数据符合一室一级吸收模型，主要药代动力学参数(±s)：t1/2为(2.63±0.77)h，tmax为(1.41±0.54)h, cmax (0.98±0.44)μg/ml，AUC0～7为(3.31±2.34)μg*h/ml，MRT(对数梯形法)为(3.70±0.61)h，绝对生物利用度Fabs为(7.0±4.4)%。
, 百拇医药
中国图书资料分类法分类号 978.5
The study of pharmacokinetics of intravenous injection and vaginal suppository of ketoconazole in goats
Chen Shenlin, Zhang Chuan, Liu Qi, Li Guodong, Zhao Lei ((Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai, 200433)
Abstract Objective: To study the pharmacokinetics of ketoconazole after intravenous injection and the absolute bioavailability of ketoconazole vaginal suppository in goats. Methods: HPLC was developed to detect the serum concentration of ketoconazole in new conditions. The data were dealed with MCPKP-86. Results and Conclusion: The pharmacokinetics of ketoconazole after intravenous injection agreed with two compartment model. Main parameters(±s) were that α was (5.58±0.87) h-1; β was (0.56±0.15) h-1; Vβ was (0.17±0.04) L/kg，Cls was (0.10±0.02) L/(kg*h)，AUC0～7 was (46.16±13.79)μg*h/ml，MRT was (1.25±0.15)h. The pharmacokinetics of vaginal suppository of ketoconazole agreed with single compartment model. Main parameters (±s) were that t1/2 was (2.63±0.77)h，tmax was (1.41±0.54)h; cmax was (0.98±0.44)μg/ml，AUC0～7 was (3.31±2.34)μg*h/ml，MRT was (3.70±0.61)h，Fabs was (7.0±4.4)%.
, 百拇医药
Key words vaginal suppository; ketoconazole; pharmacokinetics; bioavailability
酮康唑(Ketoconazole)系一种咪唑类抗真菌药，可用于阴道浅部及深部霉菌感染[1,2]，但口服后对肝脏有毒性反应[2,3]。而一些药物制成栓剂经阴道给药可避免肝脏首过作用，对肝功能影响小，是一种吸收性较好且更为安全的用药方式[4,5]。我们研制的酮康唑泡腾阴道栓目的是用于治疗霉菌性阴道炎并降低酮康唑的肝毒性。为考察该制剂阴道给药后的吸收程度，作者研究了山羊体内静脉注射酮康唑的药代动力学行为及阴道给予栓剂后的绝对生物利用度。为酮康唑泡腾阴道栓的安全性评价提供依据。
1 材料和方法
1.1 仪器 美国Waters HPLC仪，其中包括：Waters510泵；486可变波长紫外检测器；Baseline810计算机控制及处理系统。日本岛津UV-265 FW紫外扫描仪。
, http://www.100md.com
1.2 药品与试剂 酮康唑标准品由上海朝晖制药厂提供；安定标准品(内标物)由上海信谊药厂提供；流动相为重蒸水；甲醇、乙醚、氨水、盐酸、氢氧化钠均为分析纯;酮康唑泡腾阴道栓(130 mg/枚)由第二军医大学药学院研制，批号为970409；酮康唑氯化钠注射液 (20 mg/ml)，无菌条件下新鲜配制。
1.3 动物 家养雌性山羊，未孕，年龄1～3岁，体质量10～21 kg,平均(14±5)kg。
1.4 血清中酮康唑的测定
1.4.1 色谱条件 色谱柱250 mm×5 mm i.d. Lichrosorb RP-18(10 μm)(中科院上海药物所装填)。流动相为甲醇∶水＝9∶1，流速1.0 ml/min。UV检测波长241 nm。
1.4.2 检测方法 从股静脉取山羊血1.5 ml，静置2 h使凝固，3 000 r/min离心10 min。取血清0.5 ml，加入安定(内标) 0.5 μg (浓度 10 μg/ml的安定甲醇液50 μl)、氨水0.075 ml，用乙醚7 ml分3次(每次3,2,2 ml)提取。合并提取液于10 ml具塞尖底离心管内，水浴40℃通氮气吹干。残留物用流动相100 μl溶解，取25 μl于HPLC仪进样测定。记录内标峰面积(AD)、样品峰面积(AK)，计算峰面积比I(I＝AK/AD)。
, 百拇医药
1.4.3 方法可行性考察 空白血清、含酮康唑及安定的对照血清、含酮康唑的样品血清分别按1.4.2方法处理，注入HPLC仪测定。
1.4.4 制作标准曲线 取山羊空白血清0.5 ml共10份，分别加入酮康唑0.05, 0.10, 0.25, 0.50, 1.00, 2.00, 5.00, 10.00, 20.00和50.00 μg，并加入安定0.50 μg，按1.4.2方法测定，然后记录I值。
1.4.5 绝对回收率测定 在0.5 ml山羊空白血清中加入安定0.5 μg，以乙醚萃取后，再将酮康唑定量加到分离出的萃取溶媒中，按1.4.2方法进行提取测定，以此结果作为100%回收标准；另取0.5 ml山羊血清，分别添加酮康唑,使其浓度为0.5, 2.0, 20.0 μg/ml,并加安定0.5μg，按1.4.2 方法进行测定，所得结果与标准相比为绝对回收率。每个浓度点重复测定5次。
1.4.6 精密度考察 取血清2 ml 3份，分别加入酮康唑0.4,8.0,40.0 μg，(低、中、高3种浓度),每份加安定2.0 μg,按1.4.2法进行提取，用400 μl流动相溶解，取25 μl，连续8次进样，记录每次的I值。
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1.4.7 稳定性考察 日内回收率: 取2.5 ml空白山羊血清3份，分别加入酮康唑,使其浓度约为0.2, 2.0, 20.0 μg/ml，并加入安定2.5 μg 。1 d内在0, 2.5, 5.0, 7.5 h分别取0.5 ml上述含药血清，按1.4.2方法提取测定，记录I值。日间稳定性: 取3 ml空白血清3份，分别加入酮康唑,使其浓度约为0.2, 2.0, 20.0 μg/ml，并加入安定3.0 μg，置-18℃保存。在5 d内每天取0.5 ml该血样按1.4.2方法提取测定，记录I值。
1.5 绝对生物利用度的实验设计与方法 家养母山羊8只，每只山羊分别静脉注射酮康唑4 mg/kg，定时取血，按1.4.2方法提取测定血浓度。2 d间隔期后再给予酮康唑泡腾栓(剂量为4 mg/kg)，给药时按山羊体质量(kg)乘4得给药量，将一枚含药130mg的栓剂多余部分削去，阴道给药，定时取血，按1.4.2方法提取测定。
2 结 果
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2.1 方法可行性检测结果 本法得到的空白血清及样品血清的色谱图见图1。图中内标安定保留时间为4.7 min， 酮康唑保留时间为6.5 min，两者分离良好。空白血清对测定无干扰。
图 1 含药血清及空白血清的HPLC图
Fig 1 HPLC chromatograms of extrats of
serum contained drugs or drug-free
a: Ketoconazole; b: Diazepam; c: Drug-free
以I对酮康唑浓度c进行回归计算得标准曲线方程，低浓度段(0.1～2.0 μg/ml)为I=-0.002 164+0.199 6 c(n=5,r=0.999 9)，此为I<0.39时的工作曲线；高浓度段(2.0～100.0 μg/ml)为I=-0.052 80+0.210 7 c(n=6,r=0.999 7)，此为I>0.39时的工作曲线。可见酮康唑在浓度为0.1～100.0 μg/ml内线性良好。
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本实验在高、中、低3种浓度测定的酮康唑绝对回收率为88%(n=15)，RSD均<7.5%。在高、中、低3种浓度分别重复进样8次，RSD均<2%，说明本法重现性好。稳定性研究结果表明，日内RSD<7.5%，日间RSD<6.5%，说明方法稳定，血样在本法条件下5 d内测定是可行的。
2.2 静脉注射酮康唑的药代动力学 山羊静脉注射酮康唑4mg/kg后的药-时曲线见图2。数据用MCPKP-86程序软件进行拟合，结果以开放二室模型为宜。药代动力学主要参数(±s)：A,B分别为(76.17±25.78), (17.85±5.18)μg/ml；α,β分别为(5.58±0.87), (0.56±0.15)h-1；VC,VB分别为(0.05±0.01), (0.17±0.04)L/kg；K21, K12, K10分别为(1.60±0.69), (2.44±0.53), (2.07±0.40) h-1；Cls为(0.10±0.02)L/(kg*h)；AUC0～7为(46.16±13.79)μg*h/ml。
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2.3 栓剂的绝对生物利用度 山羊给酮康唑泡腾阴道栓(4 mg/kg)后的药-时曲线见图3。以
图 2 山羊静脉注射酮康唑后的血药浓度-时间图
Fig 2 Curve of serum concentration-time
in goats after iv. ketoconazole
n=8
图3 山羊给予酮康唑泡腾阴道栓的血药浓度-时间图
Fig 3 Curve of serum concentration-time
, http://www.100md.com
of ketoconazole in goats after vaginal
suppository administration
n=8
MCPKP-86程序对药-时数据拟合，符合一室模型一级吸收。药代动力学主要参数(±s)：t1/2,t1/2ka分别为(2.63±0.77), (0.54±0.33) h；tmax,cmax分别为(1.41±0.45)h, (0.98±0.44)μg/ml；MRT为(3.70±0.61)h；AUC0～7为(3.31±2.34)μg*h/ml；Fabs为(7.0±4.4)%(4.0%～16.1%)。
, 百拇医药
3 讨 论
本实验的测定方法较文献方法[5,6]作了改进。所用内标更稳定，以乙醚作提取液可使提取更完全，且氮气吹干所需时间短，水浴温度低，有利于酮康唑的稳定。
本研究结果表明，山羊静脉注射酮康唑后的药代动力学配置模型符合二室开放模型，为国内首次报道。本研究在国内还首次报道了酮康唑泡腾栓剂在山羊体内的绝对生物利用度<20%(4.0%～16.1%)，说明阴道给予酮康唑栓剂后药物吸收程度较低，从而降低了酮康唑的全身毒性,增加了用药安全性。
酮康唑在山羊体内的“c-t”过程有双峰现象。静脉注射中有3例(3/8)，栓剂给药有4例(4/8)。这4例的第一峰t1max为(1.23±0.21)h, c1max为(1.15±0.51)μg/ml(n=4)，第二峰t2max为(5.77±1.31)h, c2max为(0.89±0.48)μg/ml(n=4)。出现这种现象的原因有待进一步探讨。
, http://www.100md.com
参 考 文 献
1 谭升顺，刘恩让，杨水荣, 等. 口服酮康唑治疗皮肤癣菌病170例及念珠菌阴道炎40例. 新药与临床, 1989,8(2):85
2 李自新. 霉菌性阴道炎. 中华妇产科杂志,1995,30(8):506
3 邓培缓. 酮康唑与中毒性肝损害. 中国药事,1995,9(1):49
4 韩桂珍,张利明,洪月英. 复合甾体避孕药经阴道给药的临床药理研究. 中国临床药理学杂志, 1993,9(3):151
5 戴富宝,李 玲. 高效液相色谱法测定酮康唑及其制剂的含量. 药物分析杂志,1990,10(4):232
6 肖宏安,俞 发. 酮康唑控释片兔体内血药浓度的测定. 第一军医大学学报, 1993,13(4):339
(1997-10-06收稿, 1998-04-24修回), 百拇医药
单位：
关键词：酮康唑；药代动力学；生物利用度；栓剂
第二军医大学学报980420 摘要 目的: 考察酮康唑的氯化钠溶液给山羊静脉推注后的药代动力学行为，研究酮康唑泡腾阴道栓在山羊体内的绝对生物利用度。方法： 用本文建立的HPLC新的测试条件对8只山羊静脉给予酮康唑后的血浓度进行测定，以MCPKP-86程序软件处理数据。结果和结论： 静脉推注4 mg/kg酮康唑的c-t数据符合开放二室模型，主要药代动力学参数(
±s)：α为(5.58±0.87)h-1，β为(0.56±0.15)h-1，VB为(0.17±0.04)L/kg，Cls为0.10±0.02 L/(kg*h)，AUC0～7为(46.16±13.79)μg*h/ml，平均滞留时间(MRT,对数梯形法)为(1.25±0.15)h。阴道给予栓剂4 mg/kg的c-t数据符合一室一级吸收模型，主要药代动力学参数(±s)：t1/2为(2.63±0.77)h，tmax为(1.41±0.54)h, cmax (0.98±0.44)μg/ml，AUC0～7为(3.31±2.34)μg*h/ml，MRT(对数梯形法)为(3.70±0.61)h，绝对生物利用度Fabs为(7.0±4.4)%。, 百拇医药
中国图书资料分类法分类号 978.5
The study of pharmacokinetics of intravenous injection and vaginal suppository of ketoconazole in goats
Chen Shenlin, Zhang Chuan, Liu Qi, Li Guodong, Zhao Lei ((Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai, 200433)
Abstract Objective: To study the pharmacokinetics of ketoconazole after intravenous injection and the absolute bioavailability of ketoconazole vaginal suppository in goats. Methods: HPLC was developed to detect the serum concentration of ketoconazole in new conditions. The data were dealed with MCPKP-86. Results and Conclusion: The pharmacokinetics of ketoconazole after intravenous injection agreed with two compartment model. Main parameters(
±s) were that α was (5.58±0.87) h-1; β was (0.56±0.15) h-1; Vβ was (0.17±0.04) L/kg，Cls was (0.10±0.02) L/(kg*h)，AUC0～7 was (46.16±13.79)μg*h/ml，MRT was (1.25±0.15)h. The pharmacokinetics of vaginal suppository of ketoconazole agreed with single compartment model. Main parameters (±s) were that t1/2 was (2.63±0.77)h，tmax was (1.41±0.54)h; cmax was (0.98±0.44)μg/ml，AUC0～7 was (3.31±2.34)μg*h/ml，MRT was (3.70±0.61)h，Fabs was (7.0±4.4)%., 百拇医药
Key words vaginal suppository; ketoconazole; pharmacokinetics; bioavailability
酮康唑(Ketoconazole)系一种咪唑类抗真菌药，可用于阴道浅部及深部霉菌感染[1,2]，但口服后对肝脏有毒性反应[2,3]。而一些药物制成栓剂经阴道给药可避免肝脏首过作用，对肝功能影响小，是一种吸收性较好且更为安全的用药方式[4,5]。我们研制的酮康唑泡腾阴道栓目的是用于治疗霉菌性阴道炎并降低酮康唑的肝毒性。为考察该制剂阴道给药后的吸收程度，作者研究了山羊体内静脉注射酮康唑的药代动力学行为及阴道给予栓剂后的绝对生物利用度。为酮康唑泡腾阴道栓的安全性评价提供依据。
1 材料和方法
1.1 仪器 美国Waters HPLC仪，其中包括：Waters510泵；486可变波长紫外检测器；Baseline810计算机控制及处理系统。日本岛津UV-265 FW紫外扫描仪。
, http://www.100md.com
1.2 药品与试剂 酮康唑标准品由上海朝晖制药厂提供；安定标准品(内标物)由上海信谊药厂提供；流动相为重蒸水；甲醇、乙醚、氨水、盐酸、氢氧化钠均为分析纯;酮康唑泡腾阴道栓(130 mg/枚)由第二军医大学药学院研制，批号为970409；酮康唑氯化钠注射液 (20 mg/ml)，无菌条件下新鲜配制。
1.3 动物 家养雌性山羊，未孕，年龄1～3岁，体质量10～21 kg,平均(14±5)kg。
1.4 血清中酮康唑的测定
1.4.1 色谱条件 色谱柱250 mm×5 mm i.d. Lichrosorb RP-18(10 μm)(中科院上海药物所装填)。流动相为甲醇∶水＝9∶1，流速1.0 ml/min。UV检测波长241 nm。
1.4.2 检测方法 从股静脉取山羊血1.5 ml，静置2 h使凝固，3 000 r/min离心10 min。取血清0.5 ml，加入安定(内标) 0.5 μg (浓度 10 μg/ml的安定甲醇液50 μl)、氨水0.075 ml，用乙醚7 ml分3次(每次3,2,2 ml)提取。合并提取液于10 ml具塞尖底离心管内，水浴40℃通氮气吹干。残留物用流动相100 μl溶解，取25 μl于HPLC仪进样测定。记录内标峰面积(AD)、样品峰面积(AK)，计算峰面积比I(I＝AK/AD)。
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1.4.3 方法可行性考察 空白血清、含酮康唑及安定的对照血清、含酮康唑的样品血清分别按1.4.2方法处理，注入HPLC仪测定。
1.4.4 制作标准曲线 取山羊空白血清0.5 ml共10份，分别加入酮康唑0.05, 0.10, 0.25, 0.50, 1.00, 2.00, 5.00, 10.00, 20.00和50.00 μg，并加入安定0.50 μg，按1.4.2方法测定，然后记录I值。
1.4.5 绝对回收率测定 在0.5 ml山羊空白血清中加入安定0.5 μg，以乙醚萃取后，再将酮康唑定量加到分离出的萃取溶媒中，按1.4.2方法进行提取测定，以此结果作为100%回收标准；另取0.5 ml山羊血清，分别添加酮康唑,使其浓度为0.5, 2.0, 20.0 μg/ml,并加安定0.5μg，按1.4.2 方法进行测定，所得结果与标准相比为绝对回收率。每个浓度点重复测定5次。
1.4.6 精密度考察 取血清2 ml 3份，分别加入酮康唑0.4,8.0,40.0 μg，(低、中、高3种浓度),每份加安定2.0 μg,按1.4.2法进行提取，用400 μl流动相溶解，取25 μl，连续8次进样，记录每次的I值。
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1.4.7 稳定性考察 日内回收率: 取2.5 ml空白山羊血清3份，分别加入酮康唑,使其浓度约为0.2, 2.0, 20.0 μg/ml，并加入安定2.5 μg 。1 d内在0, 2.5, 5.0, 7.5 h分别取0.5 ml上述含药血清，按1.4.2方法提取测定，记录I值。日间稳定性: 取3 ml空白血清3份，分别加入酮康唑,使其浓度约为0.2, 2.0, 20.0 μg/ml，并加入安定3.0 μg，置-18℃保存。在5 d内每天取0.5 ml该血样按1.4.2方法提取测定，记录I值。
1.5 绝对生物利用度的实验设计与方法 家养母山羊8只，每只山羊分别静脉注射酮康唑4 mg/kg，定时取血，按1.4.2方法提取测定血浓度。2 d间隔期后再给予酮康唑泡腾栓(剂量为4 mg/kg)，给药时按山羊体质量(kg)乘4得给药量，将一枚含药130mg的栓剂多余部分削去，阴道给药，定时取血，按1.4.2方法提取测定。
2 结 果
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2.1 方法可行性检测结果 本法得到的空白血清及样品血清的色谱图见图1。图中内标安定保留时间为4.7 min， 酮康唑保留时间为6.5 min，两者分离良好。空白血清对测定无干扰。
图 1 含药血清及空白血清的HPLC图
Fig 1 HPLC chromatograms of extrats of
serum contained drugs or drug-free
a: Ketoconazole; b: Diazepam; c: Drug-free
以I对酮康唑浓度c进行回归计算得标准曲线方程，低浓度段(0.1～2.0 μg/ml)为I=-0.002 164+0.199 6 c(n=5,r=0.999 9)，此为I<0.39时的工作曲线；高浓度段(2.0～100.0 μg/ml)为I=-0.052 80+0.210 7 c(n=6,r=0.999 7)，此为I>0.39时的工作曲线。可见酮康唑在浓度为0.1～100.0 μg/ml内线性良好。
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本实验在高、中、低3种浓度测定的酮康唑绝对回收率为88%(n=15)，RSD均<7.5%。在高、中、低3种浓度分别重复进样8次，RSD均<2%，说明本法重现性好。稳定性研究结果表明，日内RSD<7.5%，日间RSD<6.5%，说明方法稳定，血样在本法条件下5 d内测定是可行的。
2.2 静脉注射酮康唑的药代动力学 山羊静脉注射酮康唑4mg/kg后的药-时曲线见图2。数据用MCPKP-86程序软件进行拟合，结果以开放二室模型为宜。药代动力学主要参数(
±s)：A,B分别为(76.17±25.78), (17.85±5.18)μg/ml；α,β分别为(5.58±0.87), (0.56±0.15)h-1；VC,VB分别为(0.05±0.01), (0.17±0.04)L/kg；K21, K12, K10分别为(1.60±0.69), (2.44±0.53), (2.07±0.40) h-1；Cls为(0.10±0.02)L/(kg*h)；AUC0～7为(46.16±13.79)μg*h/ml。, 百拇医药
2.3 栓剂的绝对生物利用度 山羊给酮康唑泡腾阴道栓(4 mg/kg)后的药-时曲线见图3。以
图 2 山羊静脉注射酮康唑后的血药浓度-时间图
Fig 2 Curve of serum concentration-time
in goats after iv. ketoconazole
n=8
图3 山羊给予酮康唑泡腾阴道栓的血药浓度-时间图
Fig 3 Curve of serum concentration-time
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of ketoconazole in goats after vaginal
suppository administration
n=8
MCPKP-86程序对药-时数据拟合，符合一室模型一级吸收。药代动力学主要参数(
±s)：t1/2,t1/2ka分别为(2.63±0.77), (0.54±0.33) h；tmax,cmax分别为(1.41±0.45)h, (0.98±0.44)μg/ml；MRT为(3.70±0.61)h；AUC0～7为(3.31±2.34)μg*h/ml；Fabs为(7.0±4.4)%(4.0%～16.1%)。, 百拇医药
3 讨 论
本实验的测定方法较文献方法[5,6]作了改进。所用内标更稳定，以乙醚作提取液可使提取更完全，且氮气吹干所需时间短，水浴温度低，有利于酮康唑的稳定。
本研究结果表明，山羊静脉注射酮康唑后的药代动力学配置模型符合二室开放模型，为国内首次报道。本研究在国内还首次报道了酮康唑泡腾栓剂在山羊体内的绝对生物利用度<20%(4.0%～16.1%)，说明阴道给予酮康唑栓剂后药物吸收程度较低，从而降低了酮康唑的全身毒性,增加了用药安全性。
酮康唑在山羊体内的“c-t”过程有双峰现象。静脉注射中有3例(3/8)，栓剂给药有4例(4/8)。这4例的第一峰t1max为(1.23±0.21)h, c1max为(1.15±0.51)μg/ml(n=4)，第二峰t2max为(5.77±1.31)h, c2max为(0.89±0.48)μg/ml(n=4)。出现这种现象的原因有待进一步探讨。
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参 考 文 献
1 谭升顺，刘恩让，杨水荣, 等. 口服酮康唑治疗皮肤癣菌病170例及念珠菌阴道炎40例. 新药与临床, 1989,8(2):85
2 李自新. 霉菌性阴道炎. 中华妇产科杂志,1995,30(8):506
3 邓培缓. 酮康唑与中毒性肝损害. 中国药事,1995,9(1):49
4 韩桂珍,张利明,洪月英. 复合甾体避孕药经阴道给药的临床药理研究. 中国临床药理学杂志, 1993,9(3):151
5 戴富宝,李 玲. 高效液相色谱法测定酮康唑及其制剂的含量. 药物分析杂志,1990,10(4):232
6 肖宏安,俞 发. 酮康唑控释片兔体内血药浓度的测定. 第一军医大学学报, 1993,13(4):339
(1997-10-06收稿, 1998-04-24修回), 百拇医药