关于绝经后妇女激素替代治疗的患者特异性决策
作者：
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980401 陶 玉 译 张以文 校
Patient-Specific Decisions About Hormone
Replacement Therapy in Postmenopausal Women
Nananda F. Col, MD, MPP; Mark H. Eckman, MD; Richard H. Karas, MD, PhD; Stephen G. Pauker, MD;
Robert J. Goldberg, PhD; Elizabeth M. Ross, MD; Richard K. Orr, MD, MPH; John B. Wong, MD
, 百拇医药
目的——在有心脏病、乳腺癌和髋骨骨折危险因素的绝经后妇女，检测激素替代疗法(HRT)对预期寿命的影响。
设计——使用Markov模型行决策分析。使用已发表的回归模型将危险因素与发病率联系起来，以估计冠心病、髋骨骨折、乳腺癌和子宫内膜癌发生的终身危险。根据已发表的流行病学研究，评价激素疗法对疾病发生率的影响。
背景——初级保健采用的数学模型。
干预——用HRT不用HRT治疗。
主要预后指标——预期寿命。
结果——HRT几乎可延长所有绝经后妇女的预期寿命，某些患者可延长3年以上，主要取决于冠心病和乳腺癌危险因素。对至少有一个冠心病危险因素的妇女，即使其一级亲属有人患乳腺癌，激素治疗仍可延长预期寿命。无冠心病或髋骨骨折危险因素但有两个一级亲属患乳腺癌者，不应接受HRT。
, http://www.100md.com
结论——对几乎所有考虑HRT的妇女，HRT减少冠心病的益处均超过发生乳腺癌的危险。我们的分析支持HRT的推广使用。
由于利和弊矛盾，对绝经后妇女是否采用HRT，仍是一个困难的抉择。目前有关流行病学资料提示，HRT有增加乳腺癌1-3和子宫内膜癌4的危险，虽然可降低冠心病1,5-7和髋骨骨折1，5，6的危险。尽管面临这种抉择的妇女，对乳腺癌的恐惧常常甚于冠心病8，9，但是每年死于心脏病的美国妇女多于其它各种原因10，包括乳腺癌11，12。虽然已知绝经后妇女发生乳腺癌的终身概率为八分之一13，但是发生心脏病的概率则为二分之一1。在美国，每年死于乳腺癌者为4.3万例12，而每年死于冠心病的妇女则约为23.3万例12，14，近6.5万例妇女死于髋骨骨折15，16。从整体考虑，减少常见疾病(冠心病和骨质疏松)的发生可影响更多的妇女，其作用将超过少见疾病(乳腺癌)的减少。然而，这些与HRT有关的平均人群水平的收益不一定适用于全体妇女。
, http://www.100md.com
由于没有评价HRT对各种疾病及其死亡终点作用的随机对照试验结果，所以我们采用决策分析研究了HRT对有冠心病、乳腺癌和髋骨骨折危险因素绝经后妇女疾病发生率和寿命的影响。以前发表的决策模型1，17-22在调查HRT方面存在下述问题：(1)未考虑患者有几种疾病危险因素的不同组合；(2)假定激素治疗对乳腺癌和髋骨骨折的影响在治疗开始时立即出现，并始终存在；(3)未利用最新的、大的、检查雌激素和孕激素联合治疗的流行病学研究3，23。本研究的目的是根据特殊危险因素存在情况，评估预期寿命增加(或减少)的幅度，从而帮助患者和医生决定是否采用HRT。
方法
决策模型
采用标准化电脑程序DECISION MAKER24-26，我们建立了一个Markov状态转换模型27，以便检查HRT的益处和风险。该模型模拟了两个相同的50岁绝经后健康妇女队列的自然病史。一个队列接受HRT，另一个不接受。在此期间，两个队列均有一些妇女发生冠心病、乳腺癌、髋骨骨折或子宫内膜癌。一旦疾病发生，这个妇女就移至一种以该病为特点、并有死于该病危险的新的健康状态。每个妇女均有死于年龄、种族、性别相关疾病的危险，但未明确另列模型。电脑模拟直至各队列妇女全部死亡。不同危险因素队列重复模拟。通过追踪患者逐年存活或发病比例，电脑模拟可估计各队列妇女的预期寿命及终生疾病发生率。
, 百拇医药
我们的基线分析在有完整子宫的妇女评价了雌、孕激素联合疗法的使用(每月雌激素加周期孕激素10～14天，或雌、孕激素连续使用)；而在无子宫的妇女则评价了无对抗雌激素的应用(每天0.625mg口服结合雌激素或等效雌激素)。我们假设，如果发生乳腺癌，停止激素治疗；如果发生子宫内膜癌，停用孕激素。我们假设接受与未接受激素替代治疗的妇女，两者在饮食、其它药物治疗或医学监测方面没有差异。
发病率和个体危险因素
根据已发表的将危险因素与发病率相联系的回归模型，我们估计了发生冠心病、乳腺癌或髋骨骨折的可能性。每种疾病的危险因素详见表1。
表1 预示有关疾病终身危险的危险因素 危险因素
危险评分
冠 心 病
, http://www.100md.com
收缩期血压(mmHg)
100
0
120
0.17
140
0.31
160
0.43
180
0.54
总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值
2
, 百拇医药
0
4
0.49
6
0.79
8
0.99
10
1.15
心电图：左心室肥大
0.59
糖尿病病史
0.38
, 百拇医药
吸烟
0.28
乳 腺 癌
初潮年龄(岁)
<12
0.20
12～13
0.10
>13
0.01
既往良性乳腺活检次数
0
0
, 百拇医药
1
0.24
≥2
0.48
首次分娩年龄(岁)
患乳腺癌一级亲属例数
<20
0
0
1
0.96
≥2
1.92
, http://www.100md.com
20-24
0
0.22
1
0.99
≥2
1.75
25-29(或未产)
0
0.44
1
1.01
≥2
, http://www.100md.com
1.59
≥30
0
0.66
1
1.04
≥2
1.43
髋骨骨折
母亲髋骨骨折史
1
甲亢史
1
, 百拇医药
现用长效苯二氮类药物
1
步行<4小时/天
1
无从坐位站起的能力
1
休息时脉搏>80次/分
1
25岁时身高>165cm
每6cm 1分*
自我评价健康状况
尚好
, 百拇医药
1
不好
2
25岁以后体重下降
20%～40%
1
41%～60%
2
跟骨骨密度下降
1
*身高每超过6cm，危险评分增加1分跟骨骨密度测量均数0.41g/cm2以下每下降0.1g/cm2(1个SD)，危险评分增加1分。其它部位如(股骨颈)转子或股骨骨密度测量值也可按同法代用
, 百拇医药
我们使用基线危险和回归系数预测每年发生冠心病的危险性。基线危险和回归系数取自Framingham心脏研究和Framingham后代队列29，30。这项研究对2 982例年龄在30～74岁的妇女进行了为期12年的随访。冠心病的定义为发生心肌梗死、心绞痛、不稳定型心绞痛或心脏猝死。为了用统一的标准描述发生冠心病的危险性，我们将每个临床危险因素的Framingham系数(表1)转换为危险评分(risk weight)。这些危险值的总和可修正基线危险，并估计发生冠心病的累积概率29，30，“0”代表最低危险组危险评分。危险评分的总和并不等于相对危险性，它代表的是多个危险因素对随后疾病发生的总影响。
应用乳腺癌检测展示计划(Breast Cancer Detection Demonstration Project)33之成比例危险模型，在5 998例妇女随访7年资料的基础上，我们预测了发生乳腺癌的危险性。乳腺癌定义为浸润癌或原位癌(由于常需积极治疗并常常象浸润性疾病一样复发)32。乳腺癌的基线年龄校正危险性取自监测、流行病学和最终结果发病率资料。其危险评分定义与冠心病类似(表1)。
, 百拇医药
以骨质疏松性骨折研究组成比例危险模型为依据，我们预测了髋骨骨折的危险。该研究共收集9 516例年龄在64岁以上的白人妇女，平均随访4.1年34。我们用从美国妇女得到的髋骨骨折基线年龄校正危险性35，36，并按特异危险因素的存在修正了这一比率34。危险评分定义同前，但由于每个危险因素的回归系数大致相等，所以每个危险因素对髋骨骨折的危险评分均为1分(表1)。
子宫内膜癌的发病率以获自1 300万例美国妇女的年龄别发病比例为基础37。
HRT对疾病发生率的影响
HRT对冠心病、乳腺癌、髋骨骨折以及子宫内膜癌的影响见表2。虽然meta-分析的评估不能直接并入本分析(他们未区分曾用和正在使用HRT)，但我们相信得出本评估的研究与meta-分析的结果一致。我们假设HRT的益处和风险适用于现在使用者，而不是过去使用者。因有暂时残余效应，故发生冠心病者例外23。
, http://www.100md.com
表2 HRT*对目前使用者疾病相对危险性的影响
HRT期限(年)
RR
95%CI
冠心病1，44
任何
0.60
0.20-0.60
乳腺癌3
, http://www.100md.com
<2
1.14
0.91-1.45
2-4.9
1.20
0.99-1.44
5-9.9
1.46
1.22-1.74
≥10
1.46
1.20-1.76
髋骨骨折48
, http://www.100md.com
≥10
0.46
0.30-0.69
子宫内膜癌4
任何
1.0
0.6-1.2
*指雌孕激素联合治疗RR：相对危险度；CI：可信区间
表示这个估计来自无对抗雌激素治疗。尽管联合治疗的估计较低(0.3)，但其可信区间相当大
冠心病。——大量研究显示，雌激素对冠心病有保护作用1，5-7，最近有两个meta-分析指出，给予HRT，发生冠心病的相对危险性(RR)为0.505和0.651。我们的评估基于最近一项大规模前瞻性研究，该研究详细记录了59 337名女护士目前使用HRT的情况23，平均随诊16年。该研究指出目前使用HRT者，冠心病的相对危险性为0.6，停止使用后10年又恢复到1.0。除一项外，几乎所有研究均未显示HRT使用者患病危险降低程度与治疗期限的关系5，39，40。有研究认为孕激素似可削弱雌激素对血脂的有益作用41，但大量证据提示孕激素不会减弱雌激素对心脏的保护作用23，42-45。
, 百拇医药
乳腺癌。——尽管对HRT与乳腺癌的关系争论很大，但是大多数设计良好的检查长期使用雌激素的研究均发现，发生乳腺癌的危险仅稍有增加1，2。近年有一项病例对照研究未发现乳腺癌与HRT有何联系4-6。但是这项研究的规模远小于前瞻性护士健康研究(新诊断乳腺癌的病例约少1/4)，因此在统计学上还不足以检测其他研究观察到的乳腺癌危险轻微增加的结论。最近还有两项检查HRT对乳腺癌影响的联合评估研究1，2。与未用HRT者比较，使用雌激素(至少8年或15年)者发生乳腺癌的相对危险分别为1.25(90%可信区间[CI]、1.04～1.51)1和1.3(95%CI，1.2～1.6)2。根据护士健康研究资料3，我们对时间依赖性危险性进行了评估，因为在计算危险性时，纳入了治疗期限。结果发现在治疗5年后发生乳腺癌的危险显著增高。其累积相对危险为1.3，此结果与以前的meta-分析类似。在无对抗雌激素治疗与雌孕激素联合治疗妇女之间，乳腺癌相对危险度无明显差异。
, http://www.100md.com
髋骨骨折。——HRT能降低髋骨骨折的危险，治疗10年以后出现最大保护作用1，48-53。我们对其相对危险的评估来自仅有的一项大型研究。该研究检查了HRT的使用情况，并结合治疗期限评估相对危险性(治疗10年后为0.46)48。所有目前使用HRT者的合并相对危险性为0.43。此结果与其他研究一致54-57，但低于最近的meta-分析(RR，0.75)(包括曾用HRT者)。加用孕激素未减弱这种保护作用。
子宫内膜癌。——无对抗的雌激素可增加子宫内膜癌的危险1，4，但加上孕激素则可将这种危险降至一般人群水平4，60，61。由于我们仅考虑子宫完整妇女的雌、孕激素联合治疗，所以子宫内膜癌不会影响我们的分析。
死亡率
发生冠心病、乳腺癌、髋骨骨折或子宫内膜癌后，死亡率的估计用生存表进行计算(表3)62，63。
, 百拇医药
冠心病的死亡率以Framingham心脏研究中首次心血管发作后妇女的生存情况为基础64，65。利用从同一队列得出的回归方程，用存在的影响死亡率的选择性预后因子修正死亡率(表4)64。为了反映在Framingham心脏研究(1975～1990)之后在美国妇女观察到的年龄校正冠心病死亡率的28.5%的相对下降12，我们亦相应降低了冠心病妇女的冠心病死亡率。但目前有关冠心病后HRT对生存影响(如二级预防)的证据尚欠充分66。为了避免发生有利于HRT的偏差，我们假定HRT对已发生冠心病患者的存活无影响。
表3 死亡率 疾病
第一年死亡率
随后每年死亡率
冠心病
0.096
, http://www.100md.com
0.026*
乳腺癌
0.047
0.047
髋骨骨折
0.17
0.0
*包括心脏猝死
表4 冠心病死亡率危险评分* 危险因素
死于冠心病的危险
糖尿病
1.19
, 百拇医药
心电图示左心室肥大
0.40
收缩期血压(SBP)
0.014×(SBP-117)
(>117/mmHg)
胆固醇(Chol)
0.002×(Chol-191)
(>4.9mmol/L[191mg/dl])
吸烟
0.51
*1年以上的冠心病死亡率根据存在的危险因素用基线死亡率与冠心病死亡危险评分总和与指数相乘进行调整
, 百拇医药
乳腺癌或子宫内膜癌的年死亡率获自癌瘤监测资料5年生存估计67，68。虽然一些观察性研究提示，已患乳腺癌同时使用HRT的妇女其死亡率低于未用HRT的妇女67，70，但这种减低很可能与采用HRT的患者监测增加有关71。虽然我们在基线分析中假定，一旦患乳腺癌，HRT对生存并无独立作用，但在敏感性分析中仍对这种可能性进行了探讨。
髋骨骨折的死亡率取自一大型美国人群数据库72，其结果与其他研究类似73-75。尽管早期的研究发现76-82，髋骨骨折的死亡率随年龄的不同而变化，但后来控制年龄和伴随疾病的研究却发现，死亡率与年龄不相关83，84。髋骨骨折后第一年存活者其死亡率与年龄匹配的无髋骨骨折史的个体相近75，85，86。
各种病因死亡率取自一般人群妇女的年龄、种族别寿命表。为了避免重复计算冠心病、乳腺癌、髋骨骨折和子宫内膜癌的死亡人数，我们使用一种额外或附加死亡率模型(an additive, or excess-mortality, model)87，从每一年龄组各种病因死亡率中减去这些疾病的年龄别死亡率。
, http://www.100md.com
结果
个体危险因素对预期
寿命延长的影响
由于冠心病、乳腺癌和髋骨骨折三者中位发病年龄不同，为了用统一标准衡量HRT对这些疾病的影响，我们检查了HRT对不同危险水平(冠心病、乳腺癌和髋骨骨折)妇女预期寿命的影响。我们的模型提示，未接受HRT的50岁妇女，根据危险因素分布，其预期寿命范围是22～34年。HRT可提高大多数妇女的预期寿命，最多达41个月(有最大冠心病危险和最小乳腺癌危险的妇女增加15%)。图1显示了HRT提高妇女(无髋骨骨折危险因素但有不同水平冠心病或乳腺癌危险因素)预期寿命的作用。只有冠心病危险较低至最低(冠心病危险评分总和<1的妇女)且乳腺癌危险增加的妇女，采用HRT后，存活时间不会延长。终身治疗预期之寿命延长约一半发生在治疗10年以后，20年后达75%。
, 百拇医药
图1 用冠心病和乳腺癌危险因素确定HRT的预期寿命收益。以表1所述(以现存危险因素为依据)的危险评分总和表示冠心病和乳腺癌的危险。本图适用于无明确髋骨骨折危险的妇女。黑条形块指采用HRT预期寿命缩短期
HRT对预期寿命的作用为冠心病、乳腺癌和髋骨骨折发病率的变化所致，而这种变化则与HRT相关。对于有联合危险因素的妇女，HRT每引起1例乳腺癌，至少能避免1例冠心病或髋骨骨折(图2)。每例乳腺癌避免冠心病或髋骨骨折的比例则依个人危险因素而定。对于具有冠心病高危因素和乳腺癌低危因素的妇女，这个比例接近9。
图2 用冠心病和乳腺癌危险因素确定HRT每引起1例乳腺癌可避免冠心病和髋骨骨折的比例。本图适用于无明确髋骨骨折危险因素的妇女。冠心病和乳腺癌危险评分见表1所示
简化的患者特异性决策
, http://www.100md.com
为了简化这种分析的临床应用，我们建立了一种决策途径，以确定预期可从HRT获益的妇女。这种途径有很多可能的构型。我们提出的方法以患者发生冠心病、髋骨骨折和乳腺癌的危险因素为基础，该法能有效确认至少可延长6个月预期寿命的妇女(图3)。这个决策途径适用于50岁的妇女。有两次以上乳腺活检或心血管情况极佳者(如收缩压<120mmHg或总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值<3.4)除外。另一种结合了全部危险因素的决策方法太过复杂，故从略。在心血管情况良好的妇女，HRT的最小收益从6个月降至约4个月。
鉴于不同医生和患者可能选择不同的收益阈值(不是6个月)作为最小临床预期寿命收益标准，图4显示了收益幅度(0、3、6和12个月)与不同危险因素分布的关系。患冠心病的危险越大，HRT收益越大。例如，一例收缩压140mmHg、吸烟、胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值为8、初潮年龄11岁、23岁时首次分娩、一级亲属有一人患乳腺癌且以前曾有一次乳腺活检的妇女(冠心病危险评分为0.28+0.31+0.99=1.58；乳腺癌危险评分为0.2+0.99+0.24=1.43)，预计HRT的收益至少为1年。
, http://www.100md.com
图3 HRT至少可延长6个月预期寿命6个月妇女的确定。以“HRT”结尾者表示预期寿命延长6个月或以上，“以No HRT”结尾者表示延长小于6个月；偶而，实际预期寿命可能会短一些
图4 HRT相关预期寿命增加幅度与冠心病和乳腺癌危险水平的关系。每一轴区在髋骨骨折危险评分为0的妇女(与美国妇女髋骨骨折平均危险相符)代表不同的冠心病和乳腺癌的危险评分总和。具体冠心病和乳腺癌危险评分按表1计算，然后在图中以点表示
HRT对黑人妇女的预期影响
与白人妇女比较，黑人妇女乳腺癌、髋骨骨折和子宫内膜癌的发病率较低37，但死亡率较高68，35，36，16。因为尚无描述黑人妇女发病危险因素的资料发表，所以我们假定黑人妇女危险因素与发病率的关系与白人妇女相同。在50岁的黑人妇女，与HRT有关的预期寿命收益恒定地少于白人妇女。两者相差10%～25%。图3可用来确定预期收益至少4.5个月的黑人妇女。与白人妇女相同，HRT亦可延长有冠心病危险因素黑人妇女的预期寿命。
, http://www.100md.com
敏感性分析
前面，我们研究了患者间生物学变异是怎样影响HRT最佳决策的。在本节，我们通过敏感性分析，检查了评估不肯定性和不一致所致变异的影响88，89。在此，我们对所有参数均在一个很宽的范围内进行了探讨。
选择的有关HRT降低冠心病发病率效果假设的影响是适中的。如果功效从0.35增至0.50(相应RR从0.65降至0.50)，那么HRT仍可用于乳腺癌危险稍高的妇女。
在我们的敏感性分析中，有一个潜在的重要因素。这就是一旦患乳腺癌，与HRT有关的乳腺癌的死亡率可能降低。如果使用HRT的妇女发生乳腺癌，其死亡率至少比未用HRT的乳腺癌妇女低26%，那么所有采用HRT的妇女，即使是冠心病和髋骨骨折最低、乳腺癌危险性最高的妇女，都会活得更长。
由于过去20年来，在美国冠心病的死亡率持续下降，因此我们检查了冠心病死亡率进一步下降对使用HRT决定的影响。如果冠心病年死亡率实际上为0.01(基线0.026)，那么具有单一冠心病危险因素的妇女采用HRT，预期寿命收益将下降约5个月，但是HRT仍应选用(预期寿命收益较不用HRT多6个月)。此模型对其他参数值的变化，结果相对不敏感。
, 百拇医药
研究的局限性
本文有关HRT对发病率影响的证据，获自非随机的观察性研究。在这些研究中，接受HRT的妇女比未接受者健康90，91。虽然很难量化这种可能的选择偏差，但是大量试图控制可能混杂因素的研究均得出相似的判断1，3，23。
建立这个模型，必须从有关HRT对各种疾病影响的大量文献中，选择最佳评估。为了避免发生有利于使用HRT的偏差，我们选择了低估HRT收益的估计，而且仅将有HRT影响可信证据的疾病纳入我们的模型。因此，我们的分析未包括中风和结肠癌，即使有HRT降低上述疾病危险的证据出现1，92-101。在分析中，我们故意低估HRT的收益，从而增加了本调查结果的可信度，即绝大多数妇女采用HRT将存活更长。
本文未涉及较早(如45岁前)开始HRT的影响，因为冠心病、髋骨骨折、乳腺癌和子宫内膜癌的基线发病率和死亡率，均非45岁以下雌激素缺乏妇女的材料。开始HRT较晚(绝经后5年以上)有可能降低对骨质的保护作用58。本模型未涉及开始HRT较晚问题，但这并不改变我们提出的许多假设。
, 百拇医药
尽管HRT的长期顺应性较低(30%～80%)102-106，但是本文有关HRT影响的资料是取自观察性研究，这些研究反映的是一般条件下(即有效性)，而不是理想条件下(即功效)的治疗作用107，108。本文不能评价个人顺应性增加或减少的影响。
评论
本模型预测HRT可延长大多数绝经后妇女的平均预期寿命。仅乳腺癌危险很大且冠心病危险很小的妇女，不能从HRT获益。即使是乳腺癌危险较高的妇女，如存在一个冠心病危险因素，仍倾向于采用HRT。这些发现提示，HRT的适用范围比美国内科医师学会(American College of Physicians)目前的推荐更为广泛。这些指南认为：对于冠心病危险中等但乳腺癌危险较高的妇女，HRT的风险可能高于收益28。
我们的发现与以往寿命表分析(有关冠心病或乳腺癌高危妇女的)结果一致。然而，我们的分析为医生提供了切实可行的方法，将患者的危险因素与几种疾病结合从而使HRT决策的制定具体化。
, http://www.100md.com
分析表明，HRT可使绝大多数刚绝经妇女的预期寿命延长，在某些妇女，预期延长寿命在3年以上。HRT的收益比其它一级预防策略更大。例如，已发表的决策模型预测，35岁的妇女如停止吸烟预期寿命可延长2.8年，降低血胆固醇水平可延长0.4～6.3年，而降低舒张期血压则可延长0.9～5.7年109。
我们的分析集中于具有不同危险因素的个体。对于这些观察，一个逻辑推理是到底有多少围绝经期妇女预期能从长期HRT获益。在50～59岁的美国妇女，约2%有2个以上的一级亲属患乳腺癌33，半数以上的妇女至少有一个冠心病危险因素(约60%有高血压110，50%有血胆固醇升高110，45%吸烟30)。因此，我们估计不能从HRT获益的健康围绝经期妇女不足1%。由于绝大多数适龄绝经后妇女采用HRT后预期寿命均延长，因此或许应向每一位刚绝经的妇女推荐HRT。单独根据预期寿命是对的，但是假设所有妇女均不在乎死于乳腺癌、冠心病还是髋骨骨折则是错误的。患者可能对自己的健康或疾病状态有不同的选择，而且可能担心出现上述疾病，这些问题在一定程度都影响治疗的实施。鉴于对生活质量的调整尚有争议，尚未标准化，而且可能存在相当的个体差异，因此我们选择预期寿命和发病率的变化表达结果。对于那些寿命延长有限的妇女，个人的选择可能更为重要，并且可能倾向于反对HRT。
, 百拇医药
除了患者对HRT后果的关心外，假如医生对医疗事故(乳腺癌)的担心甚于失误(冠心病和骨质疏松)，那么医生们亦可能不愿采用HRT112，113。另外，对于一种可能引起乳腺癌的治疗方法，医生对其潜在的法医学含义的关心，也会影响医生的选择。
在这种形势下，临床医生应如何合理决定是否采用HRT，如何根据现有证据对患者进行咨询?有人可能愿意等待，希望在获得更多的随机对照研究后再做决定，但是这需要等待10年以上。现在数百万妇女正面临这个决定。我们提出，使用本决策分析模型综合目前最好资料；采用一种简单易懂的标尺(预期寿命)，根据具体患者的危险因素测量其收益和风险；然后鼓励患者自己选择。虽然我们的结果提示大多数妇女用HRT会存活得更长，但患者对乳腺癌、冠心病或髋骨骨折的态度仍可能影响她的决定。本分析结果有助于妇女权衡HRT的预期寿命收益。
(参考文献从略)
JAMA 1997；277：1140～1147, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980401 陶 玉 译 张以文 校
Patient-Specific Decisions About Hormone
Replacement Therapy in Postmenopausal Women
Nananda F. Col, MD, MPP; Mark H. Eckman, MD; Richard H. Karas, MD, PhD; Stephen G. Pauker, MD;
Robert J. Goldberg, PhD; Elizabeth M. Ross, MD; Richard K. Orr, MD, MPH; John B. Wong, MD
, 百拇医药
目的——在有心脏病、乳腺癌和髋骨骨折危险因素的绝经后妇女，检测激素替代疗法(HRT)对预期寿命的影响。
设计——使用Markov模型行决策分析。使用已发表的回归模型将危险因素与发病率联系起来，以估计冠心病、髋骨骨折、乳腺癌和子宫内膜癌发生的终身危险。根据已发表的流行病学研究，评价激素疗法对疾病发生率的影响。
背景——初级保健采用的数学模型。
干预——用HRT不用HRT治疗。
主要预后指标——预期寿命。
结果——HRT几乎可延长所有绝经后妇女的预期寿命，某些患者可延长3年以上，主要取决于冠心病和乳腺癌危险因素。对至少有一个冠心病危险因素的妇女，即使其一级亲属有人患乳腺癌，激素治疗仍可延长预期寿命。无冠心病或髋骨骨折危险因素但有两个一级亲属患乳腺癌者，不应接受HRT。
, http://www.100md.com
结论——对几乎所有考虑HRT的妇女，HRT减少冠心病的益处均超过发生乳腺癌的危险。我们的分析支持HRT的推广使用。
由于利和弊矛盾，对绝经后妇女是否采用HRT，仍是一个困难的抉择。目前有关流行病学资料提示，HRT有增加乳腺癌1-3和子宫内膜癌4的危险，虽然可降低冠心病1,5-7和髋骨骨折1，5，6的危险。尽管面临这种抉择的妇女，对乳腺癌的恐惧常常甚于冠心病8，9，但是每年死于心脏病的美国妇女多于其它各种原因10，包括乳腺癌11，12。虽然已知绝经后妇女发生乳腺癌的终身概率为八分之一13，但是发生心脏病的概率则为二分之一1。在美国，每年死于乳腺癌者为4.3万例12，而每年死于冠心病的妇女则约为23.3万例12，14，近6.5万例妇女死于髋骨骨折15，16。从整体考虑，减少常见疾病(冠心病和骨质疏松)的发生可影响更多的妇女，其作用将超过少见疾病(乳腺癌)的减少。然而，这些与HRT有关的平均人群水平的收益不一定适用于全体妇女。
, http://www.100md.com
由于没有评价HRT对各种疾病及其死亡终点作用的随机对照试验结果，所以我们采用决策分析研究了HRT对有冠心病、乳腺癌和髋骨骨折危险因素绝经后妇女疾病发生率和寿命的影响。以前发表的决策模型1，17-22在调查HRT方面存在下述问题：(1)未考虑患者有几种疾病危险因素的不同组合；(2)假定激素治疗对乳腺癌和髋骨骨折的影响在治疗开始时立即出现，并始终存在；(3)未利用最新的、大的、检查雌激素和孕激素联合治疗的流行病学研究3，23。本研究的目的是根据特殊危险因素存在情况，评估预期寿命增加(或减少)的幅度，从而帮助患者和医生决定是否采用HRT。
方法
决策模型
采用标准化电脑程序DECISION MAKER24-26，我们建立了一个Markov状态转换模型27，以便检查HRT的益处和风险。该模型模拟了两个相同的50岁绝经后健康妇女队列的自然病史。一个队列接受HRT，另一个不接受。在此期间，两个队列均有一些妇女发生冠心病、乳腺癌、髋骨骨折或子宫内膜癌。一旦疾病发生，这个妇女就移至一种以该病为特点、并有死于该病危险的新的健康状态。每个妇女均有死于年龄、种族、性别相关疾病的危险，但未明确另列模型。电脑模拟直至各队列妇女全部死亡。不同危险因素队列重复模拟。通过追踪患者逐年存活或发病比例，电脑模拟可估计各队列妇女的预期寿命及终生疾病发生率。
, 百拇医药
我们的基线分析在有完整子宫的妇女评价了雌、孕激素联合疗法的使用(每月雌激素加周期孕激素10～14天，或雌、孕激素连续使用)；而在无子宫的妇女则评价了无对抗雌激素的应用(每天0.625mg口服结合雌激素或等效雌激素)。我们假设，如果发生乳腺癌，停止激素治疗；如果发生子宫内膜癌，停用孕激素。我们假设接受与未接受激素替代治疗的妇女，两者在饮食、其它药物治疗或医学监测方面没有差异。
发病率和个体危险因素
根据已发表的将危险因素与发病率相联系的回归模型，我们估计了发生冠心病、乳腺癌或髋骨骨折的可能性。每种疾病的危险因素详见表1。
表1 预示有关疾病终身危险的危险因素 危险因素
危险评分
冠 心 病
, http://www.100md.com
收缩期血压(mmHg)
100
0
120
0.17
140
0.31
160
0.43
180
0.54
总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值
2
, 百拇医药
0
4
0.49
6
0.79
8
0.99
10
1.15
心电图：左心室肥大
0.59
糖尿病病史
0.38
, 百拇医药
吸烟
0.28
乳 腺 癌
初潮年龄(岁)
<12
0.20
12～13
0.10
>13
0.01
既往良性乳腺活检次数
0
0
, 百拇医药
1
0.24
≥2
0.48
首次分娩年龄(岁)
患乳腺癌一级亲属例数
<20
0
0
1
0.96
≥2
1.92
, http://www.100md.com
20-24
0
0.22
1
0.99
≥2
1.75
25-29(或未产)
0
0.44
1
1.01
≥2
, http://www.100md.com
1.59
≥30
0
0.66
1
1.04
≥2
1.43
髋骨骨折
母亲髋骨骨折史
1
甲亢史
1
, 百拇医药
现用长效苯二氮类药物
1
步行<4小时/天
1
无从坐位站起的能力
1
休息时脉搏>80次/分
1
25岁时身高>165cm
每6cm 1分*
自我评价健康状况
尚好
, 百拇医药
1
不好
2
25岁以后体重下降
20%～40%
1
41%～60%
2
跟骨骨密度下降
1
*身高每超过6cm，危险评分增加1分
跟骨骨密度测量均数0.41g/cm2以下每下降0.1g/cm2(1个SD)，危险评分增加1分。其它部位如(股骨颈)转子或股骨骨密度测量值也可按同法代用, 百拇医药
我们使用基线危险和回归系数预测每年发生冠心病的危险性。基线危险和回归系数取自Framingham心脏研究和Framingham后代队列29，30。这项研究对2 982例年龄在30～74岁的妇女进行了为期12年的随访。冠心病的定义为发生心肌梗死、心绞痛、不稳定型心绞痛或心脏猝死。为了用统一的标准描述发生冠心病的危险性，我们将每个临床危险因素的Framingham系数(表1)转换为危险评分(risk weight)。这些危险值的总和可修正基线危险，并估计发生冠心病的累积概率29，30，“0”代表最低危险组危险评分。危险评分的总和并不等于相对危险性，它代表的是多个危险因素对随后疾病发生的总影响。
应用乳腺癌检测展示计划(Breast Cancer Detection Demonstration Project)33之成比例危险模型，在5 998例妇女随访7年资料的基础上，我们预测了发生乳腺癌的危险性。乳腺癌定义为浸润癌或原位癌(由于常需积极治疗并常常象浸润性疾病一样复发)32。乳腺癌的基线年龄校正危险性取自监测、流行病学和最终结果发病率资料。其危险评分定义与冠心病类似(表1)。
, 百拇医药
以骨质疏松性骨折研究组成比例危险模型为依据，我们预测了髋骨骨折的危险。该研究共收集9 516例年龄在64岁以上的白人妇女，平均随访4.1年34。我们用从美国妇女得到的髋骨骨折基线年龄校正危险性35，36，并按特异危险因素的存在修正了这一比率34。危险评分定义同前，但由于每个危险因素的回归系数大致相等，所以每个危险因素对髋骨骨折的危险评分均为1分(表1)。
子宫内膜癌的发病率以获自1 300万例美国妇女的年龄别发病比例为基础37。
HRT对疾病发生率的影响
HRT对冠心病、乳腺癌、髋骨骨折以及子宫内膜癌的影响见表2。虽然meta-分析的评估不能直接并入本分析(他们未区分曾用和正在使用HRT)，但我们相信得出本评估的研究与meta-分析的结果一致。我们假设HRT的益处和风险适用于现在使用者，而不是过去使用者。因有暂时残余效应，故发生冠心病者例外23。
, http://www.100md.com
表2 HRT*对目前使用者疾病相对危险性的影响
HRT期限(年)
RR
95%CI
冠心病1，44
任何
0.60
0.20-0.60
乳腺癌3
, http://www.100md.com
<2
1.14
0.91-1.45
2-4.9
1.20
0.99-1.44
5-9.9
1.46
1.22-1.74
≥10
1.46
1.20-1.76
髋骨骨折48
, http://www.100md.com
≥10
0.46
0.30-0.69
子宫内膜癌4
任何
1.0
0.6-1.2
*指雌孕激素联合治疗
RR：相对危险度；CI：可信区间表示这个估计来自无对抗雌激素治疗。尽管联合治疗的估计较低(0.3)，但其可信区间相当大冠心病。——大量研究显示，雌激素对冠心病有保护作用1，5-7，最近有两个meta-分析指出，给予HRT，发生冠心病的相对危险性(RR)为0.505和0.651。我们的评估基于最近一项大规模前瞻性研究，该研究详细记录了59 337名女护士目前使用HRT的情况23，平均随诊16年。该研究指出目前使用HRT者，冠心病的相对危险性为0.6，停止使用后10年又恢复到1.0。除一项外，几乎所有研究均未显示HRT使用者患病危险降低程度与治疗期限的关系5，39，40。有研究认为孕激素似可削弱雌激素对血脂的有益作用41，但大量证据提示孕激素不会减弱雌激素对心脏的保护作用23，42-45。
, 百拇医药
乳腺癌。——尽管对HRT与乳腺癌的关系争论很大，但是大多数设计良好的检查长期使用雌激素的研究均发现，发生乳腺癌的危险仅稍有增加1，2。近年有一项病例对照研究未发现乳腺癌与HRT有何联系4-6。但是这项研究的规模远小于前瞻性护士健康研究(新诊断乳腺癌的病例约少1/4)，因此在统计学上还不足以检测其他研究观察到的乳腺癌危险轻微增加的结论。最近还有两项检查HRT对乳腺癌影响的联合评估研究1，2。与未用HRT者比较，使用雌激素(至少8年或15年)者发生乳腺癌的相对危险分别为1.25(90%可信区间[CI]、1.04～1.51)1和1.3(95%CI，1.2～1.6)2。根据护士健康研究资料3，我们对时间依赖性危险性进行了评估，因为在计算危险性时，纳入了治疗期限。结果发现在治疗5年后发生乳腺癌的危险显著增高。其累积相对危险为1.3，此结果与以前的meta-分析类似。在无对抗雌激素治疗与雌孕激素联合治疗妇女之间，乳腺癌相对危险度无明显差异。
, http://www.100md.com
髋骨骨折。——HRT能降低髋骨骨折的危险，治疗10年以后出现最大保护作用1，48-53。我们对其相对危险的评估来自仅有的一项大型研究。该研究检查了HRT的使用情况，并结合治疗期限评估相对危险性(治疗10年后为0.46)48。所有目前使用HRT者的合并相对危险性为0.43。此结果与其他研究一致54-57，但低于最近的meta-分析(RR，0.75)(包括曾用HRT者)。加用孕激素未减弱这种保护作用。
子宫内膜癌。——无对抗的雌激素可增加子宫内膜癌的危险1，4，但加上孕激素则可将这种危险降至一般人群水平4，60，61。由于我们仅考虑子宫完整妇女的雌、孕激素联合治疗，所以子宫内膜癌不会影响我们的分析。
死亡率
发生冠心病、乳腺癌、髋骨骨折或子宫内膜癌后，死亡率的估计用生存表进行计算(表3)62，63。
, 百拇医药
冠心病的死亡率以Framingham心脏研究中首次心血管发作后妇女的生存情况为基础64，65。利用从同一队列得出的回归方程，用存在的影响死亡率的选择性预后因子修正死亡率(表4)64。为了反映在Framingham心脏研究(1975～1990)之后在美国妇女观察到的年龄校正冠心病死亡率的28.5%的相对下降12，我们亦相应降低了冠心病妇女的冠心病死亡率。但目前有关冠心病后HRT对生存影响(如二级预防)的证据尚欠充分66。为了避免发生有利于HRT的偏差，我们假定HRT对已发生冠心病患者的存活无影响。
表3 死亡率 疾病
第一年死亡率
随后每年死亡率
冠心病
0.096
, http://www.100md.com
0.026*
乳腺癌
0.047
0.047
髋骨骨折
0.17
0.0
*包括心脏猝死
表4 冠心病死亡率危险评分* 危险因素
死于冠心病的危险
糖尿病
1.19
, 百拇医药
心电图示左心室肥大
0.40
收缩期血压(SBP)
0.014×(SBP-117)
(>117/mmHg)
胆固醇(Chol)
0.002×(Chol-191)
(>4.9mmol/L[191mg/dl])
吸烟
0.51
*1年以上的冠心病死亡率根据存在的危险因素用基线死亡率与冠心病死亡危险评分总和与指数相乘进行调整
, 百拇医药
乳腺癌或子宫内膜癌的年死亡率获自癌瘤监测资料5年生存估计67，68。虽然一些观察性研究提示，已患乳腺癌同时使用HRT的妇女其死亡率低于未用HRT的妇女67，70，但这种减低很可能与采用HRT的患者监测增加有关71。虽然我们在基线分析中假定，一旦患乳腺癌，HRT对生存并无独立作用，但在敏感性分析中仍对这种可能性进行了探讨。
髋骨骨折的死亡率取自一大型美国人群数据库72，其结果与其他研究类似73-75。尽管早期的研究发现76-82，髋骨骨折的死亡率随年龄的不同而变化，但后来控制年龄和伴随疾病的研究却发现，死亡率与年龄不相关83，84。髋骨骨折后第一年存活者其死亡率与年龄匹配的无髋骨骨折史的个体相近75，85，86。
各种病因死亡率取自一般人群妇女的年龄、种族别寿命表。为了避免重复计算冠心病、乳腺癌、髋骨骨折和子宫内膜癌的死亡人数，我们使用一种额外或附加死亡率模型(an additive, or excess-mortality, model)87，从每一年龄组各种病因死亡率中减去这些疾病的年龄别死亡率。
, http://www.100md.com
结果
个体危险因素对预期
寿命延长的影响
由于冠心病、乳腺癌和髋骨骨折三者中位发病年龄不同，为了用统一标准衡量HRT对这些疾病的影响，我们检查了HRT对不同危险水平(冠心病、乳腺癌和髋骨骨折)妇女预期寿命的影响。我们的模型提示，未接受HRT的50岁妇女，根据危险因素分布，其预期寿命范围是22～34年。HRT可提高大多数妇女的预期寿命，最多达41个月(有最大冠心病危险和最小乳腺癌危险的妇女增加15%)。图1显示了HRT提高妇女(无髋骨骨折危险因素但有不同水平冠心病或乳腺癌危险因素)预期寿命的作用。只有冠心病危险较低至最低(冠心病危险评分总和<1的妇女)且乳腺癌危险增加的妇女，采用HRT后，存活时间不会延长。终身治疗预期之寿命延长约一半发生在治疗10年以后，20年后达75%。
, 百拇医药
图1 用冠心病和乳腺癌危险因素确定HRT的预期寿命收益。以表1所述(以现存危险因素为依据)的危险评分总和表示冠心病和乳腺癌的危险。本图适用于无明确髋骨骨折危险的妇女。黑条形块指采用HRT预期寿命缩短期
HRT对预期寿命的作用为冠心病、乳腺癌和髋骨骨折发病率的变化所致，而这种变化则与HRT相关。对于有联合危险因素的妇女，HRT每引起1例乳腺癌，至少能避免1例冠心病或髋骨骨折(图2)。每例乳腺癌避免冠心病或髋骨骨折的比例则依个人危险因素而定。对于具有冠心病高危因素和乳腺癌低危因素的妇女，这个比例接近9。
图2 用冠心病和乳腺癌危险因素确定HRT每引起1例乳腺癌可避免冠心病和髋骨骨折的比例。本图适用于无明确髋骨骨折危险因素的妇女。冠心病和乳腺癌危险评分见表1所示
简化的患者特异性决策
, http://www.100md.com
为了简化这种分析的临床应用，我们建立了一种决策途径，以确定预期可从HRT获益的妇女。这种途径有很多可能的构型。我们提出的方法以患者发生冠心病、髋骨骨折和乳腺癌的危险因素为基础，该法能有效确认至少可延长6个月预期寿命的妇女(图3)。这个决策途径适用于50岁的妇女。有两次以上乳腺活检或心血管情况极佳者(如收缩压<120mmHg或总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值<3.4)除外。另一种结合了全部危险因素的决策方法太过复杂，故从略。在心血管情况良好的妇女，HRT的最小收益从6个月降至约4个月。
鉴于不同医生和患者可能选择不同的收益阈值(不是6个月)作为最小临床预期寿命收益标准，图4显示了收益幅度(0、3、6和12个月)与不同危险因素分布的关系。患冠心病的危险越大，HRT收益越大。例如，一例收缩压140mmHg、吸烟、胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值为8、初潮年龄11岁、23岁时首次分娩、一级亲属有一人患乳腺癌且以前曾有一次乳腺活检的妇女(冠心病危险评分为0.28+0.31+0.99=1.58；乳腺癌危险评分为0.2+0.99+0.24=1.43)，预计HRT的收益至少为1年。
, http://www.100md.com
图3 HRT至少可延长6个月预期寿命6个月妇女的确定。以“HRT”结尾者表示预期寿命延长6个月或以上，“以No HRT”结尾者表示延长小于6个月；偶而，实际预期寿命可能会短一些
图4 HRT相关预期寿命增加幅度与冠心病和乳腺癌危险水平的关系。每一轴区在髋骨骨折危险评分为0的妇女(与美国妇女髋骨骨折平均危险相符)代表不同的冠心病和乳腺癌的危险评分总和。具体冠心病和乳腺癌危险评分按表1计算，然后在图中以点表示
HRT对黑人妇女的预期影响
与白人妇女比较，黑人妇女乳腺癌、髋骨骨折和子宫内膜癌的发病率较低37，但死亡率较高68，35，36，16。因为尚无描述黑人妇女发病危险因素的资料发表，所以我们假定黑人妇女危险因素与发病率的关系与白人妇女相同。在50岁的黑人妇女，与HRT有关的预期寿命收益恒定地少于白人妇女。两者相差10%～25%。图3可用来确定预期收益至少4.5个月的黑人妇女。与白人妇女相同，HRT亦可延长有冠心病危险因素黑人妇女的预期寿命。
, http://www.100md.com
敏感性分析
前面，我们研究了患者间生物学变异是怎样影响HRT最佳决策的。在本节，我们通过敏感性分析，检查了评估不肯定性和不一致所致变异的影响88，89。在此，我们对所有参数均在一个很宽的范围内进行了探讨。
选择的有关HRT降低冠心病发病率效果假设的影响是适中的。如果功效从0.35增至0.50(相应RR从0.65降至0.50)，那么HRT仍可用于乳腺癌危险稍高的妇女。
在我们的敏感性分析中，有一个潜在的重要因素。这就是一旦患乳腺癌，与HRT有关的乳腺癌的死亡率可能降低。如果使用HRT的妇女发生乳腺癌，其死亡率至少比未用HRT的乳腺癌妇女低26%，那么所有采用HRT的妇女，即使是冠心病和髋骨骨折最低、乳腺癌危险性最高的妇女，都会活得更长。
由于过去20年来，在美国冠心病的死亡率持续下降，因此我们检查了冠心病死亡率进一步下降对使用HRT决定的影响。如果冠心病年死亡率实际上为0.01(基线0.026)，那么具有单一冠心病危险因素的妇女采用HRT，预期寿命收益将下降约5个月，但是HRT仍应选用(预期寿命收益较不用HRT多6个月)。此模型对其他参数值的变化，结果相对不敏感。
, 百拇医药
研究的局限性
本文有关HRT对发病率影响的证据，获自非随机的观察性研究。在这些研究中，接受HRT的妇女比未接受者健康90，91。虽然很难量化这种可能的选择偏差，但是大量试图控制可能混杂因素的研究均得出相似的判断1，3，23。
建立这个模型，必须从有关HRT对各种疾病影响的大量文献中，选择最佳评估。为了避免发生有利于使用HRT的偏差，我们选择了低估HRT收益的估计，而且仅将有HRT影响可信证据的疾病纳入我们的模型。因此，我们的分析未包括中风和结肠癌，即使有HRT降低上述疾病危险的证据出现1，92-101。在分析中，我们故意低估HRT的收益，从而增加了本调查结果的可信度，即绝大多数妇女采用HRT将存活更长。
本文未涉及较早(如45岁前)开始HRT的影响，因为冠心病、髋骨骨折、乳腺癌和子宫内膜癌的基线发病率和死亡率，均非45岁以下雌激素缺乏妇女的材料。开始HRT较晚(绝经后5年以上)有可能降低对骨质的保护作用58。本模型未涉及开始HRT较晚问题，但这并不改变我们提出的许多假设。
, 百拇医药
尽管HRT的长期顺应性较低(30%～80%)102-106，但是本文有关HRT影响的资料是取自观察性研究，这些研究反映的是一般条件下(即有效性)，而不是理想条件下(即功效)的治疗作用107，108。本文不能评价个人顺应性增加或减少的影响。
评论
本模型预测HRT可延长大多数绝经后妇女的平均预期寿命。仅乳腺癌危险很大且冠心病危险很小的妇女，不能从HRT获益。即使是乳腺癌危险较高的妇女，如存在一个冠心病危险因素，仍倾向于采用HRT。这些发现提示，HRT的适用范围比美国内科医师学会(American College of Physicians)目前的推荐更为广泛。这些指南认为：对于冠心病危险中等但乳腺癌危险较高的妇女，HRT的风险可能高于收益28。
我们的发现与以往寿命表分析(有关冠心病或乳腺癌高危妇女的)结果一致。然而，我们的分析为医生提供了切实可行的方法，将患者的危险因素与几种疾病结合从而使HRT决策的制定具体化。
, http://www.100md.com
分析表明，HRT可使绝大多数刚绝经妇女的预期寿命延长，在某些妇女，预期延长寿命在3年以上。HRT的收益比其它一级预防策略更大。例如，已发表的决策模型预测，35岁的妇女如停止吸烟预期寿命可延长2.8年，降低血胆固醇水平可延长0.4～6.3年，而降低舒张期血压则可延长0.9～5.7年109。
我们的分析集中于具有不同危险因素的个体。对于这些观察，一个逻辑推理是到底有多少围绝经期妇女预期能从长期HRT获益。在50～59岁的美国妇女，约2%有2个以上的一级亲属患乳腺癌33，半数以上的妇女至少有一个冠心病危险因素(约60%有高血压110，50%有血胆固醇升高110，45%吸烟30)。因此，我们估计不能从HRT获益的健康围绝经期妇女不足1%。由于绝大多数适龄绝经后妇女采用HRT后预期寿命均延长，因此或许应向每一位刚绝经的妇女推荐HRT。单独根据预期寿命是对的，但是假设所有妇女均不在乎死于乳腺癌、冠心病还是髋骨骨折则是错误的。患者可能对自己的健康或疾病状态有不同的选择，而且可能担心出现上述疾病，这些问题在一定程度都影响治疗的实施。鉴于对生活质量的调整尚有争议，尚未标准化，而且可能存在相当的个体差异，因此我们选择预期寿命和发病率的变化表达结果。对于那些寿命延长有限的妇女，个人的选择可能更为重要，并且可能倾向于反对HRT。
, 百拇医药
除了患者对HRT后果的关心外，假如医生对医疗事故(乳腺癌)的担心甚于失误(冠心病和骨质疏松)，那么医生们亦可能不愿采用HRT112，113。另外，对于一种可能引起乳腺癌的治疗方法，医生对其潜在的法医学含义的关心，也会影响医生的选择。
在这种形势下，临床医生应如何合理决定是否采用HRT，如何根据现有证据对患者进行咨询?有人可能愿意等待，希望在获得更多的随机对照研究后再做决定，但是这需要等待10年以上。现在数百万妇女正面临这个决定。我们提出，使用本决策分析模型综合目前最好资料；采用一种简单易懂的标尺(预期寿命)，根据具体患者的危险因素测量其收益和风险；然后鼓励患者自己选择。虽然我们的结果提示大多数妇女用HRT会存活得更长，但患者对乳腺癌、冠心病或髋骨骨折的态度仍可能影响她的决定。本分析结果有助于妇女权衡HRT的预期寿命收益。
(参考文献从略)
JAMA 1997；277：1140～1147, 百拇医药