肿瘤细胞的内在放射敏感性与放射治疗
作者：王顺综述 冯炎审校
单位：上海市(200032) 上海医科大学肿瘤医院
关键词：
齐鲁肿瘤杂志/980438 临床放射生物学的研究，提出了在临床放射治疗过程中经常应用的四个生物学因素：亚致死损伤和潜在致死损伤与修复、细胞再增殖、细胞周期再分布和再氧合(简称4R)，利用这些因素所设计的治疗方案，使肿瘤的控制率明显提高，但也发现增加的剂量与控制率的提高存在非线性的剂量-效应关系。显示肿瘤内存在不同的细胞亚群；低放射敏感亚群和高放射敏感亚群，同时也反映出这两种细胞亚群间存在着内在放射敏感性(intrinsic radiosensitivity)的差异，细胞内在放射敏感性不同于肿瘤的放射反应，前者描述照射对细胞所造成的损伤程度。后者描述照射所致的细胞死亡数，还包括死亡及丢失的速度，随着分子生物学发展和肿瘤细胞生物行为了解的深入，肿瘤细胞内在放射敏感性相关因素的研究有了较大进展，其中DNA损伤与修复过程和细胞凋亡起主要作用，前者还包括基因点突变和DNA双链断裂，并建立了许多预测内在放射敏感性的方法，利用这些研究成果，进行个体化放疗设计，对进一步提高控制率和生存期，效果将十分显著。
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1 DNA损伤与放射敏感性
DNA作为遗传物质的确立与DNA双链螺旋结构理论的建立，解决了放射线作用于细胞内的靶问题，目前在实验和临床研究中广泛应用的放射生物学分子理论(L-Q模型)即以此为基础而建立，和以往的理论模型比较，在剂量一生物学终点拟合曲线的应用中较为理想，确立了DNA双链断裂(double-strand break,DSB)在导致受照射细胞死亡的损伤中的关键地位和在剂量一定时DNA双链断裂的数量与各种生物学终点直接相关，包括细胞存活分数，同时明确了DNA双链断裂的染色体可识别表型如染色单体缺失、等位染色体交换与细胞受照时所处细胞周期时相和细胞试图对损伤进行修复时的途径不同有关。
碱基损伤或称基因点突变，以往认为其仅仅导致所翻译的蛋白质肽链上单个氨基酸残基改变并且存在以未损伤DNA单链为模板的修复机制而未给予充分重视，近年来的研究表明，点突变在细胞内在放射敏感性中的作用十分重要。Foray等[1]在两株遗传性毛细血管失调症(ataxia telangiectasia,AT)细胞系的放射敏感性研究中也证明了这一点，他采用纯合子AT细胞系(AT)和杂合子AT细胞系(hAT)，5～40Gy剂量照射后，于照射24小时检测发现，AT细胞株较hAT细胞株存在超敏感性，AT细胞株的DSB的残存数目多，两者显著差异。抑癌基因p53的点突变意义更为重要[2]。在头颈部鳞癌细胞系中，当野生型p53(wtp53)经突变转变为突变型p53(mtp53时)，达到相同生物效应所需的平均失活剂量(DO)下降，分别为：2.23和1.82有显著差异，polymorphism)分析证实，这种增强的放射敏感性还与突变的类型和位点相关，这表明细胞内在放射敏感性同细胞基因、基因状态和其所决定的生化功能相关[2]。
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DNA双链断裂是细胞的致死损伤[3]，这是因为DSB除直接导致细胞死亡外，在修复过程中还会产生涉及多个基因的失活、不表达、甚至丢失而导致的细胞死亡，利用染色体原位杂交技术研究发现，由DSB转变的染色体损伤形式中双着丝粒染色体是导致细胞死亡的致死性事件，等点染色体转移形式的损伤导致细胞的转化，染色体的部分缺失有可能灭活抑癌基因[4]。剂量一残存DSB数目与剂量-细胞存活曲线相互吻合的结论已在许多实施中得到证实。Thomas[5]在细胞放射敏感性研究中发现，照射敏感细胞与非敏感细胞后，两种细胞的最初DSB损伤数量没有差异(照射后立即检测所得)，说明射线对全细胞DNA和/或染色体的损伤具有随机性(并非某一基因随机损伤)，细胞间内在放射敏感性的差异由DNA损伤后过程所决定。
2 DNA损伤修复与放射敏感性
Nunez等[6]在研究乳腺癌和膀胱癌放射敏感性与细胞存活关系中发现DSB修复的时间存在着双重性：快速修复过程和慢速修复过程，快速修复过程t1/2=18-36分钟，慢速修复过程t1/2=1.5-5.1小时，SF2(2Gy照射时的细胞存活分数)与细胞的快速修复t1/2时间具有相关性，提示能够较快修复损伤的细胞修复能力强，与放射性有关。IIOfseth等[7]设计了一个实验，在一放射敏感的膀胱癌细胞株(父代细胞)转入第11号染色体成为杂交细胞，其子代杂交细胞性状，发现11号染色体的导入，增强了父代杂交细胞和子代杂交细胞偶然性的放射抗拒性，使细胞的存活率上升，而逆转型细胞仍然放射敏感，进一步采用凝胶电池法测定染色体重组连接的程度和重组连接的真实性在校正了DSB数量不同后发现，父代杂交细胞和子代逆转型细胞在重组连接的数量没有差异，但重组连接的真实性和方式两者明显不同，父代的杂交细胞倾向于在受损的3’-或5’-端原位重结，而子代逆转型细胞则倾向与染色体的盲端连接，显示第11号染色体上的基因涉及DSB修复重结的功能。同时也表明第11号染色体的导入校正了敏感细胞的修复功能，因此我们推断出细胞内在放射敏感性：1)与每Gy照射所诱导的DSB数量呈正比。2)受细胞快速修复的t1/2时间影响。3)受细胞修复能力的影响，修复能力决定DSB的修复效率和修复的真实性。4)细胞的修复能力是决定剂量-存活曲线斜率的决定因素[5，6，7，8，9]。
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3 细胞周期与放射敏感性
细胞周期是人们描述细胞增殖过程的方法，它指亲代细胞分裂结束至子代细胞分裂结束所经历的一个完整历程，近年来的研究表明，细胞周期主要受三大类因子的调节：细胞周期素(cyclin)、周期素依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)以及这些激酶的调节因子，周期素与特定的CDK结合才能对细胞周期的运作起调节作用，激酶的调节因子通过对这种结合能力的激活或抑制来实现级联调控作用，照射能导致细胞周期的紊乱，出现G1和G2期停滞现象，这种停滞现象和停滞时间的长短也与细胞内在放射敏感性有关，其实质是进行DNA完整性和真实性的检查和发现DNA损伤后进行修复过程，学者们还证实细胞G1期停滞与细胞的G2期停滞存在机制上的不同[10]。G1期停滞主要涉及DNA的真实性，防止错误/损伤的基因被复制，这种G1期停滞增强了DNA损伤后细胞存活和限制DNA损伤的扩大，G2期停滞的目的也是进行检查和修复，防止损伤的染色体进入子代细胞，细胞内存在的DNA检查基因负责开启这种G1/S和G2/M检查点(checkpoint)。如DNA检查无误，则检查基因与CDK发生作用，启动细胞进入细胞周期，如发现DNA损伤，则关闭检查点启动DNA的修复程序[11，12]。
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有资料报道周期素D、p53、AT和GADD45基因参与了细胞G1期检查点的组成。G2期检查点参与的基因目前已经证实包括周期素B1、Lyn激酶、cdc2、cdc25和拓扑异构酶，但具体的相互作用细节有待进一步研究，某些受照射肿瘤细胞的G1期停滞和G2期停滞时间缩短甚至不发生停滞，导致细胞放射敏感性的增强，合理的解释为单击灭活了DNA检查基因[5]。绕过了细胞对DNA损伤的检查过程这一现象的直接后果是，细胞DNA损伤修复过程失去了时间保证而不能修复，因此肿瘤细胞对照射的敏感性增强。
4 细胞凋亡与放射敏感性
细胞凋亡(apoptosis)是Kerr首先提出的一种细胞死亡形式，作为一种基本的生命现象，细胞凋亡贯穿个体生长，发育直至死亡的全过程具有广泛的生理和病理作用，其基本特征是凋亡小体形成和DNA琼脂糖电游的梯状图形。这是由于细胞内核酸内切酶的活性升高，使DNA在核小体水平产生随机降解，肿瘤细胞照射后也存在凋亡现象，同照射方式或敏感性都存在某种形式的相关性，但肿瘤细胞发生凋亡的数量较少，如何提高照射诱导细胞凋亡的产出率，是目前面临的重要课题。
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分子生物学的进展为人类凋亡基因的研究提供了有利的工具，Bcl-2家族，ICE家族(interleukin-1-converting enzyme)以及P53，c-myc Fas/Apo-1是主要的参与基因，在人类细胞中，目前普遍认可的bcl-2，Bax,Bcl-xl/s作用模式可以概括为以下几点：1)Bax同源二聚体形成诱导凋亡发生。2)Bcl-2抑制凋亡，是通过与BAX结合阻止BAX二聚体形成，使BAX二聚体减少的机制。3)Bcl-x基因通过mRNA不同的剪切，形成Bcl-xs和Bcl-x(两种不同的蛋白，Bcl-xl功能与Bcl-2相同抑制凋亡，Bcl-xs则相反促进凋亡产生，Bcl-xs通过与Bcl-2的优先结合，游离出Bax，促进凋亡的产生来实现调节功能。4)在酵母菌中发现的Bad蛋白和Bcl-xl结合形成异源二聚体，阻止Bcl-xl的凋亡抑制作用[13，14，15]。在照射造成的DNA损伤所诱发凋亡的过程中，比较成熟的结论是P53参与诱志作用，研究证实Bax是P53的一个早期反应基因，P53结合特定列保进DAN的转录，Bax基因启动子存在P53的结合靶序列，这说明P53直接作用于Bax基因保进转录[14]。近期还发现细胞内存在照射诱导凋亡的非P53依赖途径，其机制尚待进一步研究[16]。
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5 结束语
综上所述，决定细胞内在放射敏感性的诸多因素均存在于细胞的分子水平，通过分子间作用或分子对基因的修复和调节作用来实现。在这些因素当中，点突变通常不涉及细胞的死亡事件，但它所决定的蛋白则可能失去原有的三维结构，不能构建正常的活性中心，生理功能亦丧失，包括细胞内某些活性蛋白的DNA损伤修复和调节凋亡的功能。细胞内DSB的数量是导致细胞死亡的关键，细胞对DSB是进行修复还是容许存留，如果进行修复，这种修复的效率和真实性如何，决定细胞内在放射敏感性的走向，并在一定程度上决定临床治疗的效果，了解细胞的这种修复能力，并针对这种修复能力采用提高或降低剂量，对提高肿瘤控制率和减少并发症起十分关键的作用，细胞凋亡的放射诱导机制虽未完全了解，但显示了其潜在应用前景，研究的最终结果将对改进放射治疗方式和设计肿瘤的综合治疗方案有广泛的指导意义。
参考文献
[1].Foray N,Priestley A,Alsbeih G,et al.Hypersensitivity of atasia telangiectasia fibroblasts to ionizing radiation is associated with a repair deficiency of DNA double-strand breaks. int-J-radiat-biol，1997 sep,72(3):271.
, 百拇医药
[2].Servomaa K,Kurn A,Grenman R,et al.p53 mutations associated with increased sensitivity to ionizing radiation in human head and neck cancer cell lines.Cell-prolif，1996 may,29(5):219.
[3].Nunez M I,McMillan T J,Valenzuela M T,et al.Relationship between DNA damage rejoining and cell killing by radiation in mammalian cells.radiother-oncol，1996 may,39(2):155.
[4].Hall E J.Molecular biology in radiation therapy:the potential impact of recombinant technology on clinical practice.int-J-radiat-oncol-biol-phys，1993 dec;30(5):1019.
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[5].Thomas W D,Carmell W V P,Mark M,et al.Defective expression of the DNA mismatch repair protein MLH1,Alters G2-M cell cycle checkpoint arrest following ionizing radiation.Cancer research,1998 feb;58:767.
[6].Nunez M I,Villalobos M,Olea N,et al.Radiation induced DNA double strand breaks rejoining in human tumor cells.Br-J-cnacer.1995 feb，71(2):311.
[7].Hofsth LJ,Tsang SS,Rosin MP,et al.Rejoining of DNA double str-and breaks after the introduction of chromosome ll into a radiosensitive bladder carcinoma cell line.Mutat-res，1997 jan，383(1):21.
, 百拇医药
[8].Muller C,Dusseau C,Calsou P,et al.Human normal peripheral blood B-lymphocytes are deficient in DNA-dependent protein kinase activity due to the expression of a variant form of the Ku86 proten.Oncogene，1998 mar;16(12):1153.
[9].Bryant P E.DNA damage,repair and chromosomal damage.int-J-radiat-biol.1997 jun,71(6):675.
[10].Shireen H K,Goodffrey M.p53 and pRb prevent rerplication in response to microtubule inhibitors by mediating a reversible Gl arrest.Cancer research,1998 feb，58:396.
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[11].Hermeking H,Lengauer C,Polyak K,et al.14-3-3 is a p53-regulated inhibitor of G2/M progression.Mol-Cell,1997 dec，1(1):3.
[12].Fasullo M,Bennett T.The saccharomyces cerevisiae RAD9 checkpoint reduces the DNA damage-associated stimulation of directed translocation.Mol-Cell-Biol,1998 mar,18(3):1190.
[13].Dushku N,Red T W.P53 expression in altered limbal basal cells of pingueculae,pterygia,and limbal tumors.Curr-eye-res，1997 dec;16(12):1179.
, 百拇医药
[14].Miyasita T,Reed JC.Tumor suppressor p53 is a direct transcription activator of the human bax gene.Cell，1995;80:293.
[15].Schmitt E,Sane A T,Steyaert A,et al. the Bcl-xl and Bax-alpha control points:modulation of apoptosis induced by cancer chemotherapy and relation to TPCK-sensitive protease and caspase activation.Biochem-cell-biol.1997，75(4):301.
[16].Khodarev N N,Sokolova I A,Vaughan A T M,et al.Mechanism of reduction of apoptotic DIA fragmentation.int-radiat-biol,1998，73(5):455., 百拇医药
单位：上海市(200032) 上海医科大学肿瘤医院
关键词：
齐鲁肿瘤杂志/980438 临床放射生物学的研究，提出了在临床放射治疗过程中经常应用的四个生物学因素：亚致死损伤和潜在致死损伤与修复、细胞再增殖、细胞周期再分布和再氧合(简称4R)，利用这些因素所设计的治疗方案，使肿瘤的控制率明显提高，但也发现增加的剂量与控制率的提高存在非线性的剂量-效应关系。显示肿瘤内存在不同的细胞亚群；低放射敏感亚群和高放射敏感亚群，同时也反映出这两种细胞亚群间存在着内在放射敏感性(intrinsic radiosensitivity)的差异，细胞内在放射敏感性不同于肿瘤的放射反应，前者描述照射对细胞所造成的损伤程度。后者描述照射所致的细胞死亡数，还包括死亡及丢失的速度，随着分子生物学发展和肿瘤细胞生物行为了解的深入，肿瘤细胞内在放射敏感性相关因素的研究有了较大进展，其中DNA损伤与修复过程和细胞凋亡起主要作用，前者还包括基因点突变和DNA双链断裂，并建立了许多预测内在放射敏感性的方法，利用这些研究成果，进行个体化放疗设计，对进一步提高控制率和生存期，效果将十分显著。
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1 DNA损伤与放射敏感性
DNA作为遗传物质的确立与DNA双链螺旋结构理论的建立，解决了放射线作用于细胞内的靶问题，目前在实验和临床研究中广泛应用的放射生物学分子理论(L-Q模型)即以此为基础而建立，和以往的理论模型比较，在剂量一生物学终点拟合曲线的应用中较为理想，确立了DNA双链断裂(double-strand break,DSB)在导致受照射细胞死亡的损伤中的关键地位和在剂量一定时DNA双链断裂的数量与各种生物学终点直接相关，包括细胞存活分数，同时明确了DNA双链断裂的染色体可识别表型如染色单体缺失、等位染色体交换与细胞受照时所处细胞周期时相和细胞试图对损伤进行修复时的途径不同有关。
碱基损伤或称基因点突变，以往认为其仅仅导致所翻译的蛋白质肽链上单个氨基酸残基改变并且存在以未损伤DNA单链为模板的修复机制而未给予充分重视，近年来的研究表明，点突变在细胞内在放射敏感性中的作用十分重要。Foray等[1]在两株遗传性毛细血管失调症(ataxia telangiectasia,AT)细胞系的放射敏感性研究中也证明了这一点，他采用纯合子AT细胞系(AT)和杂合子AT细胞系(hAT)，5～40Gy剂量照射后，于照射24小时检测发现，AT细胞株较hAT细胞株存在超敏感性，AT细胞株的DSB的残存数目多，两者显著差异。抑癌基因p53的点突变意义更为重要[2]。在头颈部鳞癌细胞系中，当野生型p53(wtp53)经突变转变为突变型p53(mtp53时)，达到相同生物效应所需的平均失活剂量(DO)下降，分别为：2.23和1.82有显著差异，polymorphism)分析证实，这种增强的放射敏感性还与突变的类型和位点相关，这表明细胞内在放射敏感性同细胞基因、基因状态和其所决定的生化功能相关[2]。
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DNA双链断裂是细胞的致死损伤[3]，这是因为DSB除直接导致细胞死亡外，在修复过程中还会产生涉及多个基因的失活、不表达、甚至丢失而导致的细胞死亡，利用染色体原位杂交技术研究发现，由DSB转变的染色体损伤形式中双着丝粒染色体是导致细胞死亡的致死性事件，等点染色体转移形式的损伤导致细胞的转化，染色体的部分缺失有可能灭活抑癌基因[4]。剂量一残存DSB数目与剂量-细胞存活曲线相互吻合的结论已在许多实施中得到证实。Thomas[5]在细胞放射敏感性研究中发现，照射敏感细胞与非敏感细胞后，两种细胞的最初DSB损伤数量没有差异(照射后立即检测所得)，说明射线对全细胞DNA和/或染色体的损伤具有随机性(并非某一基因随机损伤)，细胞间内在放射敏感性的差异由DNA损伤后过程所决定。
2 DNA损伤修复与放射敏感性
Nunez等[6]在研究乳腺癌和膀胱癌放射敏感性与细胞存活关系中发现DSB修复的时间存在着双重性：快速修复过程和慢速修复过程，快速修复过程t1/2=18-36分钟，慢速修复过程t1/2=1.5-5.1小时，SF2(2Gy照射时的细胞存活分数)与细胞的快速修复t1/2时间具有相关性，提示能够较快修复损伤的细胞修复能力强，与放射性有关。IIOfseth等[7]设计了一个实验，在一放射敏感的膀胱癌细胞株(父代细胞)转入第11号染色体成为杂交细胞，其子代杂交细胞性状，发现11号染色体的导入，增强了父代杂交细胞和子代杂交细胞偶然性的放射抗拒性，使细胞的存活率上升，而逆转型细胞仍然放射敏感，进一步采用凝胶电池法测定染色体重组连接的程度和重组连接的真实性在校正了DSB数量不同后发现，父代杂交细胞和子代逆转型细胞在重组连接的数量没有差异，但重组连接的真实性和方式两者明显不同，父代的杂交细胞倾向于在受损的3’-或5’-端原位重结，而子代逆转型细胞则倾向与染色体的盲端连接，显示第11号染色体上的基因涉及DSB修复重结的功能。同时也表明第11号染色体的导入校正了敏感细胞的修复功能，因此我们推断出细胞内在放射敏感性：1)与每Gy照射所诱导的DSB数量呈正比。2)受细胞快速修复的t1/2时间影响。3)受细胞修复能力的影响，修复能力决定DSB的修复效率和修复的真实性。4)细胞的修复能力是决定剂量-存活曲线斜率的决定因素[5，6，7，8，9]。
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3 细胞周期与放射敏感性
细胞周期是人们描述细胞增殖过程的方法，它指亲代细胞分裂结束至子代细胞分裂结束所经历的一个完整历程，近年来的研究表明，细胞周期主要受三大类因子的调节：细胞周期素(cyclin)、周期素依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)以及这些激酶的调节因子，周期素与特定的CDK结合才能对细胞周期的运作起调节作用，激酶的调节因子通过对这种结合能力的激活或抑制来实现级联调控作用，照射能导致细胞周期的紊乱，出现G1和G2期停滞现象，这种停滞现象和停滞时间的长短也与细胞内在放射敏感性有关，其实质是进行DNA完整性和真实性的检查和发现DNA损伤后进行修复过程，学者们还证实细胞G1期停滞与细胞的G2期停滞存在机制上的不同[10]。G1期停滞主要涉及DNA的真实性，防止错误/损伤的基因被复制，这种G1期停滞增强了DNA损伤后细胞存活和限制DNA损伤的扩大，G2期停滞的目的也是进行检查和修复，防止损伤的染色体进入子代细胞，细胞内存在的DNA检查基因负责开启这种G1/S和G2/M检查点(checkpoint)。如DNA检查无误，则检查基因与CDK发生作用，启动细胞进入细胞周期，如发现DNA损伤，则关闭检查点启动DNA的修复程序[11，12]。
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有资料报道周期素D、p53、AT和GADD45基因参与了细胞G1期检查点的组成。G2期检查点参与的基因目前已经证实包括周期素B1、Lyn激酶、cdc2、cdc25和拓扑异构酶，但具体的相互作用细节有待进一步研究，某些受照射肿瘤细胞的G1期停滞和G2期停滞时间缩短甚至不发生停滞，导致细胞放射敏感性的增强，合理的解释为单击灭活了DNA检查基因[5]。绕过了细胞对DNA损伤的检查过程这一现象的直接后果是，细胞DNA损伤修复过程失去了时间保证而不能修复，因此肿瘤细胞对照射的敏感性增强。
4 细胞凋亡与放射敏感性
细胞凋亡(apoptosis)是Kerr首先提出的一种细胞死亡形式，作为一种基本的生命现象，细胞凋亡贯穿个体生长，发育直至死亡的全过程具有广泛的生理和病理作用，其基本特征是凋亡小体形成和DNA琼脂糖电游的梯状图形。这是由于细胞内核酸内切酶的活性升高，使DNA在核小体水平产生随机降解，肿瘤细胞照射后也存在凋亡现象，同照射方式或敏感性都存在某种形式的相关性，但肿瘤细胞发生凋亡的数量较少，如何提高照射诱导细胞凋亡的产出率，是目前面临的重要课题。
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分子生物学的进展为人类凋亡基因的研究提供了有利的工具，Bcl-2家族，ICE家族(interleukin-1-converting enzyme)以及P53，c-myc Fas/Apo-1是主要的参与基因，在人类细胞中，目前普遍认可的bcl-2，Bax,Bcl-xl/s作用模式可以概括为以下几点：1)Bax同源二聚体形成诱导凋亡发生。2)Bcl-2抑制凋亡，是通过与BAX结合阻止BAX二聚体形成，使BAX二聚体减少的机制。3)Bcl-x基因通过mRNA不同的剪切，形成Bcl-xs和Bcl-x(两种不同的蛋白，Bcl-xl功能与Bcl-2相同抑制凋亡，Bcl-xs则相反促进凋亡产生，Bcl-xs通过与Bcl-2的优先结合，游离出Bax，促进凋亡的产生来实现调节功能。4)在酵母菌中发现的Bad蛋白和Bcl-xl结合形成异源二聚体，阻止Bcl-xl的凋亡抑制作用[13，14，15]。在照射造成的DNA损伤所诱发凋亡的过程中，比较成熟的结论是P53参与诱志作用，研究证实Bax是P53的一个早期反应基因，P53结合特定列保进DAN的转录，Bax基因启动子存在P53的结合靶序列，这说明P53直接作用于Bax基因保进转录[14]。近期还发现细胞内存在照射诱导凋亡的非P53依赖途径，其机制尚待进一步研究[16]。
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5 结束语
综上所述，决定细胞内在放射敏感性的诸多因素均存在于细胞的分子水平，通过分子间作用或分子对基因的修复和调节作用来实现。在这些因素当中，点突变通常不涉及细胞的死亡事件，但它所决定的蛋白则可能失去原有的三维结构，不能构建正常的活性中心，生理功能亦丧失，包括细胞内某些活性蛋白的DNA损伤修复和调节凋亡的功能。细胞内DSB的数量是导致细胞死亡的关键，细胞对DSB是进行修复还是容许存留，如果进行修复，这种修复的效率和真实性如何，决定细胞内在放射敏感性的走向，并在一定程度上决定临床治疗的效果，了解细胞的这种修复能力，并针对这种修复能力采用提高或降低剂量，对提高肿瘤控制率和减少并发症起十分关键的作用，细胞凋亡的放射诱导机制虽未完全了解，但显示了其潜在应用前景，研究的最终结果将对改进放射治疗方式和设计肿瘤的综合治疗方案有广泛的指导意义。
参考文献
[1].Foray N,Priestley A,Alsbeih G,et al.Hypersensitivity of atasia telangiectasia fibroblasts to ionizing radiation is associated with a repair deficiency of DNA double-strand breaks. int-J-radiat-biol，1997 sep,72(3):271.
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[2].Servomaa K,Kurn A,Grenman R,et al.p53 mutations associated with increased sensitivity to ionizing radiation in human head and neck cancer cell lines.Cell-prolif，1996 may,29(5):219.
[3].Nunez M I,McMillan T J,Valenzuela M T,et al.Relationship between DNA damage rejoining and cell killing by radiation in mammalian cells.radiother-oncol，1996 may,39(2):155.
[4].Hall E J.Molecular biology in radiation therapy:the potential impact of recombinant technology on clinical practice.int-J-radiat-oncol-biol-phys，1993 dec;30(5):1019.
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[5].Thomas W D,Carmell W V P,Mark M,et al.Defective expression of the DNA mismatch repair protein MLH1,Alters G2-M cell cycle checkpoint arrest following ionizing radiation.Cancer research,1998 feb;58:767.
[6].Nunez M I,Villalobos M,Olea N,et al.Radiation induced DNA double strand breaks rejoining in human tumor cells.Br-J-cnacer.1995 feb，71(2):311.
[7].Hofsth LJ,Tsang SS,Rosin MP,et al.Rejoining of DNA double str-and breaks after the introduction of chromosome ll into a radiosensitive bladder carcinoma cell line.Mutat-res，1997 jan，383(1):21.
, 百拇医药
[8].Muller C,Dusseau C,Calsou P,et al.Human normal peripheral blood B-lymphocytes are deficient in DNA-dependent protein kinase activity due to the expression of a variant form of the Ku86 proten.Oncogene，1998 mar;16(12):1153.
[9].Bryant P E.DNA damage,repair and chromosomal damage.int-J-radiat-biol.1997 jun,71(6):675.
[10].Shireen H K,Goodffrey M.p53 and pRb prevent rerplication in response to microtubule inhibitors by mediating a reversible Gl arrest.Cancer research,1998 feb，58:396.
, http://www.100md.com
[11].Hermeking H,Lengauer C,Polyak K,et al.14-3-3 is a p53-regulated inhibitor of G2/M progression.Mol-Cell,1997 dec，1(1):3.
[12].Fasullo M,Bennett T.The saccharomyces cerevisiae RAD9 checkpoint reduces the DNA damage-associated stimulation of directed translocation.Mol-Cell-Biol,1998 mar,18(3):1190.
[13].Dushku N,Red T W.P53 expression in altered limbal basal cells of pingueculae,pterygia,and limbal tumors.Curr-eye-res，1997 dec;16(12):1179.
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[14].Miyasita T,Reed JC.Tumor suppressor p53 is a direct transcription activator of the human bax gene.Cell，1995;80:293.
[15].Schmitt E,Sane A T,Steyaert A,et al. the Bcl-xl and Bax-alpha control points:modulation of apoptosis induced by cancer chemotherapy and relation to TPCK-sensitive protease and caspase activation.Biochem-cell-biol.1997，75(4):301.
[16].Khodarev N N,Sokolova I A,Vaughan A T M,et al.Mechanism of reduction of apoptotic DIA fragmentation.int-radiat-biol,1998，73(5):455., 百拇医药